DE1941261B2 - N to the power of 1-glycyl-N to the power of 2 (2,3,4trihydroxybenzyl) hydrazide, process for its preparation and its acid addition salts and pharmaceuticals containing them - Google Patents
N to the power of 1-glycyl-N to the power of 2 (2,3,4trihydroxybenzyl) hydrazide, process for its preparation and its acid addition salts and pharmaceuticals containing themInfo
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Description
(I)(I)
HOHO
OHOH
NH,NH,
= N-NH-CO-CH2 (Ha)
NH,= N-NH-CO-CH 2 (Ha)
NH,
ίο / \ίο / \
HO OHHO OH
sowie dessen Säureadditionssalze.as well as its acid addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung von N'-Glycyl- oder ein Säureadditionssalz hiervon hydrien oder2. A process for the preparation of N'-glycyl or an acid addition salt thereof or hydrated
N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid " daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbin-N 2 - (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide "that in a manner known per se in a connec-
dung der allgemeinen Formelusing the general formula
HoV^A-CH, -NH-NH-CO-CH2 (I) ^-^. HoV ^ A-CH, -NH-NH-CO-CH 2 (I) ^ - ^.
y=/ ' I R3-f VcH2-NH-NH-CO-R4 (lib) y = / ' IR 3 -f VcH 2 -NH-NH-CO-R 4 (lib)
HO OH ^ -HO OH ^ -
sowie dessen Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formeland its acid addition salts according to claim 1, characterized in that one in an known manner a compound of the formula
2020th
HO
HOHO
HO
CH = N-NH-CO-CH,CH = N-NH-CO-CH,
NH,NH,
(Ha)(Ha)
2525th
OHOH
oder ein Säureadditionssalz hiervon hydriert oder daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formelor an acid addition salt thereof or hydrogenated in a manner known per se in a Compound of the general formula
CH2-NH-NH-CO-R4 (Hb)CH 2 -NH-NH-CO-R 4 (Hb)
3535
worin R1, R2 und R3 Hydroxygruppen oder in Hydroxygruppen überführbare Gruppen und R+ die Aminomethylgruppe oder eine in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei zumindest einer der Substituenten R1, R2 und R3 von der Hydroxygruppe bzw. R4 von der Aminomethylgruppe verschieden ist, oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die in die Hydroxygruppe und bzw. oder die in die Aminomethyigruppe überführbare Gruppe bzw. Gruppen in die Hydroxylgruppe bzw. in die Aminomethylgruppe überführt und daß man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.where R 1 , R 2 and R 3 denote hydroxyl groups or groups convertible into hydroxyl groups and R + denotes the aminomethyl group or a group convertible into the aminomethyl group, where at least one of the substituents R 1 , R 2 and R 3 denotes the hydroxyl group or R 4 denotes the aminomethyl group is different, or in an acid addition salt of such a compound which converts into the hydroxyl group and / or the group or groups convertible into the aminomethyl group or groups into the hydroxyl group or into the aminomethyl group and that a base thus obtained is optionally converted into an acid addition salt convicted.
3. Arzneimittel mit decarboxylasehemmcnder Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.3. Medicines with decarboxylase-inhibiting effect, characterized by a content of a compound according to claim 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft N'-Glycyl-N2-i,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid der FormelThe present invention relates to N'-glycyl-N 2 -i, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide of the formula
CH2-NH-NH-CO-CH, (I)CH 2 -NH-NH-CO-CH, (I)
NH,NH,
HO OHHO OH
,vie dessen Säureadditionssalze und ein Verfahren worin R1, R2 und R3 Hydroxygruppen oder in Hydroxygruppen überführbare Gruppen und R4 die Aminomethylgruppe (-CH2-NH2) oder eine in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei zumindest einer der Substituenten R1. R2 und R3 von der Hydroxygruppe bzw. R4 von der Aminomethylgruppe verschieden ist, oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die in die Hydroxygruppe und bzw. oder die in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppe bzw. Gruppen in die Hydroxygruppe bzw. in die Aminomethylgruppe überführt, und daß man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt., vie its acid addition salts and a process in which R 1 , R 2 and R 3 are hydroxyl groups or groups convertible into hydroxyl groups and R 4 is the aminomethyl group (-CH 2 -NH 2 ) or a group convertible into the aminomethyl group, where at least one of the substituents R 1st R 2 and R 3 are different from the hydroxyl group or R 4 from the aminomethyl group, or in an acid addition salt of such a compound which can be converted into the hydroxyl group and / or the group or groups into the hydroxyl group or into the Aminomethyl group converted, and that a base thus obtained is optionally converted into an acid addition salt.
Die in der obigen Formel Hb mit R1. R- und R, bezeichneten in Hydroxygruppen überfuhrbaren Gruppen sind vorzugsweise Benzyloxygruppen. Diese Gruppen können aber auch Acetalgruppierungen sein, welche sich von Acetaldehyd, Aceton oder Tetrahydropyran ableiten, z. B. u-Methoxy-äthoxy, u-Melhoxy-isopropoxy und Tetrahydropyranyloxy. Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrogenolyse, zweckmäßig mittels katalytischer Hydrierung, z. B. mit Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium- und Platinkatalysaloren, in Hydroxygruppen übergeführt werden. Weitere in Hydroxygruppen überführbare Gruppen R1, R, und R3 sind beispielsweise Acyloxygruppen. wie niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppen. welche durch Hydrolyse in Hydroxygruppen überführbar sind.In the above formula Hb with R 1 . R- and R- denoted groups which can be converted into hydroxyl groups are preferably benzyloxy groups. However, these groups can also be acetal groups which are derived from acetaldehyde, acetone or tetrahydropyran, e.g. B. u-methoxy-ethoxy, u-melhoxy-isopropoxy and tetrahydropyranyloxy. These groups can be formed in a manner known per se by hydrogenolysis, expediently by means of catalytic hydrogenation, e.g. B. with noble metal catalysts, such as palladium and platinum catalysts, converted into hydroxyl groups. Further groups R 1 , R and R 3 which can be converted into hydroxyl groups are, for example, acyloxy groups. such as low molecular weight alkanoyloxy groups. which can be converted into hydroxyl groups by hydrolysis.
Als in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppen R4 kommen insbesondere die folgenden in Betracht : Particularly suitable groups R 4 which can be converted into the aminomethyl group are:
Cai bobenzoxyaminomethylCai bobenzoxyaminomethyl
(Benzyl — OCONH — CH2 - ),
Benzylaminomethyl (Benzyl — NH2 -- CH2 ).
Benzhydrylaminomethyl(Benzyl - OCONH - CH 2 -),
Benzylaminomethyl (benzyl - NH 2 - CH 2 ).
