DE1812404A1

DE1812404A1 - Thiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1812404A1
Application number: DE19681812404
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Imamura; Yutaka Maruyama; Michio Nakanishi; Oita Nakatsu; Tetsuya Tahara
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1967-12-04
Filing date: 1968-12-03
Publication date: 1969-08-14
Also published as: GB1211174A; CH504464A; SE351220B; DE1812404B2; FR8110M; AT284832B

Description

PATENTANWÄLTE 181 2A0A DR.-ING.VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 21.11.1968 Kl/Ax

Yoshitoml Pharmaceutical Industries, Ltd.,

35* Hiranomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Herstel- I

lung

Die Erfindung "betrifft neue therapeutisch wertvolle Thienopyridinderivate der Formel

R-N

(D

In dieser Formel stehen

R für H, Acetyl,·Allyl, 2-Propinyl, 3-Chlor-2-hydroxypropyl, Carboxymethyl, Alkyl mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, ±ert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Alkoxycarbonyl (wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 C-Atomen enthält), z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbo nyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Hydroxyalkyl (wobei der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome ent hält), z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl» Hydroxybutyl, Alkoxycarbonylalkyl (wobei der Alkoxyrest und der Alkylrest je 1 bis 4 C-Atome enthalten), z.B. Methoxycarbonylbutyl, Butoxycarbonyl-

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methyl, Äthoxycarbonylpropyl, Propoxycarbonyläthyl, Phenylethyl, Benzyl oder mono-, di-^oder trisubstitulertea Benzyl oder Benzoyl, in denen die Substituenten aus der Gruppe Cl, Methyl und Methoxy gewählt sind, und

X für Cyan, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl (wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 C-Atome enthält), z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl„ Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek„-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl,,

Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R-H WsO (II)

mit einer Verbindung der Formel

X-CH₂-CM (III)

und Schwefel in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise eines sekundären Amins. Als sekundäre Amine eignen sich beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin.

Die Verbindungen der Formel (i) können auch in anderer Weise hergestellt werden, nämlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem sekundären Amiη und anschließende Umsetzung des erhaltenen Enamins der Formel

-O

(Ys sekundärer Aminrest)

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_ 3 —

mit einer Verbindung der Formel (III) und Schwefel oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) und anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindung (V)

mit Schwefel in Gegenwart eines sekundären Amins.

Die Verbindungen der Formel (I) können ferner in Fällen, in denen R kein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(VI)

mit einer Verbindung der Formel

R¹-Z (VII)

in der R die gleiche Bedeutung wie R ausschließlich Wasserstoff hat und Z ein Halogenatom (z.B. Cl, Br oder I) ist, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) werden vorzugsweise in Form eines balzes, z.B. in Form des Hydrochloride verwendet, besonders wenn R ein Wasserstoffatom ist.

Diese Reaktionen werden in einem inerten Lösungsmittel, z.B. I-iethanol, Äthanol, Benzol und Toluol, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in jügenvart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. p-Toluolsnlfonsäure, oder in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels, v.ie natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Pyridin, durchgefünrt.

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Die auf diese Weise hergestellten Thienopyridinderivate der Formel (I) können Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Malonsäure usw., bilden.

Die Thienopyridinderivate der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind sehr wirksame Analgetika und entzündungshemmende Mittel. Beispielsweise haben die nachstehend aufgeführten Verbindungen (I) die folgenden pharmakologisohen Eigenschaften ι

1) Hemmung des Carrageenin-Ödems (Donryu-Ratte, männlich, 130 bis 200 g, beobachtet nach der Methode, die von Charles A. Winter und Mitarbeitern in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, New York, Vol.111, Seite 544-547 (1962), beschrieben iBt. .

Tabelle 1

Verbindung Dosis (mg/kg) Hemmung (#) EDc₀ (mg/kg) oral _

50 49

A 100 57

250 80

50 25

B 100 48 115 '

250 69

50 29

C 100 52

250 65

50 44

D 100 77

250 82

50 27

E 100 62

250 61

Ö09833/1U0

Tabelle 1 (Forts.)

