DE1117588B

DE1117588B - Process for the preparation of a new imidazoline derivative

Info

Publication number: DE1117588B
Application number: DEM46696A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Wolfg Fruhstorfer; Dr Helmut Mueller-Calgan
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-09-30
Filing date: 1960-09-30
Publication date: 1961-11-23
Also published as: GB967594A; FR1170M; SE306088B; BE608675A; CH413848A

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

M 46696IVd/12 ρM 46696IVd / 12 ρ

ANMELDETAG: 30. SEPTEMBER 1960REGISTRATION DATE: SEPTEMBER 30, 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 23. NOVEMBER 1961NOTICE THE REGISTRATION ANDOUTPUTE EDITORIAL: NOVEMBER 23, 1961

Es wurde gefunden, daß 2-(2',6'-Dimethyl-3'-hydroxy-4'-tert.butylbenzyl)-2-imidazolin der Formel IIt has been found that 2- (2 ', 6'-dimethyl-3'-hydroxy-4'-tert-butylbenzyl) -2-imidazoline of formula I.

CHCH

CH₃ CH ₃

auf die glatte Muskulatur kontrahierend wirkt und gefäßverengende sowie blutdrucksteigernde Eigenschaften besitzt.Has a contracting effect on the smooth muscles and has vasoconstricting and blood pressure-increasing properties owns.

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung des Imidazolinderivates der Formel I bzw. der Säureadditionssalze dieser Verbindung. Man kann die neue Substanz und deren Säureadditionssalze nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden, die im folgenden geschildert werden, herstellen:The invention relates to processes for the preparation of the imidazoline derivative of the formula I or the Acid addition salts of this compound. You can follow the new substance and its acid addition salts different methods known per se, which are described in the following:

a) Als Ausgangsmaterial können 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butylphenylessigsäure oder eines ihrer funktioneilen Säurederivate verwendet werden. Eine Verbindung dieser Substanzgruppe kann entweder mit Äthylendiamin selbst oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendiamins oder mit Ammoniak bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbaren Verbindung umgesetzt werden. Bei diesen Reaktionen bildet sich direkt oder stufenweise das neue Imidazolinderivat der Formel I.a) As a starting material, 2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butylphenylacetic acid can be used or one of their functional acid derivatives can be used. A compound of this group of substances can either with Ethylenediamine itself or with a reactive N-derivative of ethylenediamine or with ammonia or with ammonia releasing agents and one in ethylenediamine by treatment with ammonia transferable connection are implemented. In these reactions it forms directly or in stages the new imidazoline derivative of formula I.

Als funktionelle Säurederivate können z. B. Ester, Orthoester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, Amide, Thioamide, Amidine, Iminoäther, Thioiminoäther, Iminohalogenide oder das Nitril der 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-phenylessigsäure verwendet werden. Dabei können die Reaktionsbedingungen auch so gewählt werden, daß die funktionellen Säurederivate erst während der Reaktion gebildet werden.As functional acid derivatives, for. B. Esters, orthoesters, acid halides, preferably the acid chloride, Amides, thioamides, amidines, imino ethers, thioimino ethers, imino halides or the nitrile of 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert-butyl-phenylacetic acid can be used. The reaction conditions can also be chosen so that the functional Acid derivatives are only formed during the reaction.

Neben Äthylendiamin selbst können auch reaktive N-Derivate des Äthylendiamins verwendet werden. Als solche kommen insbesondere Abkömmlinge des Äthylendiamins in Frage, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren bzw. deren funktioneilen Derivaten am Stickstoff nicht substituierte Imidazoline ergeben. Verbindungen dieses Typs sind z. B. N-Acyläthylendiamine, Ν,Ν'-Diacyläthylendiamine, wie z. B. Äthylenharnstoff. In addition to ethylenediamine itself, reactive N-derivatives of ethylenediamine can also be used. As such, in particular derivatives of ethylene diamine come into question, which are involved in the implementation Carboxylic acids or their functional derivatives give imidazolines which are not substituted on nitrogen. Compounds of this type are e.g. B. N-Acyläthylendiamine, Ν, Ν'-diacylethylenediamines, such as. B. ethylene urea.

In Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbare Verbindungen sind z. B. Aminoäthanol und dessen Ester, ß-Halogenäthylamine, wie ß-Chlor-Verfahren zur Herstellung
eines neuen ImidazolinderivatesIn ethylenediamine by treatment with ammonia convertible compounds are z. B. aminoethanol and its esters, ß-haloethylamines, such as ß-chlorine process for production
of a new imidazoline derivative

Anmelder:Applicant:

E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Dipl.-Chem. Dr. Wolfgang FruhstorferDipl.-Chem. Dr. Wolfgang Fruhstorfer

und Dr. Helmut Müller-Calgan, Darmstadt,and Dr. Helmut Müller-Calgan, Darmstadt,

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

ao äthylamin, Äthylendihalogenide, wie 1,2-Dichloräthan oder Äthylenchlorhydrin. Äthylendiamin bzw. dessen Derivate können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Mono- oder Disalze angewendet werden. Zum Beispiel kann man das Äthylendiamin als monop-toluolsulfonsaures Salz zur Anwendung bringen.ao ethylamine, ethylene dihalides, such as 1,2-dichloroethane or ethylene chlorohydrin. Ethylenediamine or its derivatives can either be used as free bases or in the form their mono- or disalts are used. For example, one can use the ethylenediamine as monop-toluenesulfonic acid Apply salt.

Verwendet man als Ausgangsmaterial das Nitril der 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-phenylessigsäure und setzt dieses mit Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelwasserstoff bzw. Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, durchzuführen. If the starting material used is the nitrile of 2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-tert-butyl-phenylacetic acid and if this reacts with ethylenediamine or its derivatives, it is advantageous to carry out the reaction in Presence of hydrogen sulfide or hydrogen sulfide releasing agents, such as. B. carbon disulfide to perform.

Die geschilderten Umsetzungen können direkt oder stufenweise zu dem Imidazolinderivat der Formel I führen.The reactions described can lead directly or in stages to the imidazoline derivative of the formula I. to lead.

So kann z. B. intermediär eine Verbindung der Formel IaSo z. B. intermediate a compound of formula Ia

— Ci- Ci

N-N-

Y-NH
CH₂ Y-NH
CH ₂

CH₂
IaCH ₂
Yes

worin X = OH, SH oder NH₂ und Y = H oder Acyl, entstehen. Aus Verbindungen dieses Typs bzw. aus deren tautomeren Formen können nach an sich bekannten Methoden die Substituenten X und Y als XY abgespalten werden. Zum Beispiel kann man aus einer Verbindung der Formel I a, worin X = OH und Y=Hwhere X = OH, SH or NH ₂ and Y = H or acyl. The substituents X and Y as XY can be split off from compounds of this type or from their tautomeric forms by methods known per se. For example, from a compound of the formula I a, in which X = OH and Y = H

109 740/536109 740/536

bedeutet, Wasser abspalten unter Verwendung von Calciumoxyd als Dehydratisierungsmittel. Dabei bildet sich in guter Ausbeute das erwünschte Imidazolinderivat der Formel I.means splitting off water using calcium oxide as a dehydrating agent. Included the desired imidazoline derivative of the formula I is formed in good yield.

Als Zwischenprodukt kann ferner eine Verbindung der Formel IbA compound of the formula Ib can also be used as an intermediate

HO—ΐHO — ΐ

CH₃ CH ₃

NH₂ Y-CH₂ NH ₂ Y-CH ₂

CH₂-C:
CH_a CH ₂ -C:
CH _a

1010

N-N-

H₃CH ₃ C

-CH₂ Ib-CH ₂ Ib

worin Y einen durch eine Amingruppe substituierbaren Rest bedeutet, auftreten. Aus einer solchen Verbindung bzw. aus deren tautomerer Form kann man den Rest Y in Form von HY unter Bildung des Imidazolinringes abspalten. Zwischenprodukte dieses Typs sind relativ instabile Verbindungen, die bereits beim Kochen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Abspaltung von HY in die gewünschte Imidazolinverbindung der Formel I übergehen. Besonders glatt verläuft die Abspaltungsreaktion dann, wenn Y Halogen bedeutet. Die Umsetzungen verlaufen aber auch mit guter Ausbeute, wenn Y = OH bedeutet und man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet.wherein Y is a substitutable by an amine group Rest means to occur. The radical Y can be derived from such a compound or from its tautomeric form split off in the form of HY with formation of the imidazoline ring. Intermediates of this type are relative unstable compounds that split off when they are boiled in a suitable inert solvent pass from HY into the desired imidazoline compound of the formula I. Runs particularly smoothly the cleavage reaction when Y is halogen. However, the implementations also take place good yield when Y = OH and one works under dehydrating conditions.