Benzhydrylaminomethyl
[(Q1H5J2-CH NH CH2-],
Benzylidenaminomethyl[(Q 1 H 5 J 2 -CH NH CH 2 -],
Benzylidene aminomethyl
(Phenyl — CH = N- CH2-).
Cyano (— CN), Azidomcthyl (N, — CH2-).
Nitiomcthyl (O2N - CH,-),
Phenylazomethyl (Phenyl·- N = N — CH2-).
Hydroximinomethyl (HON = CH —).
Iminomethyl (HN ---CH —) und
Phenylhydrazonomethyl(Phenyl-CH = N-CH 2 -).
Cyano (- CN), azidomethyl (N, - CH 2 -).
Nitro methyl (O 2 N - CH, -),
Phenylazomethyl (phenyl • - N = N - CH 2 -).
Hydroximinomethyl (HON = CH -).
Iminomethyl (HN --- CH -) and
Phenylhydrazonomethyl
(Phenyl — NH — N =- CH —■).(Phenyl - NH - N = - CH - ■).
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung in die A-.ninomethylgruppe übergeführt werden Hierzu eignet sich sowohl die katalytische Hydrierung als auch die Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln. Als Katalysatoren können sowohl Edelmetallkatalysatoren wie Palladium- und Platinkatalysatoren als auch Nickel- und Kobaltkatalysatoren verwendet werden. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Metallhydride . .. 4 .These groups can be converted into the A-ninomethyl group in a manner known per se by hydrogenation. Both catalytic hydrogenation and reduction with chemical reducing agents are suitable for this purpose. Both noble metal catalysts such as palladium and platinum catalysts and also nickel and cobalt catalysts can be used as catalysts. Metal hydrides, for example, are suitable as chemical reducing agents. .. 4 .
Weitere in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppen sind:Others convertible into the aminomethyl group Groups are:
Formylaminomethyl (OHC — NH — CH, —).
TrifluoracetylaminomethylFormylaminomethyl (OHC - NH - CH, -).
Trifluoroacetylaminomethyl
(F3C- CONH — CH,-), >5(F 3 C-CONH-CH, -),> 5
Tritylaminomethyl [(ChH5)3C — NH — CH,-]. o-NitrophenylsulfonylaminomeihylTritylaminomethyl [(C h H 5 ) 3 C - NH - CH, -]. o-nitrophenylsulfonylaminomethyl
(o-Nitrophenyl — S — NH — CHo —).
Alkoxycarbonylaminomethyl(o-nitrophenyl - S - NH - CHo -).
Alkoxycarbonylaminomethyl
(Alkyl —O —CONH
Phthalimidomethyl.(Alkyl-O-CONH
Phthalimidomethyl.
CH,-i undCH, -i and
Halogenmethylgruppen (HaI-CH2-).
AlkylsulfonyloxymethylgruppenHalomethyl groups (Hal-CH 2 -).
Alkylsulfonyloxymethyl groups
(Alkyl — SO2 — O — CH2 —),
Arylsulfonyloxymethylgruppen(Alkyl - SO 2 - O - CH 2 -),
Arylsulfonyloxymethyl groups
(Aryl — SO2 — O — CH2 —).(Aryl - SO 2 - O - CH 2 -).
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse in die Aminomethylgruppe umgewandelt werden. Für die Hydrolyse der Formylaminomethylgruppe eignet sich beispielsweise verdünnte alkoholische Salzsäure, während die Trifluoracetylaminomethylgruppe auch mit verdünntem wäßrigem Ammoniak hydrolysiert werden kann. Für die überführung der Phlhalimidomethylgruppe in die Aminomethylgruppe wird vorleilhafterweise Hydrazin verwendet.These groups can be converted into the aminomethyl group by hydrolysis in a manner known per se will. Dilute, for example, are suitable for the hydrolysis of the formylaminomethyl group alcoholic hydrochloric acid, while the trifluoroacetylaminomethyl group can also be hydrolyzed with dilute aqueous ammonia. For the conversion of the phlhalimidomethyl group into the The aminomethyl group is preferably hydrazine.
Weitere in die Aminomethylgruppe überfuhrbare Gruppen sind:Others which can be converted into the aminomethyl group Groups are:
3535
4040
Diese Gruppen können durch Umsetzung mit Ammoniak in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in die Aminomethylgruppe übergeführt werden.These groups can by reaction with ammonia in the presence or absence of a Solvent can be converted into the aminomethyl group.
Weitere in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppen sind:Other groups that can be converted into the aminomethyl group are:
Carboxamidomethyl (H2N — CO — CH2 —).
CarbohydrazidomethylCarboxamidomethyl (H 2 N - CO - CH 2 -).
Carbohydrazidomethyl
(H2N — NH — CO — CH2 —).
Carboxazidomethyl (N3OC — CH2 —) und
Carbalkoxyhydroxamidomethyl(H 2 N - NH - CO - CH 2 -).
Carboxazidomethyl (N 3 OC - CH 2 -) and carbalkoxyhydroxamidomethyl
(Alkyl — COONH — CO — CH2).(Alkyl - COONH - CO - CH 2 ).
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise gemäß dem Hofmannschen, dem Curliusschen, dem Schmidtschen und dem Lossenschen Abbau in die Aminomethylgruppe übergeführt werden.These groups can in a manner known per se according to Hofmann's, Curlius's, the Schmidtschen and Lossen's degradation can be converted into the aminomethyl group.
Eine weitere in die Aminomethylgruppe überführbare Gruppe ist die u-Carboxy-oi-aminomethylgruppe. welche durch Decarboxylierung, ζ. Β. durch mildes Erwärmen in die Aminomethylgruppe überführbar ist.Another group which can be converted into the aminomethyl group is the u-carboxy-oi-aminomethyl group. which by decarboxylation, ζ. Β. can be converted into the aminomethyl group by gentle heating.
Wenn als Verfahrensprodukt die Base anfüllt, so kann diese in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure, beispielsweise in das Hydrochlorid. das Sulfat, das Acetat, das Oxalal usw. übergeführt werden. Die Salze sind wegen ihrer größeren Beständigkeit gegenüber der Base bevorzugt.If the base is used as the product of the process, it can be converted into an acid addition salt with an inorganic one or an organic acid, for example in the hydrochloride. the sulfate, the acetate, the Oxalal etc. are transferred. The salts are because of their greater resistance to the base preferred.