Verbindung Dosis (mg/kg) Hemmung (^c/>) ED_Kr. (mg/kg) oral ^

50 38

P 100 41

250 75

50 34

G 100 56

250 56

50 8

Phejßtlbuta- 100 15

zon · 250 44

100 38

Aminopyrin 250 49

500 74

A: 2-Amino-6-benzyl-3-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetraiiy dro-thieno (2,3-0) pyridin

B: 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-3-πlethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin

C: 2-Amino-6-benzyl-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-te1;rahydrothieno(2,3-c)pyridin

D: 2-Amino-6-benzyl-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid

E: 6-Acetyl-2-amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin

¥i 2-AInino-6-benzyl-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridin

Gί 2-Amino-6-butyl-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothie no(2,3-c)pyridinhydro chlorid

2) Wirkung auf die Reaktionsschwelle bei Ratten mit einer künstlich mit Hilfe von Carrageenin entzündeten Pfote (Donryu-Ratte, männlich, 120-180 g) 150 Minuten nach oraler Verabfolgung der Verbindung (i), beobachtet nach der Methode, die in "Archives Internationales

de Pharmacodynamie et de Therapie", Band 111,

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409-419 (1957) "beschrieben ist.

Verbindung

Dosis (mg/* kg)

Tabelle 2

Reaktionsschwelle(mm Hg) AT Entzündete
P£ote

nicht entzündete Pfote

50* (mg/kg)

50 100 66,4
152,8
203,6

134,0 154,4 210,4

30

50 100 250 83,2
128,0
174,0
225,6

150,0 153,2 165,6 179,6

47

100 89,2
161,6
204,8
219,4

139,2 136,4 143,2 152,8

16,5

Phenylbutazon

Me phensäure
(Mefenamic
Acid)

50 100

250

50 100 250

50 100 250 87,6
131,6
141,2
194,8

92,4
126,8
167,6
208,5

78,4

94,8

117,2

107,6

90,0
116,8
148,8
152,0

135,2 141,2 142,0 149,6

136,8 139,2 143,6 222,0

121,2 135,6 136,4 134,4

141,6 145,6 155,6 164,4

72

68

>250

*ATj-₀: Dosis, die zur Anhebung der Reaktionsschwelle um 50 mm Hg erforderlich ist«

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2-Amino-6-benzyl-3~äthoxycarbonyl-4,5»6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid hat die folgende akute Toxizität

Tabelle 3
Verabfolgung LD₅₀ (mg/kg)

Wistar-Ratte dd-Maua männl. welbl. männl. weibl.

oral 7600 4750 1890 2050

subkutan >10000 >40000 >10200 M0500 intraperitoneal 1350 1520 510 620

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung und ihre geeigneten Säureadditionesalze können unbedenklich als solche als Anaigetika und entzündungshemmende Mittel oder in Form einer pharmazeutivohen Zubereitung in Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger- oder Hilfsstoff oral oder durch Injektion ohne Schalten für den Empfanger verabfolgt werden«

Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln usw. für die orale Verabio1-gung oder Injektionsflüssigkeiten, die subkutan oder intramuskulär gegeben werden, und Cremes, Salben, Suppositorien usw. für die örtliche Anwendung in Trage. Von | diesen Zubereitungeformen werden Tabletten, Granulat, Pulver und Kapseln besonders bevorzugt.

Die Wahl des Trägers hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der örtlichen pharmazeutischen Praxis ab*

Nachstehend ist als Beispiel die Zusammensetzung von pharmazeutischen Zubereitungen genannt, die die Verbindung (I) gemäß der Erfindung als Wirkstoff enthalten.

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(A) 25 mg-Kapsel

Verbindung I	25 mg
Lactose	90 mg
Stärke	34 mg
Magnesiumstearat	1 mg
(B) 25 mg-Tablette
Verbindung I	25 mg
Mikrokristalline Cellulose	10 mg
Lactose	64 mg
Stärke	20 mg
Mag ne s i ums t e ar at	1 mg
(0) 1#ige Creme
Verbindung I	10 g
Weiße Vaseline	250 g
Stearylalkohol	250 g
Glycerin	120 g
Natriumlaurylsulfat	10 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,25 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,25 g
Wasser zur Auffüllung auf	1 kg
(D) 1#iße Salbe
Verbindung I	10 g
Weiße Vaseline	890 g
Festes Paraffin	30 g
Bienenwachs	2O'g
Ketostearylalkohol (B.P. 1963,
Seite 148)	50 g
(B) 100 mg-Suppositorium

Verbindung I 100 mg

»Witepsol E75^M* 1,4 g

"Witepsol H15^M* 0,5 g

♦Produkt von Chemische Werke Witten: Gemisch von Triglyceriden von natürlichen gesättigten pflanzlichen Fettsäuren der Kettenlänge O^ 2~^18 ^mi^ ^einem Anteil von

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Teilglyoeriden.

