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Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxybuttersäureestern' In der Literatur
sind bereits einige 4-Acyloxybuttersäureester erwähnt, jedoch kein allgemeines Verfahren,
um diese Ester herzustellen. Es wurde nunmehr gefunden, daß man in sehr einfacher
Weise die 4-Acyloxybuttersäureester durch bohmelzen eines 4-Halogenbuttersäureesters
mit dem Kaliumsalz der Carbonsäure, entsprechend der Acyloxygruppe, welche man in
die Buttersäurekette einführen will, herstellen kann. Dieses Schmelzverfahren findet
vorzugsweise in Gegenwart
von alkalischem Jodid oder einem organischen
Lösungsmittel oder beiden gleichzeitig statt. Dieses Verfahren wurde bisher. noch
nicht zur Herstellung bereits bekannter 4-Acyloxybuttersäureester verwendet und
hat sich für eine breite, allgemeine Anwendung von praktischem Wert erwiesen Die
Ester der 4-Halogenbuttersaure, die als Ausgangsmaterialien zur Durchführung des
vorliegenden Verfahrens dienen, sind vorzugsweise die Ester der 4-Chlor- und 4-Brombuttersäure.
Diese Produkte können nach bekannten Verfahren, wie durch Alkoholyse des T-Butyrolactons
in Gegenwart von balzsäure oder Bromwasserstoffsäure, durch die Reaktion eines Halogenids
der 4-Halogenbuttersäure mit Alkoholen oder auch durch Umesterung erhalten werden.
Die Alkohole, von denen sie abstammen, können aliphatische unverzweigte, verzweigte,
gesättigte oder nicht gesättigte Alkohole wie Methyl-, Athyle-, Propyl-, Isopropyl-,
Allyl-, Butyl-, Heptyl-, Octyl-, 2-thylhexylalkohole, isocyclische Alkohole wie
Cyclopentanol, Cyclohexanol, 2-iiethylcgclohexanol,enzylalkohol,heterocyclische
Alkohole wie etrahydrofurfurylalkohol sein.
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Die Kaliumsalze, mit welchen diese 4-Halogenbuttersäureester kondensiert
werden, sind insbesondere diejenigen der Carbonsäuren, der aliphatischen, isocyclischen
oder heterocyclischen Reihe, wobei man beispielsweise die Ameisen-, Essig-, Propion-,
Butter-, Isobutter-, Isovalerian-, Laurin-, Benzoe-, Toluyl-, ChlorWruzoe-, Zimt-,
Balicyl-, Acetylsalicyl
-, Phenylessig-, 2-Phenyl-2-äthylessig-,
Phenoxyessig-, Parachlorphenoxyessig-, Uhiophen-carbonsäure erwähnen kann.
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Die Kondensation nach der Erfindung wird vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 100 und 2000C bewirkt und kann durch die Zugabe eines organischen Lösungsmittels
mit einem Siedepunkt innerhalb dieser Temperaturgrenzen erleichtert werden, wie
durch das Anhydrid der Säure, die dem als Ausgangsmaterial verwendeten Kaliumsalz
entspricht, durch Dimethylforn> amid, Diiethylsulfoxyd oder Hexam ethylpho sphoryltriamid.
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Die erhaltenen Ester können einer Umesterung unterworfen werden, wobei
man sie in Gegenwart eines Katalysators in einem lösungsmittel unter Siedebedingungen
mit einem höheren Alkohol als dem Alkohol des Ausgangsesters behandelt und den leichteren
Alkohol nach Maßgabe seiner Bildung durch azeotrope Destillation entfernt; sie sind
als therapeutisch wirksame, im besonderen als schmerzstillende Mittel (Analgetica)
brauchbar.
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Die nachfolgenden Beispiele, in denen Teile sich auf das Gewicht beziehen,
es sei denn, daß dies anders angegeben ist, dienen der Erläuterung, ohne den Erfindungsbereich
ein zuschränken.
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Beispiel 1 Man sättigt durch einen trockenen Ghlorwasserstoffstrom
eine Lösung von 250 Teilen -Butyrolacton in 400 Teilen reinem Methylalkohol. Man
erhitzt danach 4 Stunden unter Rückfluß
und läßt diese Lösung eine
Woche im geschlossenen Behälter.
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Man verdünnt dann die Lösung bei 0°G mit 5000 Vol.Teilen konzentrierter
Lösung von Natriumchlorid. Es trennt sich eine organische Phase ab, die dekantiertfzuerst
mittels einer Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Filtrieren destilliert
man das Produkt. Man erhält 170 eile Methyl-4-chlorbutyrat mit einem Siedepunkt
von 770C/23 Torr. In derselben Weise stellt man Äthyl-4-chlorbutyrat, Siedepunkt
76°C/17 Torr und Benzyl-4-chlorbutyrat, Siedepunkt i700C/16 Torr her.