Eine Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besieht darin, daß man ein Säureadditionssalz des N1 - Glycin - N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden)-hydrazids, insbesondere das Hydrochlorid, katalytisch hydriert, gewöhnlich unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators. Man erhält hierbei direkt das entsprechende Salz von N^Glycin-NM^S^trihydroxybenzyl)-hydrazid One embodiment of the process according to the invention is that an acid addition salt of N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzylidene) hydrazide, in particular the hydrochloride, is catalytically hydrogenated, usually using a palladium-carbon Catalyst. The corresponding salt of N ^ glycine-NM ^ S ^ trihydroxybenzyl) hydrazide is obtained directly
Dasselbe Produkt kann zweckmäßig auch dadurch erhalten werden, daß man ein Säureadditionssalz des N1 - Glycin - N2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzyliden)-hydrazins katalytisch hydriert, im allgemeinen unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators. Hierbei tritt zuerst Hydrogenolyse der Benzyloxygruppen und nachher Hydrierung der Benzylidengruppe ein, wobei ebenfalls ein Salz von N'-Glycin-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid erhalten wird.The same product can advantageously also be obtained by catalytically hydrogenating an acid addition salt of N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzylidene) hydrazine, generally using a palladium-carbon catalyst. Hydrogenolysis of the benzyloxy groups occurs first and then hydrogenation of the benzylidene group, a salt of N'-glycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide also being obtained.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel Ila und Hb und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Die Verbindung der Formel Ha erhält man durch Umsetzung eines Säureadditionssalzes von Glycinhydrazid mit 2,3,4-Trihydroxybenzaldehyd.The starting materials used in the process according to the invention Compounds of the formula Ila and Hb used and their salts can after per se known methods can be obtained. The compound of the formula Ha is obtained by reaction of an acid addition salt of glycine hydrazide with 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde.
Ausgangsmaterialien der Formel II b, worin die Substituenten R1, R2 und R3 von der Hydroxylgruppe bzw. R4 von der Aminomethylgruppe verschieden sind, können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Glycinhydrazids mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd und nachfolgende Hydrierung der erhaltenen Benzylidenverbindung, z. B. mit Hilfe eines Platinkatalysators, erhalten werden.Starting materials of the formula II b, in which the substituents R 1 , R 2 and R 3 are different from the hydroxyl group and R 4 from the aminomethyl group, can be prepared by reacting an appropriately substituted glycine hydrazide with an appropriately substituted benzaldehyde and subsequent hydrogenation of the benzylidene compound obtained, e.g. . B. with the help of a platinum catalyst can be obtained.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen (das Hydrazid der Formel I und dessen Säureadditionssalze) weisen pharmakologische Wirkung auf, und zwar besitzen sie eine Decarboxylase-hemmende Wirkung.The compounds obtained by the process according to the invention (the hydrazide of the formula I and its acid addition salts) have a pharmacological effect, namely they have a decarboxylase-inhibiting effect Effect.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen jedoch dadurch, daß sie in Kombination mit L-Dopa hervorragende Mittel zur Behandlung von Paikinsonismus darstellen. Ferner wirken sie in Kombination .ait L-Dopa antidepressiv,und durch diese Kombination wird auch die antidepressive Wirkung von tricyclischen Antidepressiva potenziert.However, the compounds are of particular interest in that they are used in combination with L-dopa are excellent agents for treating paikinsonism. They also work in combination .ait L-Dopa antidepressant, and through this combination it also potentiates the antidepressant effects of tricyclic antidepressants.
Es wurde festgestellt, daß bei Ratten kleine Dosen (12 mg kg) von N1 - Glycin - N2 - (2,3.4 - trihydroxybenzyl)-hydrazidhydrochlorid mindestens 4 Stunden die durch intraperitoneale oder orale Verabreichung von i.-3,4-dihydroxyphenylalanin (L-Dopa) induzierte Erhöhung dieser Aminosäure im Blut und im Gehirn verstärken. Gleichzeitig wird die Zunahme von Cateeholaminen (CA) und ihrer Metaboliten. der Phenolcarbonsäuren, im Blut und anderen peripheren Organen (Herz. Nieren. Rückenmark) stark herabgesetzt, im Hirn jedoch beträchtlich verstärkt. Als Folge der Abnahme des Calecholamingehaltes in der Peripherie wird auch die periphere adrenergischc Stimulierung vermindert. Andererseits werden die Caiecholamindepots in den extrapyramidalen Gehirn/entren außerordentlich stark erhöht.It was found that small doses (12 mg kg) of N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) hydrazide hydrochloride in rats were reduced for at least 4 hours by intraperitoneal or oral administration of i.-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa) induced increases in this amino acid in the blood and amplify in the brain. At the same time there is an increase in cateeholamines (CA) and their metabolites. of phenol carboxylic acids, in the blood and other peripheral organs (heart, kidneys, spinal cord) are greatly reduced, but considerably increased in the brain. As a result of the decrease in the calecholamine content in the periphery, the peripheral adrenergic stimulation is also reduced. On the other hand, the caiecholamine deposits in the extrapyramidal brain / entren are increased extremely strongly.
Es wird angenommen, daß diese Effekte die Folge einer verhältnismäßig selektiven Inhibierung der Dec;iiboxylasedurchdasN1-Glycin-N2-(2.3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid in den extracerebralen Organen'ist. Als Folge der erhöhten Dopakonzentration im Blut gelangen größere Aminosäuremengen in das Hirn, wo die Decarboxylierung zu Catechol-It is believed that these effects are the result of a relatively selective inhibition of dec; iiboxylase by the N 1 -glycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide hydrochloride in the extracerebral organs. As a result of the increased dopa concentration in the blood, larger amounts of amino acids reach the brain, where decarboxylation to catechol
aminen stattfindet, da die cerebrale Cecarboxylase praktisch nicht inhibiert wird. Diese selektive Wirkung des Glycin-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazids ist wohl die Folge eines sehr geringen Eindringvermögens dieser Verbindung in das Gehirn. So wird die Decarboxylaseaktivität im Gehirn vor Tieren, welchen das Glycin-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid injiziert wurde, bis zu Dosen von 50 mg/kg nicht merklich inhibiert, während im Herzen eine etwa 80%ige Inhibierung schon bei einer Dosis von 25 mg/kg beobachtet wird. Andererseits verursacht die Verbindung, wenn man sie homogenisiertem Gewebe zusetzt, sowohl im Gehirn ais auch im Herz die gleiche Decarboxy'aseinhibierung.amines takes place as cerebral cecarboxylase is practically not inhibited. This selective effect of glycine (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide is probably the result of the very poor penetration of this compound into the brain. So will the decarboxylase activity in the brain of animals which glycine (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide hydrochloride was not noticeably inhibited up to doses of 50 mg / kg, while in the heart a about 80% inhibition is already observed at a dose of 25 mg / kg. On the other hand caused the compound, when added to homogenized tissue, both in the brain and in the heart same decarboxyase inhibition.
