DE19509036A1 - Zusammensetzung mit Biotin-haltigen Trägerteilchen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die hautpenetrierende Trägerteilchen, an deren Aufbau mindestens eine physiologische amphiphile Substanz beteiligt ist, und in den Trägerteilchen enthaltenes Biotin oder Salz von Biotin umfaßt.

Biotin, als auch Vitamin H bezeichnet, ist für den Menschen ein essentieller Nährstoff. Biotin ist als Cofaktor für viele lebenswichtige Stoffwechselprozesse notwendig. So ist es an der Gluconeogenese, an der Biosynthese von Fettsäuren und am Aminosäurestoffwechsel beteiligt. Dabei wirkt es als kovalent gebundene Gruppe bestimmter Enzyme, die an Carboxylierungsreaktionen beteiligt sind. Ein angeborener Mangel an diesen Enzymen, der sogenannte multiple Carboxylase-Mangel, beruht entweder auf einem Holocarboxylase-Synthetase-Mangel oder auf einem Biotinidase-Mangel. In beiden Fällen muß Biotin in hohen Dosen lebenslänglich zugeführt werden.

Eine weitere wichtige Rolle des Biotins liegt in seiner Bedeutung bei der Regulierung der Funktionen der Haut, der Haar- und der Nagelbildung. Die Wirkmechanismen von Biotin in diesem Zusammenhang sind noch weitgehend in der Diskussion. Es wird vermutet, daß Biotin für den Zellaufbau der Haut verwendet wird. Fehlt Biotin, ist der Zellaufbau gestört. Biotin kann auch bestimmte Zelldifferenzierungsprozesse beschleunigen. Gesichert ist, daß ein Biotinmangel eine gestörte Fettsäurezusammensetzung zur Folge hat. Beim Menschen wurde gezeigt, daß er zu einer Akkumulation von ungewöhnlichen Fettsäuren (15 : 0 oder 17 : 0) führt. In Tierversuchen wurde gefunden, daß die Umwandlung von Linolensäure in Eikosatriensäure verringert ist. Dadurch ließe sich eine durch Biotinmangel hervorgerufene Epidermisveränderung erklären. Auch das Auftreten von Seborrhoe und Schuppenbildung der Haut wäre damit zu begründen. Weiter stellt man unter Biotinmangel eine verringerten Leucin-Einbau in Proteine fest. Dies kann zu einer toxischen Anhäufung von Leucin- bzw. Isoleucin- Metaboliten in den Zellen der Haut und damit zu Ablagerungsdermatosen führen.

Auch seborrhoische Dermatitis (oder seborrhoisches Exzem), schuppende Dermatitis und Erythrodermia desquamativa Leiner werden mit einem Biotinmangel in Verbindung gebracht. In vielen Berichten wird ein positiver Einfluß von höheren oralen Biotindosen auf diese Erkrankungen beschrieben.

Im Tierversuch führt Biotinmangel außerdem zu Depigmentation, exfoliativer Dermatitis und Störungen bei der Keratinbildung (Alopezie und schlechte Huf- und Klauenqualität). Diese Veränderungen verschwinden nach Biotinzufütterung (A. Fritsche et al., Schweiz. Arch. Tierheil. 133, 277-283, 1991).

Im Prinzip ist Biotin in der Natur weit verbreitet. In tierischen Nahrungsmitteln kommt es vor allem in Leber und Niere vor. Auch Eidotter, Weizenkleie, Sojabohnen, Walnüsse und Erdnüsse enthalten nennenswerte Mengen. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit des Biotins aus Nahrungsmitteln sehr unterschiedlich. Gesicherte Erkenntnisse kennt man nur aus Tierversuchen. Dort beträgt die durchschnittlich Bioverfügbarkeit aus Weizen beispielweise lediglich 10%, aus Sojabohnen hingegen annähernd 100%. Auch bei der Verarbeitung von Nahrungsmitteln können Verluste eintreten. So tritt beim Mahlen von Weizen zu Mehl (Typ 405) ein Verlust von 75% auf. Freies Biotin in der Nahrung wird rasch aus dem Gatrointestinaltrakt resorbiert. Protein-gebundenes Biotin, wie es meist in tierischen Nahrungsmitteln vorliegt, wird erst im Dünndarm in freies, resorbierbares Biotin gespalten.