Die übliche üagesdosis der Verbindung I oder ihres Salzes liegt im Bereich von etwa 25 bis 300 mg, zweokmäßiger im Bereich von etwa 100 bis 200 mg für den Erwachsenen. Im Palle von Kapseln, die je 25 mg der Verbindung (i) oder deren Salze enthalten, werden somit 1 bis 12 Kapseln pro Tag gegeben.

Die Zubereitungen eignen sich besonders zur Behandlung von Schmerzen, Röte und Gesohwulsten, postoperative Schmerzen, urologische Krankheiten, Zahnerkrankungen { und Zahnschmerzen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 18,9 g 1-Benzyl-4—piperidin, 10,0 g Methylcyanacetat, 3»4 g Schwefelpulver und 10,0 g Morpholin in 60 ml Methanol wird etwa 20 Minuten leicht am Rückfluß erhitzt, um das Schwefeipulver zu lösen. Das Gemisch wird eine weitere Stunde zur Vollendung der Reaktion am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich eine Pällung abscheidet. Die Pällung wird abfiltriert, mit Methanol gut gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 27'|3 g (Ausbeute 91^) 2-Amino-6-benzyl-3-methoxycarbo- " nyl-4,5|6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridin als fast farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 124 bis 126⁰O erhalten werden.

Beispiel 2

Eine Lösung von 22,3 g i-p-Chlorbenzyl-4-piperidon, 11,3 g Äthylcyanacetat, 3,3 g Schwefelpulver und 10 ml Diäthylamin in 70 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 40⁰O gehalten und weitere 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich eine Pällung abscheidet. Die Pällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei

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- ίο -

30,2 g (Ausbeute 87$) 2-Amino-6-p-chlorbenzyl-3-äthoxycarbonyl-4,5, 6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridin in Form von "blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 133-134°C erhalten werden»

Eine lösung von 1,0g des Produkts in 2 ml Äthanol wird zu 20 ml einer 10bigen Salzsäurelösung gegebene Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus 7Obigem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 0,95 g des Hydrochlorids in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225-228⁰O (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 3

Eine Lösung von 18,9 g i-Benzyl-4-piperidon, 6,6 g Malonsäurenitril, 3,4 g Schwefel und 9,0 g Morpholin in 50 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 25,Og (Ausbeute 93$·) 2-Amino~6-benzyl-3-oyan-4» 5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridin in Form von blassgelben prismaförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 149-152°C erhalten werden.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung, das die Form von gelben Prim'
Zersetzung.

gelben Primen hat, schmilzt bei 238 bis 240⁰C unter

Beispiel 4

Ein Gemisch von 22,6 g 1-Methyl--4-piperidon, 11,3 g Äthylcyanacetat, 1,6 g Ammohiumacetat, 2,4 g Eisessig und 70 ml Benzol wird 3 Stunden in einem Kolben am Rückfluß erhitzt, der mit einem Kühler verbunden war, der mit einem Anschluß' für die Entfernung von Wasser versehen war. Hierbei werden 3,8 ml Wasser entfernt, liach der Abkühlung wird das Gemisch mit 100 ml einer kalten 10$ieen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewas*chen und über Natriumsulfat getrocknet. Das rohe Äthyl(1-methy1-4-piperidi^9yanacetat, das nach der Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck zurückbleibt, wird in

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100 ml Äthanol gelöst. Zur äthanolischen Lösung werden 6,6 g Sohwefel und 19,0 g Morpholin gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2Obigem wässrigem Äthanol versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus 5C$igem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 40,1 g (Ausbeute 80, 2-Amino-3-äthoxy carbonyl-6-me thy 1-4- ,5,6,7-t e trahydrothieno(2,3-c)-pyriain nrtVI*·* iiiiTiff, das 1/2 Molekül ' Iristal!wasser enthält, in Form von blassgelben prismaförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 103-105⁰C erhalten werden· |

Das Hydroohlorid dieser Verbindung, das die Form von farblosen Nadeln hat, schmilzt nach Umkristallisation aus eo^lgem wässrigem Äthanol bei 239-241⁰C (Zers.).