Zur Feststellung der Wirksamkeit auf die durch Dopa induzierte Erhöhung des Catecholamingehaltes im Gehirn wurde das N1-Glycin-N2-(2,3,4-trihydroxyben?yl)-hydrazin-hydrochlorid den Versuchstieren (Ratten) in Dosen von 3 bis lOOmg/kc oral verabreicht. 30 Minuten später wurden 3 mg/kg L-Dopa oral verabreicht, und die Tiere wurden 1 Stunde später getötet.To determine the effectiveness on the increase in the catecholamine content in the brain induced by dopa, the N 1 -glycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxyben? Yl) hydrazine hydrochloride was given to the test animals (rats) in doses of 3 to 100 mg / kc administered orally. Thirty minutes later, 3 mg / kg of L-dopa was orally administered and the animals were sacrificed 1 hour later.
Es wurde festgestellt, daß 12 bis 24 mg/kg des Hydrazids die maximale Erhöhung der Catecholamine im Rattengehirn induzieren. Dieser Wert ist ungefähr 60maI höher als derjenige, welcher bei der Verabreichung von L-Dopa allein erhalten wird.It was found to be 12 to 24 mg / kg of the hydrazide induce the maximum increase in catecholamines in the rat brain. This value is approximate 60 times higher than that obtained with the administration of L-dopa alone.
Zum Zwecke der Antiparkinsonbehandlung als auch zum Zwecke der Behandlung depressiver Zustände kann die Kombination der nach dem c;findungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen (des Hydrazids der Formel I und dessen Säureadditionssalzen) mit dem L-Dopa sowohl als eigentliche Kombination in einer einzigen Dosierungsform als auch getrennt in zwei Dosierungsformen verabreicht werden.For the purpose of anti-Parkinson's treatment as well as for the purpose of treating depressive states can be the combination of the compounds obtainable by the process according to the invention (of the hydrazide of the formula I and its acid addition salts) with the L-dopa both as the actual Combination administered in a single dosage form as well as separately administered in two dosage forms will.
Da es sich als zweckmäßig erwiesen hat. daß das L-Dopa erst nach dem Hydrazid, und zwar vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten nach dem Hydrazid, im Körper freigesetzt wird, sollte bei Verabreichung einer einzigen Dosierungsform in dieser das L-Dopa in einer solchen Form vorliegen, daß es erst nach dem Hydrazid abgegeben wird. Eine derartige Kombination mit verzögerter Dopa-Abgabe kann beispielsweise aus einem Kern aus L-Dopa mit einem magensaftresistenten Ubeizug bestehen. Dieser Kern kann eine äußere Schicht aufweisen, welche das Hydrazid enthält, oder das Hydrazid kann in Form eines Granulats zusammen mit dem überzogenen L-Dopa-Kern in einer Kapsel untergebracht sein. Bei parenteraler Applikation der Kombination wird zweckmäßig zuerst das Hydrazid intramuskulär und, etwa 30 bis 60 Minuten später, das L-Dopa intravenös verabreicht.Since it has proven to be useful. that the L-Dopa only after the hydrazide, namely preferably about 30 to 60 minutes after the hydrazide is released in the body, should be administered a single dosage form in which the L-dopa is in such a form that it only after the hydrazide is released. Such a combination with delayed dopa release can, for example consist of a core of L-Dopa with an enteric coating. This core may have an outer layer containing the hydrazide, or the hydrazide may be in the form a granulate together with the coated L-Dopa core in a capsule. at Parenteral administration of the combination is expediently first the hydrazide intramuscularly and, About 30 to 60 minutes later, the L-Dopa was administered intravenously.
Von wesentlicher Bedeutung ist das mengenmäßige Verhältnis von Hydrazid zu L-Dopa. Dieses sollte 0,5 bis 2 Gewichtsteile, vorzugsweise 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil L-Dopa, betragen. Täglich werden zweckmäßig 225 bis 600 mg Hydrazid und 450 bis 600 mg L-Dopa (aufgeteilt auf 3 bis 4 Verabreichungen) appliziert.The quantitative ratio of hydrazide to L-dopa is of essential importance. This should 0.5 to 2 parts by weight, preferably 1 part by weight per part by weight of L-Dopa. Become daily appropriately 225 to 600 mg hydrazide and 450 to 600 mg L-Dopa (divided into 3 to 4 administrations) applied.
Das Hydrochlorid als Säureadditionssalze, d. h. N1-L-Glycyl-N2-(2,3,4-lrihydroxybenzyl)-hydrazidhydrochlorid, ist Für die medizinische Applikation besonders geeignet, da es besonders gut appliziert werden kann.The hydrochloride as acid addition salts, ie N 1 -L-glycyl-N 2 - (2,3,4-irihydroxybenzyl) hydrazide hydrochloride, is particularly suitable for medical application because it can be applied particularly well.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 im Vergleich mit aus der deutschen Patentschrift 1165 607 bekannten Verbindungen wurde wie folgt nachgewiesen:The superiority of the compounds according to the invention of formula 1 in comparison with compounds known from German patent specification 1165607 was proven as follows:
Es wurden die von L-Dopa induzierten Erhöhungen von Catecholaminen (CA) im Gehirn durch Verwendung vonL-dopa-induced increases in catecholamines (CA) in the brain were determined by use from
1 12 me/ks N1 - d,l - Serin - N2 - (2,3,4 - trihydroxybenzyl)
- hydrazid - hydrochlorid, Produkt des Beispiels 3 der deutschen Patentschrift 1 165 607
(Verbindung E in der nachstehenden Tabelle),
2. einer äquimolaren Menge von N'-D^-AIanin-N2
- (2.3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazid - hydrochlorid. Produkt des Beispiels 6 derselben Patentschrift
(Verbindung F), und1 12 me / ks N 1 - d, l - serine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazide hydrochloride, product of example 3 of German patent specification 1,165,607 (compound E in the table below),
2. an equimolar amount of N'-D ^ -alanine-N 2 - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazide - hydrochloride. Product of Example 6 of the same patent specification (compound F), and
3 einer äquimolaren Menge des erfindungsgemäßen N1 - Glycin - N2 - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazid-hydrochlorids (Verbindung G)3 an equimolar amount of the N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazide hydrochloride according to the invention (compound G)
bei Ratten gemessen, wobei sich folgende Werte eraaben: Measured in rats, with the following values:
Verbindunglink
Erhöhung von CA in
arbiträren EinheitenIncrease of CA in
arbitrary units
100100
11,511.5
179179
Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindune G eine größere decarboxylasehemmende Wirkung hat als die bekannten Verbindungen E und F.It follows that the compound according to the invention G has a greater decarboxylase-inhibiting effect than the known compounds E and F.