Es wird heute angenommen, daß bei einer Aufnahme von etwa 10 000 kJ (ca. 2400 kcal) pro Tag bei normalen mitteleuropäischen Eßgewohnheiten häufig die von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung angegebenen Schätzwerte für eine angemessenen Biotinzufuhr (30 bis 100 µg) nicht mehr erreicht werden. Auch die endogene Synthese von Biotin mittels der Intestinalflora trägt vermutlich nicht zur Bedarfsdeckung bei, da diese endogene Synthese im Dickdarm erfolgt, aus dem keine Resorption des wasserlöslichen Biotins stattfindet.

Man vermutet, daß sich ein Biotinmangel zuerst in einer gestörten Funktion der Haut und der Nagel- und Haarbildung bemerkbar macht. Typische Symptome, z. B. brüchige oder weiche Nägel und verminderte Haarqualität bis Haarausfall, müssen mit eine relativ hohen peroralen Dosis von beispielsweise 2,5 mg Biotin behandelt werden, damit eine Besserung eintritt (G.L. Floersheim, Z. Hautkr. 64 (1) 41-48, 1989 und Z. Hautkr. 67 (3), 246- 255, 1992). Bei Seborrhoe werden sogar Tagesdosen von 15 mg empfohlen. Möglicherweise erreicht nur ein kleiner Teil des zugeführten Biotins die Stellen, an denen ein Biotinmangel vorliegt.

Eine topische Behandlung mit Biotin, bei der dieses direkt den mit Symptomen behafteten Körperteilen, insbesondere Hautteilen, zugeführt wird, erschiene demgemäß wünschenswert. Das Problem bei einer transdermalen Zufuhr von Biotin ist jedoch, daß dieses in seiner freien Form von der Haut schlecht resorbiert wird.

Aufgabe der Erfindung ist es demnach, eine Zusammensetzung zu schaffen, die für einen wirksamen Transport von Biotin durch die Haut sorgt.

Diese Aufgabe wird mit der Zusammensetzung des Anspruchs 1 gelöst.

Die Unteransprüche 2 bis 7 betreffen nützliche Ausführungsformen der Erfindung.

Weiter betrifft die Erfindung die kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Regeneration und/oder Aufrechterhaltung natürlicher Hautfunktionen, zur Bekämpfung der Folgen physiologischer Hautalterung (z. B. Faltenbildung, trockene Haut, spröde Haut, Altersflecken) und zur Bekämpfung von Pigmentstörungen sowie die pharmazeutische Verwendung der Zusammensetzung zur topischen Bekämpfung von Entzündungszuständen.

Biotin wird in der vorliegenden Erfindung entweder in Form der freien Säure oder als Salz eingesetzt. Bei den Salzen handelt es sich um pharmazeutisch annehmbare Salze, die entweder mit Kationen anorganischer Basen, beispielsweise Natrium-, Kalium, Ammonium, Calcium- oder Magnesiumionen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ethanolamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Tromethamin, gebildet werden.

Unter hautpenetrierenden Trägerteilchen im Sinne der Erfindung werden Teilchen verstanden, die physiologisch verträgliche amphiphile Substanzen enthalten, wie Liposomen, Transfersomen oder Nanoparts, wobei die Teilchengröße so bemessen ist, daß eine Penetration durch die Haut gewährleistet ist. Dies beinhaltet im allgemeinen eine Teilchengröße bis zu einigen µm. Besonders bevorzugt werden Teilchen, deren Größe im Mittel 100 bis 1000 nm beträgt. Die Herstellung derartiger Teilchen und die Einbettung von Wirkstoffen in derartiger Teilchen ist im Stand der Technik beschrieben, siehe z. B. EP-A-0 167 825. Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Liposomen als Trägerteilchen näher beschrieben, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Liposomen sind Vesikel mit verschiedenen Strukturmöglichkeiten. Je nach Herstellungsverfahren kann man unilamellare, oligolamellare, multilamellare Körper oder Mischungen derselben mit Membranstruktur und einem Durchmesser von etwa 15 bis 3500 nm erhalten. Liposomen werden aus amphiphilen Substanzen hergestellt, die eine Doppelschicht ausbilden können, wobei die lipophilen Teile der Substanzen das Innerer dieser Doppelschicht oder Membran bilden und die hydrophilen Teile einmal die Grenzfläche zu den eingeschlossenen wäßrigen Bereichen und zum anderen die äußere Grenzfläche der Teilchen bilden. Diese Lipiddoppelschicht(en) werden auch als Bilayer bezeichnet. Eine derartige Lipiddoppelschicht ist auch im Stratum corneum, dem äußersten, nach außen hin sichtbaren Teil der Epidermis, vorhanden.