Als weiteres Zwischenprodukt bei der stufenweisen Bildung des Imidazolinderivates der Formel I können Verbindungen der Formel IcAs a further intermediate in the gradual formation of the imidazoline derivative of the formula I can Compounds of formula Ic

CH₃ CH ₃

Y Y₁-CH₂ Y Y ₁ -CH ₂

H₃C. HO-H ₃ C. HO-

H.C'H.C '

CH₂-CC
CH₃ CH ₂ -CC
CH ₃

N-N-

CH₂ IcCH ₂ Ic

3535

4040

worin Y und Y₁ gleich oder verschieden sind und durch eine Amingruppe substituierbare Reste, wie z. B. Halogen, bedeuten, auftreten. Wenn man eine Verbindung dieses Typs oder deren tautomere Form mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln behandelt, erhält man das Imidazolinderivat der Formel I. Die Umsetzung verläuft besonders dann glatt, wenn Y und Y₁ Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten.wherein Y and Y _{1 are} identical or different and radicals which can be substituted by an amine group, such as, for. B. halogen, mean occur. If a compound of this type or its tautomeric form is treated with ammonia or ammonia-releasing agents, the imidazoline derivative of the formula I is obtained. The reaction is particularly smooth when Y and Y _{1 are} halogen, in particular chlorine.

b) Nach der Erfindung ist es ferner möglich, das neue Imidazolinderivat der Formel I herzustellen durch Reduktion bzw. Decarboxylierung einer Verbindung der Formel IIb) According to the invention, it is also possible to prepare the new imidazoline derivative of the formula I by Reduction or decarboxylation of a compound of the formula II

CH₃ CH ₃

H₃C HOH ₃ C HO

CH₂ CH ₂

NH- CH,NH- CH,

IIII

worin Y einen durch Reduktion oder Decarboxylierung in eine CH₂-Gruppe überführbaren Rest bedeutet. Y kann z. B. eine CHOH- oder eine CO-Gruppe bedeuten. Diese Gruppen können durch Hydrierung in methanolischer Lösung unter Verwendung eines Palladium-Kohlekatalysators bei vorzugsweise etwa 3 bis 6atü in eine CH₂-Gruppe übergeführt werden. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abgebrochen. Y kann ferner die Gruppenin which Y is a radical which can be converted _{into a CH 2 group by reduction or decarboxylation.} Y can e.g. B. mean a CHOH or a CO group. _{These groups can be converted into a CH 2} group by hydrogenation in methanolic solution using a palladium-carbon catalyst at preferably about 3 to 6 atmospheres. The hydrogenation is stopped after 1 mol of hydrogen has been taken up. Y can also be the groups

COOR COORCOOR COOR

— CH — oder — C —- CH - or - C -

COORCOOR

(R = H oder Kohlenwasserstoffrest) bedeuten. Durch Decarboxylierung, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung, lassen sich die genannten Gruppen in eine CH₂-Gruppe umwandeln. Die Decarboxylierung erfolgt am besten thermisch, z. B. durch Erhitzen des Hydrochloride oder des p-Toluolsulfonsäuresalzes auf etwa 200 bis 25O⁰C. Vorteilhaft arbeitet man dabei in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels.(R = H or hydrocarbon radical). The groups mentioned can be converted _{into a CH 2} group by decarboxylation, if appropriate after prior saponification. The decarboxylation is best done thermally, e.g. For example, by heating the hydrochlorides or p-toluene sulfonic acid at about 200 to 25O ⁰ C. Advantageously, a high boiling solvent in the presence operates.

c) Das neue Imidazolinderivat der Formel I kann man auch aus einer Verbindung der Formel IIIc) The new imidazoline derivative of the formula I can also be obtained from a compound of the formula III

CHCH

worin X = OR oder Halogen und R = H, Acyl oder ein vorzugsweise niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, durch Abspaltung des Restes X als HX herstellen. Falls X Halogen bedeutet, wird die Abspaltung unter den üblichen Bedingungen einer Halogenwasserstoffabspaltung, z. B. durch Behandlung mit Kollodin oder Pyridin, durchgeführt. Falls X Hydroxyl bedeutet, erfolgt die Abspaltung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel. Falls R einen aromatischen oder höheren aliphatischen Acylrest, z. B.den Benzoylrest, bedeutet, gelingt es, durch einfaches Erhitzen die 1,2-Doppelbindung im heterocyclischen Rest unter Abspaltung von Benzoesäure einzuführen, d) Nach der Erfindung kann man das Imidazolinderivat der Formel I auch durch Isomerisierung einer Verbindung der Formel IV oder Vwhere X = OR or halogen and R = H, acyl or a preferably lower aliphatic hydrocarbon radical, by splitting off the remainder of X as HX. If X is halogen, the cleavage occurs under the usual conditions of elimination of hydrogen halide, e.g. B. by treatment with Kollodin or pyridine. If X is hydroxyl, the cleavage takes place by treatment with a dehydrating agent. If R is an aromatic or higher aliphatic acyl radical, e.g. B. the Benzoyl radical means that the 1,2-double bond in the heterocyclic can be achieved by simply heating Introduce the remainder with elimination of benzoic acid, d) According to the invention, the imidazoline derivative can be used of the formula I also by isomerization of a compound of the formula IV or V