Beispiel 5

Eine Lösung von 9,4 g i-Benzyl-4-piperidon, 7,0 g Butyl cyanacetat, 1,7 g Sohwefel und 4,5 g Morpholin in 30 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, wobei sich Kristalle abscheiden· Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 15,2 g (Ausbeute 88,5#) 2-Amino-6-bens5yl-3--butoxyoarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-o)pyridin in Form von farblosen prismaförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 60 bis 64°C (Zers.) erhalten werden.

Das Eydrochlorid dieser Verbindung in Form von blassgelben Nadeln schmilzt bei 214-216⁰C.

Beispiel 6

Ein Genisch von 14,1 g 1-Aoetyl-piperidon, 9,0 g Morpholin, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird θ Stunden in einem Kolben am Rückfluß erhitzt, der mit

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einem Kühler verbunden ist, der mit einem Ansohluß zur Entfernung des Wassers versehen ist. Hierbei werden 1,8 ml Wasser entfernt. Nach der Filtration wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und das verbleibende braune viskose rohe i-Acetyl-4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 50 ml Äthanol gelöst. Zur Lösung werden 11,Og Äthyleyanaoeta-t und 3,2 g Schwefel gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Vollendung der Reaktion 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Durch Abkühlung auf Raumtemperatur wird eine Fällung gebildet, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei 20,2 g (Ausbeute 76j6) 6-Acetyl-2-amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin in Form von farblosen Naeein vom Schmelzpunkt 14-8-151⁰O erhalten werden.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 8,5 g 4-Piperidon, 11,3 -g Äthyloyanacetat, 3|2 g Schwefelpulver, 30 ml Äthanol und 9 ml Morpholin wird 30 Minuten unter Rühren bei 40⁰O und dann zur Auflösung des Schwefels 20 Minuten bei 60⁰C gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, ■ wobei 11,6 g (Ausbeute 51»3$) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4»5»6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 119-12O⁰O erhalten werden.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 249-251⁰O unter Zersetzung.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 13»6 g 4-Piperidonhydrochlord, 11,3 g Äthyloyanaoetat, 3,3 g Schwefel, 100 ml Äthanol und 9 ml Morpholin wird 20 Minuten unter Rühren auf 60⁰O erhitzt, wobei der Sohwefel sich löst und die Ausfällung

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von Nadeln beginnt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden ahfiltrlert und aus 70$igem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 20,2 g (Ausbeute 76,5$) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 249-251°C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 13,6 g 4-PiperidonhydroChlorid, 14,1 g

Butylcyanacetat, 3,2 g Schwefel, 9 ml Morpholin und f

150 ml Äthanol wird etwa 30 Minuten bei 40-5O⁰C gerührt, um den Schwefel aufzulöseno Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und aus 90$igem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 21,0 g (Ausbeute 72$) 2-Amino-3-butoxyearbonyl~4,5,6,7-'fcetraüydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 223-225°C (Zers.) erhalten werden.

Die freie Base dieser Verbindung in Form von farblosen Nadeln schmilzt bei 9O-93°C

Beispiel 10

Ein Gemisch von 13,6 g 4-Piperidonhydrochlorid, 6,6 g Malonsäurenitril, 3,2 g Schwefel, 9 ml Morpholin und 150 ml Äthanol wird 30 Minuten unter Rühren auf 50⁰C erhitzt, wobei der Schwefel sich löst und die Ausfällung von Kristallen beginnt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden atfiltriert und aus 50$igem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 14,5 g (Ausbeute 63$) 2-Amino-3-cyan-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridinhydroohlorid in Form von blassgelben prismaförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 260-263⁰C (Zers.) erhalten werden,

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Beispiel 11

Ein Gemisch von 22,6 g 2-Amino-3-äthoxycarlDonyl-4_f5_f6,7-tetrahydro-thieno(2,3-o)pyridin, 9,5 g 3-Ohlorpropanol, 12,0 g Kaliumcarbonat und 100 ml Äthanol wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen. Zum Filtrat werden 20 ml 29$ige äthanolische Salzsäure gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und aus 80foigem Äthanol umkristallisiert, wobei 22,8 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(3-hydr oxypr opyl) -4-, 5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c )pyridinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunlt 230 bis 231°0 (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 12

4,8 g Honochloressigsäure werden zu einer Lösung von 2,0 g Natriumhyüroxyd in 100 ml 95^igem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird gut gerührt, wobei eine Suspension von ITatriummonochloracetat gebildet wird. Zur Suspension werden 10,5 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4,5»6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin und 7 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Geraisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Mach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von unlöslichen Stoffen filtriert. Das IPiltrat wird mit 200 ml 10/oiger Salzsäure auf ρττ 7 eingestellt. Die gebildete Fällung wird abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 8,1 g 2-Amino-6-carboxymethyl-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 25O-254°C (Zers.) erhalten werden.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden ferner die folgenden Thieno(2,3-cpyridinderivate hergestellt:

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(13) 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-3-methoxyoart)onyl-4»5»6_t7-tetrahydro-thieno(2_t3-e)pyridin als farblose prismaförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 147-15O⁰O.