Die gebräuchlichsten physiologisch verträglichen, amphihpilen Bilayer-bildenden Substanzen, die zum Aufbau von Liposomen verwendet werden, sind ungesättigte (natürliche), teilhydrierte (halbsynthetische) und hydrierte (synthetische) Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholine, wie Lecithin, sowie Sphingolipide, insbesondere Sphingomyelin.

Ähnlich wie biologische Zellen können Liposomen in den vesikulären Innenbereichen wasserlösliche Substanzen und in den Membranen amphiphile und lipophile Substanzen speichern (beladene Liposomen). Damit kann man eine Penetrationsverstärkung für die mitgeführten Substanzen, aber auch den Aufbau eines Depots für diese Substanzen innerhalb der Lipiddoppelschichten des Stratums corneum erreichen.

Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von beladenen Liposomen im Stand der Technik beschrieben, die zur Herstellung der Biotin-beladenen Liposomen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.

Ein übliches Verfahren ist beispielsweise, eine oder mehrere Bilayer-bildende Substanzen (auch als "Bilayerquelle" bezeichnet) und den Wirkstoff (im Fall der vorliegenden Erfindung Biotin), mit dem die Liposomen beladen werden sollen, in einem Lösungsmittel, bevorzugt einem nicht-toxischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, zu lösen und dann mit Hilfe eines Rotationsverdampfer, durch Zerstäuben bei erhöhten Temperaturen, durch Lyophilisieren o. ä. das Lösungsmittel zu entfernen, wobei entweder an der Kolbenwand ein dünner Bilayerquelle-Wirkstoff-Film oder ein feines Bilayerquelle-Wirkstoff-Pulver zurückbleibt. Der entstandene Film oder das entstandene Pulver werden dann durch Schütteln mit Wasser, in dem meist Ionen, häufig in Form eines Puffers, gelöst sind, in eine Dispersion der Bilayerquelle-Wirkstoff-Mischung überführt. Diese Dispersion kann beispielsweise mit Hilfe von Ultraschall, eines Hochdruckhomogenisators oder eines anderen geeigneten hochtourigen Rührwerks weiter zerkleinert werden (siehe z. B. die in EP-A-0 056 781, EP-A-0 224 837, EP-A-0 229 561 und EP-A-0 296 923 beschriebenen Verfahren).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Biotin-beladenen Liposomen besteht darin, die Bilayerquelle mit Hilfe eines hochtourigen Rührwerks (z. B. auf der Basis eines Rotor-Stator-Systems, eines Dissolver-Rührers oder eines Hochdruckhomogenisators) in Wasser homogen zu dispergieren. Anschließend wird der pH mit einer physiologisch verträglichen Base in den basischen Bereich angehoben, und Biotin wird in der alkalischen Wasserphase der Dispersion gelöst, zu der gegebenenfalls auch Phosphatidylcholin gegeben wird. Dann wird neutralisiert, und man rührt wiederum heftig. Biotin und gegebenenfalls Phosphatidylcholin werden in die im ersten Schritt hergestellten dispergierten Vesikel eingebaut. Als Bilayerquelle kann das in der DE-A 40 05 711 näher beschriebene Phospholipidgemisch aus Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidsäure, Phosphatidylcholin, Öl und weiteren in Lecithinen üblichen Begleitstoffen verwendet werden.

Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, ist in der DE-A 40 21 084 beschrieben, wobei anstelle des dort eingesetzten Wirkstoffs Fumarsäure Biotin oder ein Salz von Biotin eingesetzt wird. Die in Analogie zu diesem Verfahren hergestellte erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 0,1-20 Gew.-% liposomale Struktursysteme, 0,1-20 Gew.% Alkohol, bevorzugt ausgewählt aus Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Glycerin oder Mischungen derselben, 0,1-10 Gew.-% Stabilisator, bevorzugt Harnstoff, und 0,1-10 Gew.-% Biotin oder Salz von Biotin, bevorzugt das Natrium- oder Kaliumsalz. Typischerweise werden die Bilayerquelle für die liposomalen Struktursysteme, der Alkohol und entmineralisiertes Wasser mit einem hochtourigen Rührwerk intensiv gemischt, dann wird unter intensivem Mischen eine wäßrige Lösung aus entmineralisiertem Wasser, Stabilisator, Biotin und Alkalihydroxid dazugegeben.