24 g N1 - Glycin - N2 - (2.3,4 - trihydroxybenzyliden)-hydrazid-hydrochlorid werden in 300 ml Wasser suspendiert und mit Palladium-Kohle hydriert. Unter ziemlich rascher Aufnahme von 2,51 Wasserstoff geht alles in Lösung. Man nutscht vom Katalysator ab. engt die Lösung unter vermindertem Druck auf 40 bis 50 ml ein und verdünnt mit 200 ml absolutem Äthanol. Die Kristallisation erfolgt in wenigen Sekunden. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen, nutscht ab und wäscht mit Äthanol, Äther und Petroläther aus. Das Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung in 40 ml Wasser bei höchstens 40 bis 50 C gelöst und durch Zugabe von 120 ml Methanol zum Kristallisieren gebracht. Das so erhaltene N'-Glycin-N2 -(2,3,4- trihydroxy-benzyl)-hydrazid- hydrochlorid stellt weiße, in Wasser mit neutraler Reaktion lösliche Kristalle dar. Schmelzpunkt 179 bis 182 C.24 g of N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxybenzylidene) hydrazide hydrochloride are suspended in 300 ml of water and hydrogenated with palladium-carbon. With a fairly rapid uptake of 2.5 liters of hydrogen, everything dissolves. One sucks off the catalyst. the solution is concentrated under reduced pressure to 40 to 50 ml and diluted with 200 ml of absolute ethanol. The crystallization takes place in a few seconds. It is left to stand in the refrigerator overnight, suction filtered and washed with ethanol, ether and petroleum ether. For further purification, the crude product is dissolved in 40 ml of water at a maximum of 40 to 50 ° C. and crystallized by adding 120 ml of methanol. The N'-glycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxy-benzyl) hydrazide hydrochloride obtained in this way is white crystals which are soluble in water with a neutral reaction. Melting point 179 to 182 C.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N1 - Glycin - N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden) - hydrazid-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden: The N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzylidene) - hydrazide hydrochloride used as starting material can be obtained as follows:
15.4 g 2,3.4-Trihydroxybenzaldehyd werden in 200 ml siedendem Wasser gelöst und auf einmal mit 12.6 g Glycin-hydrazid-monohydrochlorid versetzt. Nach einigen Minuten trübt sich die Flüssigkeit und erstarrt in kurzer Zeit zu einem Kristallbrei. Man kühli in Eiswasser ab und nutscht. Gewaschen wird mit wenig Wasser und viel Aceton. Das so erhaltene N1 - Glycin - N2 - (2.3,4 - trihydroxv - benzyliden) - hydrazid-hydrochlorid stellt weiße bis schwachgelbliche Kristalle dar und schmilzt bei 303 bis 3O5°C unter Zersetzung.15.4 g of 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde are dissolved in 200 ml of boiling water and 12.6 g of glycine hydrazide monohydrochloride are added all at once. After a few minutes, the liquid becomes cloudy and quickly solidifies to form a crystal paste. One cools in ice water and sucks. Washing is done with a little water and a lot of acetone. The N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxv - benzylidene) - hydrazide hydrochloride obtained in this way is white to pale yellowish crystals and melts at 303 to 305 ° C. with decomposition.
31.5g N'-Carbobenzoxyglycin-N2-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid werden in 300ml Methanol und 5 ml Eisessig suspendiert und mit Palladium-Kohle hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Wasserst offmenge wird 6.1 ml Benzylchlorid züge-31.5 g of N'-carbobenzoxyglycine-N 2 - (2,3,4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide are suspended in 300 ml of methanol and 5 ml of glacial acetic acid and hydrogenated with palladium-carbon. After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, 6.1 ml of benzyl chloride is added.
geben, und es wird bis zum erneuten Aufhören der Wasserstoffaufnahme weiter hydriert. Man nutscht vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum bis zu einem Kristallbrei ein. Das erhaltene Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.give, and hydrogenation continues until the uptake of hydrogen ceases again. One sucks from the catalyst and the solution evaporated in vacuo to a crystal slurry. The received The product is identical to the compound obtained according to Example 1.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N1 - Carbobenzoxyglycin - N2 - (2,3,4 - tribenzyloxybenzyliden)-hydrazid kann wie folgt erhalten werden: The N 1 - carbobenzoxyglycine - N 2 - (2,3,4 - tribenzyloxybenzylidene) hydrazide used here as starting material can be obtained as follows:
22,3 g Carbobenzoxy-glycin-hydrazid und 42,4 g 2,3,4-Tribenzyloxybenzaldehyd werden in je 300 ml siedendem absolutem Äthanol gelöst, die beiden Lösungen werden miteinander vereinigt und 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen in Eiswasser wird genutscht und mit Alkohol und Äther gewaschen. Das so erhaltene N1 -Carbobenzoxyglycin-N2-(2,3,4-tribenzyloxybenzyliden)-hydrazid schmilzt bei 140 bis 142 C.22.3 g of carbobenzoxy-glycine hydrazide and 42.4 g of 2,3,4-tribenzyloxybenzaldehyde are dissolved in 300 ml of boiling absolute ethanol, the two solutions are combined and boiled for 1 hour. After cooling in ice water, it is sucked and washed with alcohol and ether. The N 1 -carbobenzoxyglycine-N 2 - (2,3,4-tribenzyloxybenzylidene) hydrazide thus obtained melts at 140 to 142 C.
Durch Hydrieren von N1-Carbobenzoxyglycin-N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden) - hydrazid unterBy hydrogenating N 1 -Carbobenzoxyglycine-N 2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzylidene) - hydrazide under
KhlKl iKhlKl i
yy y yyy y y
g eines Palladium-Kohle-Katalysators, in einem Gemisch von Methanol, Wasser und Eisessig, Zugabe der berechneten Menge Benzylchlorid, Weiterhydrieren und Aufarbeiten in Analogie zu Beispiel 2 erhält man eine mit dem Produkt von Beispiel 2 identische Verbindung.g of a palladium-carbon catalyst in a mixture of methanol, water and glacial acetic acid, Addition of the calculated amount of benzyl chloride, further hydrogenation and work-up in analogy to Example 2 a compound identical to the product of Example 2 is obtained.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N'-Carbobenzoxyglycin-N2-(2,3,4-trihydroxy-benzyliden)-hydrazid kann wie folgt erhalten werden:The N'-carbobenzoxyglycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxy-benzylidene) hydrazide used here as starting material can be obtained as follows:
22,3 g Carbobenzoxy-glycin-hydrazid werden in 300 rz\ siedendem absolutem Äthanol gelöst und mit 15,4 g 2,j,4-Trihydroxybenzaldehyd versetzt. Nach kurzem Kochen wird in Eiswasser abgekühlt und genutscht. Das so erhaltene N1-Carbobenzoxyglycin-N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden) - hydrazid schmilzt bei 211 bis 212° C.22.3 g of carbobenzoxy-glycine-hydrazide are dissolved in 300 rz \ boiling absolute ethanol and 15.4 g of 2, j, added 4-trihydroxybenzaldehyde. After a short boil, it is cooled in ice water and sucked. The N 1 -carbobenzoxyglycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxy-benzylidene) -hydrazide thus obtained melts at 211 to 212 ° C.