(14) 2-Amino-6-cyolohexyl--3-äthoxyoarl3onyl-4 _f 5,6,7-tetrahydro-thieno(2_t3-o)pyridin als blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 87-9O⁰O und das HydroChlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 232-235°C (Zers.).

(15) 2-Amino-3»6-diäthoxyoarbonyl-4»5,6₁7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin als farblose prismaförmige

.Kristalle vom Sohmelzpunkt 142-144⁰C "

(16) 2-Amino-6-butyl-3-äthoxyoarbonyl-4,5t6,7-tetrahydrothieno(2,3-o)pyridinhydrochlorid als farblose Nadeln* vom Sohmelzpunkt 182-186⁰O (Zers.).

(17) 2-lmino-6-benzyl-3-äthoxyoarbonyl-4,5,6,7-"fcetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin als farblose Nadeln vom Sohmelzpunkt 112-113⁰C und das Hydrochlorid dieser Verbindung als farblose Nadeln vom Sohmelzpunkt 234-235°C (Zers.).

(18) 2-JUftino-p-ohlorbenzoyl-3-äthoxyoarbonyl-4,5,6,7~

tetrahydro-thieno(2_f3-c)pyridin als farblose prisma- i

förmige Kristalle vom Sohmelzpunkt 215-219⁰C.

(19) 2-Amino-3-äthoxyoaxbonyl-6-phenäthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-0)pyridinhydroohlorid als farblose

Nadeln vom Sohmelzpunkt 214-215°0 (Zers·)·

(20) 6-Allyl-2-amino-3-äthoxyoarbony1-4,5_t6_t7-tetrahydrothieno(2,3-o)pyridin vom Sohmelzpunkt 71-74°C und sein Hydrochlorid vom Sohmelzpunkt 234-236⁰C (Zers.).

(21) 2-Amino-3-äthoxyoarbonyl-6-(2-proptnyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-o)pyridin vom Sohmelzpunkt 70-73⁰C und sein Hydrochlorid vom Sohmelzpunkt

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237⁰C (Zers.).

(22) 2-Amino-3-äthoxyoarbonyl-6-m-methylbenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid als blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 228-231⁰C (Zers.).

(23) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-methoxy-5-methylbenzyl)~4» 5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 218-220⁰C (Zers.).

(24) 2-Amino-3-äthoxyoarbonyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4»5»6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin als färb-¹ lose Nadeln vom Schmelzpunkt 141⁰C und sein Hydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 228-23O⁰C (Zers.).

(25) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-octyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid als blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 190-193⁰C

(26) 2-Amino-3-carbamoyl-4,5#6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridin vom Schmelzpunkt 202-203⁰C (Zers.).

(27) 2-Amino-3-carbamoyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin vom Schmelzpunkt 186-189⁰C (Zers.).

(28) 2-AlIlino-6-benzyl-3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-o) pyridinhydro chlorid, das 1/2 Molekül Kristallwasser enthält und bei 222-225°C (Zers.) ' schmilzt.

(29) 2-Amino-3-carbamoyl-6-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-o ) pyridin vom Schmelzpunkt 179 bis 182⁰C (Zers.).

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1817404

2-Amino-3-carbamoyl-6-p-chlorbenzoyl-4,5>6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin vom Schmelzpunkt 208-211°C (Zers.).

(31) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-hydroxybutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridin vom Schmelzpunkt 104-106⁰C₀

(32) 2-Amino-6-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-3-äthoxycarbonyl-4,5>6,7-tetrahydro-thieno(2,3-o)pyridin vom Schmelzpunkt 119-122°C.