Bei allen oben beschriebenen Verfahren fallen die Biotin­ beladenen Liposomen in einer Dispersion an, die so, wie sie ist, als kosmetisches oder pharmazeutisches Präparat verwendet werden kann oder weiter zu einer anderen geeigneten topischen galenischen Form verarbeitet werden kann. Ansonsten können die Biotin-beladenen Liposomen beispielweise durch Filtration aus der Dispersion abgetrennt, gegebenenfalls mit einem Konservierungsmittel behandelt und aufbewahrt werden, bis sie durch Einbringen in ein zur topischen Anwendung geeignetes Präparat weiterverarbeitet werden.

Geeignete topische Präparate, in die die erfindungsgemäßen Liposomen oder die erfindungsgemäße Liposomen-Dispersion inkorporiert werden können, sind alle diejenigen, die üblicherweise im kosmetischen oder pharmazeutischen Bereich Verwendung finden, also insbesondere Salben, Cremes, Gele, Emulsionen, Dispersionen, Tinkturen, Sprays, Aerosole und alle Formen, die zur Behandlung der Haut üblich sind.

Selbstverständlich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weitere üblicherweise bei topischen Präparaten und bei Präparaten mit Trägerteilchen eingesetzte Stoffe enthalten, die je nach Bedarf in die Trägerteilchen eingebaut werden oder im Vehikel für die Trägerteilchen vorhanden sein können. Dazu zählen beispielweise Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Ascorbinsäurepalmitat, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Vitamin E, Vitamin-E-acetat, Vitamin-E-palmitat, Antioxidans-Synergisten, wie EDTA, 1-Hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure, Citronensäure, Harnsäure, Mittel zur Viskositäts- und Konsistenzregelung, wie Polyacrylate, Xanthangummi, Carraghenane, Alginate, Bentonit usw., Konservierungsmittel, wie Phenoxyethanol, p-Hydroxybenzoesäure, Benzoesäure, Benzylalkohol, Isothiazoline, Imidazolylharnstoff, Diazolidinylharnstoff, farbgebende Substanzen, wie Titandioxid, Zinkoxid, Öle wie Paraffinöl, Triglyceride, Fette, Duftstoffe und Parfümöle sowie weitere zur Formulierung von üblichen topischen Präparaten erforderliche Stoffe, z. B. Emulgatoren.

Außerdem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weitere Vitamine, z. B. Vitamin A und/oder Vitamin E, und pharmazeutisch und/oder kosmetisch wirksame Stoffe entweder ebenfalls in den Trägerteilchen eingeschlossen oder im Vehikel vorliegend enthalten.

Die Liposome dienen als direkte Träger des Biotins. Sie transportieren das Biotin in die unteren Hautschichten bzw. unter diese und geben sie langsam für die hautphysiologische Wirkung frei.

Claims (10)

1. Zusammensetzung, enthaltend hautpenetrierende Trägerteilchen, an deren Aufbau mindestens eine physiologisch verträgliche amphiphile Substanz beteiligt ist, dadurch gekennzeichnet, daß in den Trägerteilchen Biotin oder ein Salz desselben enthalten ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Trägerteilchen um Liposomen handelt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengröße der Trägerteilchen 100 bis 100 mm beträgt.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf der Haut handelt.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, einer Emulsion, einer Suspension oder einer Tinktur vorliegt.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere Vitamine und/oder pharmazeutisch oder kosmetisch wirksame Stoffe enthält.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,25 Gew.-% Trägerteilchen, 0,25 Gew.-% Biotin und jeweils 1,5 Gew.-% Vitamin A und Vitamin E, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.

8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Regeneration und/oder Aufrechterhaltung natürlicher Hautfunktionen, zur Bekämpfung der Folgen physiologischer Hautalterung (z. B. Faltenbildung, trockene Haut, spröde Haut, Altersflecken) und zur Bekämpfung von Pigmentstörungen.

9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Bekämpfung von Entzündungszuständen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Biotin in amphiphile Schichten von zuvor hergestellten Trägerteilchen, die von den physiologisch verträglichen amphiphilen Substanzen gebildet werden, eindringen läßt.