N1 -Nitroacetyl-N2-(2,3.4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid (erhalten aus 28 g N1 - Bromacetyl-N2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzyliden) - hydrazid gemäß dem weiter unten beschriebenen Verfahren) wird in 200 ml Methanol gelöst und mittels eines Palladiumkatalysators in Analogie zu Beispiel 2 hydriert, wobei über das N1 - Glycin - N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden)-hydrazid das N'-Glycin-NMi^-trihydroxybenzyl)-hydrazid gebildet wird, dessen Hydrochlorid dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt entspricht.N 1 -Nitroacetyl-N 2 - (2,3.4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide (obtained from 28 g of N 1 - bromoacetyl-N 2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzylidene) - hydrazide according to the procedure described below Method) is dissolved in 200 ml of methanol and hydrogenated using a palladium catalyst in analogy to Example 2, the N'-glycine-NMi via the N 1 - glycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzylidene) hydrazide ^ -trihydroxybenzyl) hydrazide is formed, the hydrochloride of which corresponds to the product obtained in Example 1.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N1 -Nitroacetyl-N2-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid kann wie folgt hergestellt werden: The N 1 -nitroacetyl-N 2 - (2,3,4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide used here as starting material can be prepared as follows:
28 g N1-Bromacetyl-N2-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid werden in 200 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt, wobei in das Gemisch 7,7 g Silbernitrit portionenweise eingetragen werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt, vom ausgefallenen Silberbromid abfiltriert und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt. Hierauf wird mit Chloroform verdünnt und im Scheidetrichter 4- bis 5mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das N'-Nitroacetyl-N2-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid bleibt hierbei als gelbes, zähes Ul zurück.28 g of N 1 -bromoacetyl-N 2 - (2,3,4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide are stirred in 200 ml of dimethylformamide at room temperature, 7.7 g of silver nitrite being added in portions to the mixture. The reaction mixture is stirred further overnight at room temperature, the precipitated silver bromide is filtered off and concentrated to about 50 ml under reduced pressure. It is then diluted with chloroform and washed 4 to 5 times with water in a separating funnel, dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The N'-nitroacetyl-N 2 - (2,3,4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide remains as a yellow, viscous UI.
Das N1 -Bromacetyl-N2-(Z3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid seinerseits kann wie folgt hergestellt werden:The N 1 -bromoacetyl-N 2 - (Z3,4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide can be prepared as follows:
11g 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd werden in 200 ml siedendem, absolutem Äthanol gelöst und mit einem frisch bereiteten Gemisch von 6,5 g Bromacetylhydrazid-hydrochlorid (Schmelzpunkt 180 bis 18TC, hergestellt durch Umsetzung von Bromessigsäure und N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von HN'-Dicyclohexylcarbodiimid, Reaktion des dabei erhaltenen Bromacetyl - N - hydroxy - succinimidesters mit Carbobenzoxyhydrazin in Essigesiter bei 0 bis 5° C und Behandlung des dabei erhaltenen Bromacetylcarbobenzoxy - hydrazids mit Eisessig/Brom wasserstoff), 3,9 ml Triäthylamin und 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion vollzieht sich sehr rasch, und in 2 bis 3 Minuten ist der Kolbeninhalt zu einem Kristallbrei erstarrt. Man läßt abkühlen, filtriert und wäscht mit Äthanol und Äther. Das so erhaltene N'-Bromacetyl-N2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzyliden) - hydrazid bildet weiße, schwer lösliche Kristalle, welche bei 175 bis 176 C schmelzen.11 g of 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldehyde are dissolved in 200 ml of boiling, absolute ethanol and mixed with a freshly prepared mixture of 6.5 g of bromoacetylhydrazide hydrochloride (melting point 180 to 18TC, prepared by reacting bromoacetic acid and N-hydroxysuccinimide in the presence of HN'-dicyclohexylcarbodiimide, reaction of the bromoacetyl - N - hydroxy - succinimide ester obtained with carbobenzoxyhydrazine in acetic acid at 0 to 5 ° C and treatment of the bromoacetylcarbobenzoxyhydrazide obtained with glacial acetic acid / hydrogen bromide), 3.9 ml of triethylamine and 15 ml Water added. The reaction takes place very quickly and within 2 to 3 minutes the contents of the flask have solidified into a crystal paste. It is allowed to cool, filtered and washed with ethanol and ether. The N'-bromoacetyl-N 2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzylidene) hydrazide thus obtained forms white, poorly soluble crystals which melt at 175 to 176 ° C.
N'-Azidoacetyl-N2-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid wird in Analogie zu Beispiel 2 hydriert, wobei über das N'-Glycin-N2-(2,3,4-trihydroxy-benzyliden)-hydrazid das N'-Glycin-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyD-hydrazid gebildet wird, dessen Hydrochlorid dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt entspricht.N'-Azidoacetyl-N 2 - (2,3,4-tribenzyloxy-benzylidene) hydrazide is hydrogenated in analogy to Example 2, with the N'-glycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxy-benzylidene ) hydrazide the N'-glycine-N 2 - (2,3,4-trihydroxybenzyD-hydrazide is formed, the hydrochloride of which corresponds to the product obtained according to Example 1).
Das dabei als Ausgangsmaterial verwendete N1 -Azidoacetyl - N2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzyliden) - hydrazid kann wie folgt erhalten werden: The N 1 -azidoacetyl - N 2 - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzylidene) - hydrazide used as starting material can be obtained as follows:
28 g N1-Bromacetyl-N2-(Z3,4-tribenzylüxy-benzyliden)-hydrazid werden in 200 ml Dimethylformamid umer Rühren portionenweise mit 3.3 g Natrinmazid versetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die N1-Azidoacetyl-Verbindung in Form eines Öls.28 g of N 1 -bromoacetyl-N 2 - (Z3,4-tribenzylüxy-benzylidene) hydrazide are mixed in portions with 3.3 g of sodium mazide in 200 ml of dimethylformamide while stirring. Customary work-up gives the N 1 -azidoacetyl compound in the form of an oil.