(33) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-äthoxycarbonyläthyl)- ^*5f6>Ί-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 176-181°C (Zers.)·

(34) 6-Acetyl-2-amino-3-carbamoyl-■^{^}^-,5J6,7-tetrahydro-thleno-(2,3-c)pyrldin vom Schmelzpunkt 248-25l°C (Zers.)·

(35) 2-Amino-6-butyl-3-carbamoyl-4,5j6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid, das 1/3 Molekül Kristallwasser enthält; Schmelzpunkt 167-168°C (Zers.).

(36) 2-Amlno-3-carbamoyl-6-(2-propinyl)4,5,6,7-tetrahydro-

■thieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 219- | 220⁰C.

(37) 2-Amlno-6-allyl-3-carbamoyl-4,5>6,7-tetrahydro-thleno-(2,3-c)pyridinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-219°C.

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Claims

Io -

Patentansprüche

1) Verbindungen der allgemeinen Formel

R ~ N r. a /-j-\

worin R Wasserstoff, Acetyl, Allyl, 2-Propinyl, ^-Chlor-2-hydroxypropyl, Carboxymethyl, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Hydroxyalkyl (Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxycarbonylalkyl (Alkoxy und Alkyl Jeder mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Phenäthyl, Benzyl oder mono-, di- oder trisubstituiertes Benzyl oder Benzoyl, in dem die Substituenten Chlor, Methyl oder Methoxy sind und worin X Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) bedeuten.

2) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride.

5) 2-Amino~6-benzyl-3-methoxycarbonyl-4,5*6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

4) 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-3-methoxycarbonyl-4,5*6,7-tetrahydrothieno (2, 3-c)pyridin.

5) 2-Amino-6-benzyl-5-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

6) o-

thieno(2,3-c)pyridin

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7) 2-Amino-6-benzyl-3-cyano-4,5*6,7-tetrahydro-thieno(2,;5-c)-pyridln.

8) 2-Amino-6-butyl-5-äthoxycarbonyl-4,5#6,7-tetrahydrothieno(2,5-c)pyridin.

9) 2-Amino-3,6-bis(äthoxycarlx>nyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

10) 2-AmiJio-3-äthoxycarbonyl-6-phenäthyl-4,5*6,7-tetrahydrothieno (2 , >-c )pyridin.

11) 2-Amino->-äthoxycarbonyl-6-niethyl-4,5*6,7-tetrahydrothleno(2,5-c)pyridin.

12) 2-A^nlno-6-p-ehlOΓbenzyl-5-ätho3QrcaΓbonyl-4,5#6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c )pyridin.

thleno(2,5-c)pyrldln.

14) 2-Aιπino-6-benzy^-3-butoxycarbonyl-4,5#6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

15) Verfiihren zur Herstellung von Biienopyrldinderivaten der |

allgemeinen Formel

(D

worin R Wasserstoff, Acetyl, Allyl, 2-Propinyl, 5-Chlor-2-hydroxypropyl, Carboxymethyl, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen-

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Stoffatomen), Hydroxyalkyl (Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxycarbonylalkyl (Alkoxy und Alkyl jeder mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Phenäthyl, Benzyl oder mono-, dl- oder trisubstituiertes Benzyl oder Benzoyl, in dem die Subsfcituenten Chlor, Methyl oder Me thoxy sind und worin X Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) bedeuten^ dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel

R-N

worin R die obengenannte Bedeutung hat, mit einer-"Verbindung der Formel

Y P'-l -^M

un

nd

Schwefel in Gegenwart eines sekundären Amins oder

b) ¹Peν!>■'■■:;■ "\·:^:<ί? ·α der PorsieX II- mit einem sekUBöilren ämln

au eiiU'ii. .-'.iain:'/, ~ .-'o Womaü

worin Y der Rest eines sekun.d?tr-@-i? m&ob ί^,ύ mm H die obige Bedeutung hat» und das Enanrln mit einer¹ Ver-bindung der Formel XII und Schwefel oder

c) Verbindungen ds.? Formel II mit Vez'blndtmgea äer Formel III 7ΛΙ Verbindungen der Formel V

R-N W

worin R "and X die obenerwähnten Bedeutungen haben, und üle Verbindung V mit Schwefel in Anwesenheit eines sekundären Amins oder

d) in Fällen, in denen R kein Wasserstoffatom ist, Verbindungen der Formel

ORIGINAL INSPECTED 909833/ 1440

'S

worin X die obengenannte Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel

R¹ - Z (VII)

in der R bis auf Wasserstoff die obengenannte.Bedeutung

zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.

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