CHCH

NH-CH₂ NH-CH ₂

5555

6060

erhalten. Die vom C-Atom 2 ausgehende Doppelbindung (IV) bzw. die Doppelbindung in 3,4-Stellung (V) verlagert sich dabei in die 2,3-Stellung. Derartige Isomerisierungen werden vorzugsweise in saurer, wäßriger Lösung, z. B. in Gegenwart eines geringenobtain. The double bond (IV) emanating from carbon atom 2 or the double bond in the 3,4-position (V) shifts to the 2,3-position. Such isomerizations are preferably carried out in acidic, aqueous solution, e.g. B. in the presence of a minor

Überschusses von Salzsäure, durchgeführt. Die Isomerisierung erfolgt entweder schon beim Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur oder bei leichtem Erwärmen der Reaktionslösung.Excess of hydrochloric acid. The isomerization takes place either when it is left to stand of the reaction mixture at room temperature or with gentle heating of the reaction solution.

Je nachdem, nach welcher Methode man gearbeitet hat, erhält man das neue Imidazolinderivat als freie Base oder in Form eines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit Säuren die verschiedensten Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Herstellung derartiger Salze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze ergeben, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw., mehrbasische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure usw., Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.Depending on which method you used, you get the new imidazoline derivative as a free one Base or in the form of one of its acid addition salts. From the free base can by treatment with Acids a wide variety of acid addition salts can be prepared by customary methods. For the production Such salts are those acids, the physiologically harmless acid addition salts result, such as B. hydrohalic acids, sulfuric acid, orthophosphoric acid, alkanecarboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, etc., polybasic acids such as. B. oxalic acid, tartaric acid, Succinic acid, maleic acid, ascorbic acid, citric acid etc., sulfonic acids such as methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, aromatic carboxylic acids such as benzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid.

Das nach der Erfindung erhaltene neue Imidazolinderivat sowie dessen Säureadditionssalze lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe, verarbeiten.The new imidazoline derivative obtained according to the invention and its acid addition salts can be used all pharmaceutical preparation forms, if necessary using the usual auxiliaries, to process.

Besonders geeignet ist das neue Imidazolinderivat auf Grund seiner gefäßverengenden Eigenschaften als Arzneimittel, mit dem ein Abschwellen der Schleimhäute, insbesondere der Nasenschleimhaut, bewirkt werden kann. Die Verbindung der Formel I hat gegenüber bereits bekannten Verbindungen den Vorteil einer erheblich größeren Wirksamkeit bei gleichzeitiger längerer Wirkungsdauer. So besitzt die Verbindung nach der Erfindung (I) gegenüber dem bekannten 2-(Naphthyl-l'-methyl)-2-imidazolin (A) die etwa doppelte Wirkung und die etwa zweieinhalb- bis dreifache Wirkungsdauer, gegenüber dem 2-(2',6'-Dimethyl-4'-tert.butyl-benzyl)-2-imidazolin (B) die etwa fünffache Wirkung und die etwa eineinhalb- bis zweifache Wirkungsdauer. Besonders im Hinblick auf die sehr ähnlich gebaute Verbindung B war es überraschend, daß lediglich die zusätzliche Hydroxylgruppe, die eigentlich das Molekül leichter angreifbar machen sollte, nicht nur die Wirkung selbst erheblich steigert, sondern außerdem noch die Wirkungsdauer heraufsetzt.The new imidazoline derivative is particularly suitable because of its vasoconstricting properties Medicines that cause the mucous membranes, especially the nasal mucous membrane, to swell can be. The compound of the formula I has the advantage over already known compounds a much greater effectiveness with a longer duration of action at the same time. So owns the connection according to the invention (I) compared to the known 2- (naphthyl-l'-methyl) -2-imidazoline (A) the about double the effect and about two and a half to three times the duration of action compared to 2- (2 ', 6'-dimethyl-4'-tert-butyl-benzyl) -2-imidazoline (B) about five times the effect and about one and a half to two times Duration of action. Especially with regard to the very similarly built connection B, it was surprising that that only the additional hydroxyl group, which actually makes the molecule more vulnerable to attack should do, not only significantly increases the effect itself, but also the duration of the effect raises.