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Man erhitzt bei 16009. auf dem Olbad unter Rühren ein Gemisch von
600 Teilen Xthyl-4-chlorbutyrat und 600 Teilen vorausgehend geschmolzenem Kaliumacetat
in Gegenwart von 45 Teilen trockenem Kaliumtodid und 230 Vol..Teilen Essigsäureanhydrid.
Nach 24 Stunden Erhitzen wird das abgekühlte Gemisch filtriert und die Ausfällung
mit Äthyläther gewaschen. Die Salze werden in 1800 Vol.Ueilen Wasser gelöst und
diese Lösung 7-mal mit 500 Vol.Teilen äthyläther extrahiert. Die vereinigten und
konzentrierten ätherischen Phasen werden unter Vakuum destilliert, wodurch man 760
Teile Produkt erhält mit einem Siedepunkt von 96 bis 109°C/18 Torn Eine Rektifizierung
liefert 540 Teile reines Äthyl-4-acetyloxybutyrat mit mehr als 99%iger Reinheit
nach Chromatographieren in der Gasphase und mit einem Siedepunkt von 103 bis 1Q5°C/14
Torr (Spencer & Wright geben einen Siedepunkt von
102,500/13
Torr in J.A.C.S., 63, 1281-5 an).
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Analyse: Errechnet für 96 55,0 C 8,05 H Gefunden 55,0 8,4 In ähnlicher
Weise werden hergestellt: Methyl-4-acetyloxybutyrat Siedepunkt: 105-110°C/23 Torr
Benzyl-4-acetyloxybutyrat Siedepunkt: 1700C/13 Torr Äthyl-4-propionyloxybutyrat
Siedepunkt: 117-118°C/17 Torr Analyse: Errechnet für 9Ó 57,41 C 8,57 H Gefunden
57,8 8,9 Das Methyl-4-acetyloxybutyrat kann in Benzyl-4-acetyloxybutyrat in der
nachfolgenden Weise umgebildet werden: man erhitzt am Rückfluß ein Gemisch aus 68
Teilen Methyl-4-acetyloxybutyrat, 46 Teilen Benzylalkohol und 250 Vol.Teilen trockenem
Toluol in Gegenwart von 4 Teilen Aluminiumisopropylat, destilliert dann in einer
mit steuerbarem Rückflußkopf versehenen Kolonne, wodurch man das Toluol/Methanol-Azeotrop,
Siedepunkt 64°C sammelt. Nach 20 Stunden Erhitzen destilliert man unter Vakuum und
erhält Benzyl-4-acetyloxybutyrat, das dem im vorausgehenden Absatz angegebenen identisch
ist.
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Beispiel 2 Man erhitzt 24 Stunden am Rückfluß unter Rühren 40 Teile
Äthyl-4-chlorbutyrat, das nach dem im ersten Absatz von
Beispiel
1 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, 34 Teile geschmolzenes Kaliumformiat und
3,1 Teile Kaliumjodid in Gegenwart von 15 Vol.Teilen Dimethylformamid. Die abgekühlte
Lösung wird filtriert und mit 100 Vol.Teilen Äthyläther gewaschen; die Salze werden
in 100 Vol.Teilen Wasser gelöst und die wäßrige Lösung viermal mit je 100 Vol.Teilen
Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden verdampft und der Rückstand
unter Vakuum destilliert. Man erhält 23 Teile iithyl-4-formyloxybutyrat , das nach
Rektifizieren einen Siedepunkt von 88 bis 900C/12 Torr hat.
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In ähnlicher Weise werden hergestallt: Äthyl-4-isovaleryloxybutyrat
Siedepunkt; 134,5°C/ 19 orr Analyse: Errechnet für 61,20 C 9,28 H Gefunden 61,9
C 9,8 H Äthyl-4-acetylsalicyloxybutyrat Siedepunkt: 142-143°C/ 0,5 Torr Analyse:
Errechnet für % 61,20 C 6,18 H gefunden 61,6 C 6,7 H Äthyl-2'-phenyl-2'-äthyl-4-acetyloxybutyrat
Siedepunkt: 133°C/ 0,5 Torr Analyse: Errechnet für 69,10 C 7,93 H Gefunden % 69,6
e 8,0 H Beispiel 3 Man erhitzt 24 Stunden lang bei 1500C unter Rühren 60 Teile
ÄthyI-4-chlorbutyrat,
107 Teile trockenes Kaliumphenylacetat und 4,6 Teile Kaliumjodid in 15 Vol.Teilen
Dimethylsulfoxyd. Die abgekühlte Masse wird in 500 Teilen Wasser gelöst und zweimal
mit 200 Vol.Teilen Äthyläther extrahiert.