15g N1 -Tritylglycin-N2-(Z3.4-trihydroxy-benzyliden)-hydrazid werden in 400 ml Methanol suspendiert und mit Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator filtriert und zum Filtrat 15 ml Eisessig gegeben. Man heizt etwa 10 bis 15 Minuten auf dem Dampfbad und kühlt nachher in Eiswasser ab. Das ausgefallene Tnphenylcarbinol wird abgenutscht und das Filtrat durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure auf pH 2 bis 3 gestellt. Man dampft unter vermindertem Druck auf 100 ml ein, entfernt noch ausgefallenes Triphenylcarbinol durch Filtration und setzt das Eindampfen fort, bis das Endprodukt auszukristallisieren beginnt. Dieses Produkt entspricht der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung.15 g of N 1 -tritylglycine-N 2 - (Z3.4-trihydroxy-benzylidene) hydrazide are suspended in 400 ml of methanol and hydrogenated with palladium carbon. After 1 mol of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and 15 ml of glacial acetic acid are added to the filtrate. It is heated on the steam bath for about 10 to 15 minutes and then cooled in ice water. The precipitated phenylcarbinol is filtered off with suction and the filtrate is adjusted to pH 2 to 3 by adding alcoholic hydrochloric acid. It is evaporated to 100 ml under reduced pressure, triphenylcarbinol which has still precipitated is removed by filtration and evaporation is continued until the end product begins to crystallize out. This product corresponds to the compound prepared according to Example 1.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N1 - Tritylglycin - N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden)-hydrazid kann wie folgt hergestellt werden: The N 1 - tritylglycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzylidene) hydrazide used here as starting material can be prepared as follows:
Ein Gemisch von 6,6 g Trityl-glycin-hydrazid (J.A.C.S. 78, 1359) und 3,1 g 2,3,4-Trihydroxy-benzaldehyd wird in 100 ml Alkohol 2 bis 3 Stunden gekocht, über Nacht kristallisiert im Eisschrank N1-Tritylglycin - N2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzyliden) - hydrazid vom Schmelzpunkt !48 bis 150° C aus.A mixture of 6.6 g of trityl-glycine hydrazide (JACS 78, 1359) and 3.1 g of 2,3,4-trihydroxy-benzaldehyde is boiled in 100 ml of alcohol for 2 to 3 hours and crystallizes overnight in a refrigerator N 1 -Tritylglycine - N 2 - (2,3,4 - trihydroxy - benzylidene) - hydrazide with a melting point of 48 to 150 ° C.
N1-Formylg]ycin-N2-(2,3,4-ir;hydio\y benzyliden )-hydrazid (hergestellt durch Umsetzung von 5,1 g Formyl-glycin-hydrazid (J. Chem. Soc, 1954, 1039") mit 6.3 g 2,3.4-Trihydroxy-benzaldehyd) wird, in 200 ml Methanol suspendiert, in Gegenwart eines Palladium-N 1 -formylglycine-N 2 - (2,3,4-ir; hydio \ y benzylidene) hydrazide (prepared by reacting 5.1 g of formylglycine hydrazide (J. Chem. Soc, 1954, 1039 ") with 6.3 g of 2,3,4-trihydroxy-benzaldehyde) is suspended in 200 ml of methanol, in the presence of a palladium
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Kohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff bildet sich eine Lösung. Der Katalysator wird abfiltriert, und das klare Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht. Hierauf läßt man die Lösung bei Raumtemperatur 2 bis 3 Tage stehen, wobei Abspaltung der Formylgruppe eintritt. Man engt unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation ein und läßt das Produkt auskristallisieren. Man erhält eine dem Produkt des Beispiels 1 entsprechende Verbindung.Hydrogenated coal catalyst. A solution is formed after 1 mol of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered off, and the clear filtrate is brought to pH 1 with methanolic hydrochloric acid brought to 2. The solution is then left to stand at room temperature for 2 to 3 days, with splitting off of the Formyl group enters. The mixture is concentrated under reduced pressure until crystallization begins and left crystallize the product. A compound corresponding to the product of Example 1 is obtained.
Ein Gemisch von 10.6 g Trifluoracetyl-elycin-hydrazid (Chem. Ber., 92 [1959] 313) und 6,3 g 2.3,4-Trihydroxy-benzaldehyd wird in 200 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 7,1 ml Triäthylamin mit Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 10 ml 2n-methanolischem Ammoniak versetzt und 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierbei findet die Abspaltung der Trifluoracetylgruppe statt. Man macht mit alkoholischer Salzsäure schwach sauer (pH 2,5 bis 3) und engt unter vermindertem Druck auf 100 ml ein. Ausgeschiedenes Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filirat bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt (etwa 60 ml). Das ausfallende Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.A mixture of 10.6 g of trifluoroacetyl-elycin hydrazide (Chem. Ber., 92 [1959] 313) and 6.3 g of 2,3,4-trihydroxy-benzaldehyde is suspended in 200 ml of methanol and, after the addition of 7.1 ml of triethylamine, is hydrogenated with palladium carbon. After recording 1 mol of hydrogen is filtered off from the catalyst and the filtrate with 10 ml of 2N methanolic ammonia added and left to stand under nitrogen at room temperature for 24 hours. Here the Cleavage of the trifluoroacetyl group takes place. One does weakly acidic with alcoholic hydrochloric acid (pH 2.5 to 3) and concentrated under reduced pressure to 100 ml a. The precipitated ammonium chloride is filtered off and the filtrate is removed until crystallization begins concentrated (about 60 ml). The product which precipitates out is the same as that obtained according to Example 1 identical.
Ein Gemisch von 6,25 g Glycin-hydrazid und 41.4 g 2.3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd wird in 500 ml Alkohol 3 bis 4 Stunden gekocht. Die nach dem Erkalten sich abscheidende viskose Masse wird in etwa 2 bis 3 Tagen fest. Man nutscht ab und wäscht mit Alkohol und Äther aus. Das so erhaltene N'-(2,3,4-Tribenzyl· oxy - benzyliden - glycin) - N2 - (2.3.4 - tribenzyloxybenzyliden)-hydrazid schmilzt bei 110 bis 115 C unter Zersetzung.A mixture of 6.25 g of glycine hydrazide and 41.4 g of 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldehyde is boiled in 500 ml of alcohol for 3 to 4 hours. The viscous mass that separates out after cooling becomes solid in about 2 to 3 days. You suck off and wash off with alcohol and ether. The N '- (2,3,4-tribenzyloxybenzylidene -glycine) -N 2 - (2.3.4-tribenzyloxybenzylidene) hydrazide thus obtained melts at 110 to 115 ° C. with decomposition.