example 1

10 g 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-benzylcyanid (hergestellt durch Chlormethylierung von 2,4-Dimethyl-6-tert.butylphenol und Umsetzung des substituierten Benzylchlorids mit NaCN; aus Alkohol Kristalle vom F. 125 bis 127° C) und 10,7 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat werden zusammengegeben und im Ölbad 1V₂ Stunde auf etwa 235° C erhitzt. Dabei wird NH₃ abgespalten. Aus dem in Wasser schwerlöslichen p-toluolsulfonsauren Imidazolinsalz wird durch Umsetzen mit Alkali die freie Base gewonnen, die aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält 7,5 g (= 62% der Theorie) 2-(2',6'-Dimethyl-3 '-hydroxy-4'-tert.butylbenzyl)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C.10 g of 2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-tert-butyl-benzyl cyanide (produced by chloromethylation of 2,4-dimethyl-6-tert-butylphenol and reaction of the substituted benzyl chloride with NaCN; crystals from alcohol with a melting point of 125 up to 127 ° C) and 10.7 g of ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate are combined and heated to about 235 ° C _{in an oil bath for 1V for 2 hours.} In the process, NH _{3 is} split off. The free base, which is recrystallized from benzene, is obtained from the p-toluenesulfonic acid imidazoline salt, which is sparingly soluble in water, by reacting it with alkali. 7.5 g (= 62% of theory) of 2- (2 ', 6'-dimethyl-3'-hydroxy-4'-tert-butylbenzyl) -2-imidazoline with a melting point of 180 to 182 ° C. are obtained.

Durch Lösen der freien Base in äthylalkoholischer Salzsäure und Versetzen mit Äther läßt sich in üblicher Weise das Hydrochlorid herstellen, das, aus Alkohol— Äther umkristallisiert, bei 300 bis 303⁰C unter Zersetzung schmilzt.By dissolving the free base in ethyl alcoholic hydrochloric acid and adding ether, the hydrochloride can be prepared in the usual way, which, recrystallized from alcohol ether, ^{melts at 300 to 303 °} C. with decomposition.

Example 2

g 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-benzylcyanid, 9 g etwa 95%iges Äthylendiamin und 0,7 ecm Schwefelkohlenstoff werden zusammengegeben und Stunden auf etwa 100⁰C erhitzt. Dabei entweicht NH₃. Nach dem Erkalten wird das erstarrte Reaktionsprodukt in Benzol heiß gelöst und kristallisieren gelassen. Man erhält 26 g (= 75 % der Theorie) I₅ das nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol bei bis 183° C schmilzt.g of 2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-benzyl cyanide, about 9 g of 95% ethylene diamine and 0.7 cc of carbon disulfide are combined and heated to about 100 hours ⁰ C. In the process, NH ₃ escapes. After cooling, the solidified reaction product is dissolved in hot benzene and allowed to crystallize. 26 g (= 75% of theory) I _{5 are obtained} which, after repeated recrystallization from benzene, melts at up to 183 ° C.

Claims

Claim.

Process for the preparation of a new imidazoline derivative of formula I.

CH ₃

HO — j ' N H ₃ C _n H ₃ C- NH- H ₃ C ⁷ 'Y-CH, - < - ( _vJ—CH₃ _v J-CH ₃ -CH ₂ I.

characterized in that in a known manner

a) 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert-butyl-phenylacetic acid or one of their functional acid derivatives with ethylenediamine or with a reactive N-derivative of ethylenediamine or with ammonia or with ammonia releasing agents and one in ethylenediamine through Treatment with ammonia convertible compound under direct or gradual Formation of the imidazoline derivative of the formula I or

b) a compound of the formula II

C. Court Y < TST \ ^ NH- CH ₂ H ₃ c-c- CH ₃ H ₃ CH ₂ H, CH ₃
\ II J-J-

in which Y denotes a radical which can be converted _{into a CH 2} group by reduction or decarboxylation, reduced or decarboxylated or

c) from a compound of the formula III CH ₃ χ

NH-CH ₂

wherein X = OR or halogen and R = H, acyl or a preferably lower aliphatic Hydrocarbon radical, the radical X splits off as HX, with formation of the 1,2 double bond in the heterocyclic radical, or

d) in a compound of formula IV or V

CH ₃

NH-CH ₂

3 1 3 1

NH-CH ₂ IV

according to known isomerization methods that of the carbon atom 2 (compound IV) outgoing or in 3,4-position (connection V) located double bond is shifted to the 2,3-position and that one optionally of the obtained imidazoline derivative of the formula I.

CH,

CH ₂ -CH *
CH _a

NH - CH,

Prepares salts or converts obtained salts into the free base of the formula I.

Considered publications:
German interpretative document No. 1 049 387.