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Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat verdampft man den Äther,
destilliert unter Vakuum und führt eine Rektifizierung durch. Man erhält auf diese
Weise Äthyl-4-phenylacetoxybutyrat. Siedepunkt 135°C/0,5 Torr.
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Analyse: Errechnet für % 67,18 C 7,24 II Gefunden % 67,0 7,5 Auf dieselbe
Weise werden hergestellt: Äthyl-4-benzoyloxybutyrat Siedepunkt; 120-121°C/0,2 Torr
Analyse: Errechnet für % 66,10 C 6,82 H Gefunden % 66,2 7I6 (Goldschmidt, Ber.,
88, 583-95 gibt einen Siedepunkt von 103-106°C/1 Torr an).
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Äthyl-4-c innamoyloxybutyrat Siedepunkt : 158°C/0,4 Torr Analyse:
Errechnet für 96 68,70 C 6,92 H Gefunden % 69,2 7,4 Beispiel 4 Man führt unter Rühren
im Verlauf von 2 Stunden bei OOC 42 Teile 4-Ohlorbutyrylchlorid in ein Gemisch ein,
das aus 26 Teilen Cyclopentanol, 52 Teilen trockenem Kaliumcarbonat, 300 Vol.Teilen
Aceton besteht. Man erhitzt 4 Stunden am
Rückfluß, filtriert, wäscht
das Unlösliche mit Aceton, verdampft unter Vakuum und destilliert den Rückstand.
Man erhält 49 Teile Cyclopentyl-4-chlorbutyrat. Siedepunkt 90 bis 91°C/18 Torr;
dieses wird nach dem im zweiten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt
in Cyclop entyl-4-ac etyloxybutyrat, Siedepunkt 14100/15 Torr.
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In ähnlicher Weise stellt man Allyl-4-chlorbutyrat, Siedepunkt 95
bis 9700/25 Torr und Allyl-4-acetyloxybutyrat, Siedepunkt 119°C/17 Torr her.
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BeisPiel 5 Man erhitst am Rückfluß ein Gemisch aus 15 Teilen Äthyl-4-chlorbutyrat,
11 Teilen Benzylalkohol und 100 Vol.Teilen trockenem Toluol in Gegenwart von einem
Teil Aluminiumisopropylat; man destilliert danach das Toluol/Athanol-Azeotrop und
sammelt daraus 6,5 Teile in 6 Stunden. Man destilliert unter Vakuum und sammelt
das gebildete Benzyl-4-chlorbutyrat, das demjenigen identisch ist, das am Ende des
ersten Absatzes von Beispiel 1 erwähnt wrrde. Das Verfahren wird danach durchgeführt,
wie dies im zweiten Absatz des gleichen Beispieles beschrieben ist und man erhält
3enzyl-4-acetyloxybutyrat mit einem Siedepunkt von 17000/13 Torr.
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Toxikologisohe und pharlakologische Eig:enschatten Äthyl-4-aoetyloxybutyrat
ist wenig toxisch: verabfolgt auf oralem Wege bei "Swiss-Albinomäusen" erhält man
keine Mortalität
mit einer Dosis von 1000 mg/kg Tiergewicht und
die LD 50 befindet sich bei 1900 mg/kg Tiergewicht.
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Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung sind auf dem
Gebiet der Analgesie sehr bemerkenswert. Prüft man diese beispielsweise nach dem
Phenylbenzochinontest bei Mäusen (nach dem Verfahren von E. Siegmund, R. Cadmus
und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., 95, 729 (1957)) so stellt man fest,
daß ihre Aktivität doppelt so groß ist als die der als Bezugsmaterial*erwendeten
Acetylsalicylsäure; die 50%ige Wirkungsdosis dieses Produkts liegt tatsächlich bei
85 mg/kg Tiergewicht.
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Die Verbindung hat sich in gleicher Weise wirksam erwiesen in dem
"Wärmeplättchentest" (test de la plaque chauffante) beim beim "Courvoisiertest"
bei Mäusen.
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Beim Phenylbenzochinontest liegt die 5l)9ige Wirkungsdosis von γ-Propionoxybuttersäureäthylester
bei 200 mg/kg Tiergewicht, diejenige von 4-Formyloxybuttersäureäthylester bei 138
mg/kg und diejenige von 4-Acetyloxybuttersäuremethylester bei 228 mg/kg.