10 g des obigen Produktes werden in 300 ml Methanol suspendiert und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme mit Palladiumkohle hydriert. Hierbei erfolgt Auflösung. Man filtriert vom Katalysator ab. macht mit alkoholischer Salzsäure schwach sauer (pH Z5 bis 3) und engt unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das so erhaltene Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch. 10 g of the above product are suspended in 300 ml of methanol and until the hydrogen uptake has ceased hydrogenated with palladium carbon. This results in dissolution. The catalyst is filtered off. makes weakly acidic with alcoholic hydrochloric acid (pH Z5 to 3) and concentrates under reduced pressure up to at the beginning of crystallization. The product obtained in this way is identical to that obtained in Example 1.
11g Phthalyl-glycin-hydrazid (CA., 52. 14 540d) werden in 300 ml siedendem Alkohol suspendiert und mit 6,7 g 2,3,4-Trihydroxy-benzaldehyd versetzt. Man kocht etwa 2 Stunden, worauf eine klare Lösung entstanden ist. Nach Zugabe von Palladiumkohle wird bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 1,5 ml Hydrazinhydral versetzt. Nach Stehen über Nacht wird vom ausgefallenen Phthalylhydrazid abgenutscht und das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert (pH 2,5 bis 3). Man engt unter vermindertem Druck auf 100 ml ein und filtriert vom ausgefallenen Hydrazin-hydrochlorid ab. Das Fillrat wird auf 60 ml weiter eingeengt, worauf das Reaktionsprodukt auszufallen beginnt. Es ist identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Substanz.11 g of phthalylglycine hydrazide (CA., 52.14 540 d ) are suspended in 300 ml of boiling alcohol, and 6.7 g of 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde are added. The mixture is boiled for about 2 hours, after which a clear solution has formed. After the addition of palladium-carbon, hydrogenation is carried out until the uptake of hydrogen ceases, the catalyst is filtered off and 1.5 ml of hydrazine hydral are added to the filtrate. After standing overnight, the phthalylhydrazide which has precipitated out is filtered off with suction and the filtrate is weakly acidified with alcoholic hydrochloric acid (pH 2.5 to 3). It is concentrated to 100 ml under reduced pressure and the precipitated hydrazine hydrochloride is filtered off. The fillrate is further concentrated to 60 ml, whereupon the reaction product begins to precipitate. It is identical to the substance prepared according to Example 1.
8,9 g Benzyl-glycin-hydrazid (Arch. Pharm.. 295.8.9 g of benzyl glycine hydrazide (Arch. Pharm. 295.
ίο 697) werden zusammen mit 6,7 g 2,3,4-Trihydroxybenzaldehyd in 300 ml Methanol 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf nach Zugabe von Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert. mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert (pH 2.5 bis 3) und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das erhaltene Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz. ίο 697) together with 6.7 g of 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde boiled under reflux in 300 ml of methanol for 3 to 4 hours and then after the addition of Palladium carbon hydrogenated. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off. with alcoholic hydrochloric acid weakly acidified (pH 2.5 to 3) and under reduced pressure until the beginning Crystallization concentrated. The product obtained is identical to the substance obtained according to Example 1.
17.8 g Carbobenzoxyamino - malonsäure - benzylester-hydrazid (hergestellt durch Einwirkung von HydrazinhydrataufCarbobenzoxyamino-malonsäurebenzylester-methylester) werden zusammen mit 21.3 g 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd in 1 1 Methanol 3 bis 4 Stunden gekocht, wobei langsam Lösung eintritt und gegen Ende der Reaktion das Produkt teilweise ausfällt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und hydriert nach Zugabe von Palladiumkohle bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme. Vom Katalysator wird abfiltriert. die Lösung mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert (pH 2,5 bis 3) und bis zur beginnenden Kristallisation unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Substanz.17.8 g carbobenzoxyamino malonic acid benzyl ester hydrazide (produced by the action of Hydrazine hydrate on carbobenzoxyamino-malonic acid benzyl ester methyl ester) are together with 21.3 g of 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldehyde in 1 1 of methanol 3 bis Boiled for 4 hours, with solution slowly entering and, towards the end of the reaction, the product partially fails. The mixture is allowed to cool to room temperature and, after the addition of palladium carbon, is hydrogenated to Stopping hydrogen uptake. The catalyst is filtered off. the solution with alcoholic Hydrochloric acid weakly acidified (pH 2.5 to 3) and until the beginning of crystallization under reduced Pressure restricted. The product is identical to the substance obtained in Example 1.
6 g Malonsäure-halbhydrazid (B.. 54, 1432) werden in 200 ml Alkohol gelöst und mit 6.7 g 2.3.4-Tribenzyl-6 g of malonic acid hemihydrazide (B .. 54, 1432) are dissolved in 200 ml of alcohol and treated with 6.7 g of 2.3.4-tribenzyl
oxy-benzaldehyd versetzt. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß und gibt hierauf Palladiumkohle hinzu und hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es bleibt ein braunes öl zurück, das unter Kühlung in 60 ml konzentriertet Schwefelsäure gelöst wird. Unter Eiskühlung trägtoxy-benzaldehyde added. The mixture is heated under reflux for 30 minutes and then palladium-carbon is added and hydrogenated. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and reduced under reduced pressure Pressure evaporated. A brown oil remains, which is concentrated in 60 ml with cooling Sulfuric acid is dissolved. Carries under ice cooling
man portionsweise 3,3 g Natriumazid ein und läßi über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Hierauf wird mit Eiswasser auf 500 ml verdünnt und die Sulfationer durch Zugabe von Bariumchlorid entfernt. Nach Ab· nutschen des Barimsulfates wird unter verminderten· Druck eingedampft und durch Zugabe von Methano3.3 g of sodium azide are added in portions and läßi stand overnight at room temperature. It is then diluted to 500 ml with ice water and the sulfate ion removed by adding barium chloride. After the barim sulfate is filtered off with suction, the mixture is Pressure evaporated and by adding methano
und mehrmaliges Eindampfen der Lösung getrocknetand repeatedly evaporating the solution dried
Zum Schluß verdünnt man mit Alkohol auf 400 m und nutscht vom Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird wenn nötig, mit alkoholischer Salzsäure auf pH 2.1 Finally, it is diluted to 400 m with alcohol and the sodium chloride is filtered off with suction. The filtrate is, if necessary, with alcoholic hydrochloric acid to pH 2.1
bis 3 gestellt und die mit Kohle geklärte Lösung unteito 3 and the clarified with charcoal solution untei
vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristall* sation eingeengt. Das erhaltene Produkt ist mit derr nach Beispiel 1 hergestellten identisch.concentrated under reduced pressure until crystallization begins. The product obtained is with derr manufactured according to example 1 identical.
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