DE1803892A1 - New naphthacene derivatives and their preparation - Google Patents
New naphthacene derivatives and their preparationInfo
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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Description
Dr. R. Koenigsberg« RHlbau Dr. R. Koenigsberg « RHlbau
hyhy
2, Bräuhausstralje2, Bräuhausstralje
SC 3204SC 3204
der allgemeinen Formel:the general formula:
(D(D
rf-rf-
UfU Λ1UfU Λ1
HDn UJHDn UJ
OHOH
-0--0-
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sowie deren Salze und deren quaternär* Ammoniumderivate, die Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen» Säuren.quaternären Anunonlumderivate oder Salze enthalten.as well as their salts and their quaternary * ammonium derivatives, the Preparation of these compounds and the pharmaceutical compositions, which they quaternary in the form of bases »acids Contain ammonium derivatives or salts.
Xn der obigen Formel 1 bedeuten R1 und Rg, die gleich oder von einander verschieden sein können, Sauerstoffatome oder Rest« der FormelXn in the above formula 1 denotes R 1 and Rg, which can be the same or different from one another, oxygen atoms or radicals of the formula
Ji-NJi-N
und R, stellt einen Rest der Formeland R represents a radical of the formula
N-NN-N
H5 H 5
dar, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-j Alkanoyl-*, ThioalkanoyX-, Aryl-, Aroyl-, Carbamoyl-, Thiooarbamöyl- oder Amidinorest darstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können, und Rc ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit % einen Piperazinring bildet, dessen zweites Stickstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest substituiert ist.represents, where R ^ is a hydrogen atom or an alkyl-j alkanoyl- *, ThioalkanoyX-, aryl-, aroyl-, carbamoyl-, thiooarbamöyl- or Represents amidino radical, these radicals optionally substituted may be, and Rc represents a hydrogen atom or together with% forms a piperazine ring whose second nitrogen atom is optionally substituted Alkyl radical is substituted.
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i:iiii!l;:in:::::■ 1!!!"Hi':-1"'-.1" ■:ι '■" 1^";* i: iiii! l ;: in ::::: ■ 1 !!! "Hi ': - 1 "' -. 1 "■ : ι '■" 1 ^ "; *
Die durch die Reste R^ und Re dargestellten Substituenten sind vorzugsweise Substituenten mit saurem oder basischem Charakter, die die Löslichkeit der Produkte der allgemeinen Formel I zu verbessern vermögen. Als bevorzugte Gruppen kann man insbesondere die quaternären Aomoniumgruppen und die Sulfonsäuregruppen oder die Beste von Aminosäuren und Peptiden nennen.The substituents represented by the radicals R ^ and Re are preferably substituents with acidic or basic Character that are able to improve the solubility of the products of general formula I. As preferred groups one can especially consider the quaternary aomonium groups and name the sulfonic acid groups or the best of amino acids and peptides.
ErfIndungsgemäss werden die neuen Naphthacenderivate der allgemeinen Formel Z durch Umsetzung eines Produkts der all gemeinen FormelAccording to the invention, the new naphthacene derivatives general formula Z by reacting a product of the all common formula
R1 R 1
(II)(II)
mit einem Naphthacenderivat der Formelwith a naphthacene derivative of the formula
(III)(III)
- CH - Cl OH- CH - Cl OH
ί -ί -
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nach den Üblichen Methoden zur Umwandlung von Ketonen in ihre funktioneilen Derivate hergestellt.according to the usual methods for converting ketones into their functional derivatives are produced.
Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol (z.B. Äthanol) oder DJUnethylformamid, unter schwachem Erhitzen des Reaktionsmediums.It is preferable to work in an inert organic Solvent, such as an alcohol (e.g. ethanol) or DJUnethylformamide, with gentle heating of the reaction medium.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Naphthaoenderlvat der Formel III ist das mit der Kummer 13 037 H.P. bezeichnete Antibioticum, das den Namen Dauno ruble in erhalten hat. Seine Herstellung und seine physikalisch-chemischen Eigenschaften sind in der belgischen Patentschrift 6j52 591 (Beispiele 6 und 7) beschrieben« In früheren Publikationen wurde es mit "Rubidomycin" bezeichnet.The Naphthaoenderlvat used as the starting substance Formula III is the one with grief 13 037 H.P. designated Antibiotic that has been given the name Dauno ruble in. Its manufacture and its physicochemical properties are in Belgian patent 6j52 591 (Examples 6 and 7) described «In earlier publications it was referred to as" Rubidomycin ".
Die erfindungsgemSss hergestellten neuen Produkte können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren oder mit stickstoffhaltigen Basen, in Metallsalze oder in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.The new products produced according to the invention can optionally in addition salts with acids or with nitrogenous ones Bases, are converted into metal salts or into quaternary ammonium derivatives.
Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren oder Basen in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte LösungßThe salts can be obtained by reacting the new compounds with acids or bases in suitable solvents will. The organic solvents used are, for example, alcohols, ethers, ketones or chlorinated solutions
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111111 ■:«■■'-■■■* Ε|ϊ|| PSIB 111111 ■: «■■ '- ■■■ * Ε | ϊ || PSIB
mittel. Das gebildete Salz f811t,gegebenenfalls nach Binengen seiner Lösung« aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.middle. The salt formed precipitates, if necessary after diluting its solution, and is filtered or removed Separated decanting.
Die quatemären Ammoniumderivate können durob umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher durch schwaches Erhitzen erhalten werden.The quaternary ammonium derivatives can be converted into durob of the new compounds with esters, optionally in one organic solvent, at ordinary temperature or can be obtained more quickly by gentle heating.
Die neuen Naphthacenderlvate der allgemeinen Formel I, sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate besitzen interessante antitumorale Eigenschaften und weisen eine geringe Toxlzität auf.The new naphthacene derivatives of the general formula I, as well as their salts and quaternary ammonium derivatives interesting anti-tumor properties and exhibit a low toxicity.
Sie haben sich als besondere wirksam gegen Leukämie L 1210 bei der Maus (intraperitoneale Verabreichung) erwiesen« Die Versuche wurden mit 1 Monat alten, 18 bis 20 g wiegenden Mäusen durchgeführt; die auf intraperitonealem Wege mit ICK Zellen von Leukämie L 1210 geimpft waren und mit Dosen zwischen 0,5 und 5 mg/kg i.p. behandelt wurden.They have proven to be particularly effective against L 1210 leukemia proven in mice (intraperitoneal administration) « The experiments were carried out on 1 month old mice weighing 18 to 20 g; those by the intraperitoneal route were inoculated with ICK cells from leukemia L 1210 and at doses between 0.5 and 5 mg / kg i.p. were treated.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die erfindungsgemässen neuen Naphthacenderlvate entweder in freier Form oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Oebrauohsdosen nichttoxischen Salzen und quarternären Ammoniumderivaten verwenden.For therapeutic use, the novel naphthacene derivatives according to the invention can be used either in free form or in the form of pharmaceutically usable, i.e. non-toxic salts and quaternary ammonium derivatives in brewing doses.
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Ala Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann nest die Salse von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride* Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (trie beispielsweise die Acetate, Propionate, Sucoinate, Bensoate, Fumarate, Malelnate, Tartrate, Theophylllnacetate, S&lioyl&te* Phenolphth&li- * nate, Methylen-hifi-e-oxynaphtoate) 0 Metallsala© (wie beispielsweise die Nfttriurasalse) oder Salze mit stickstoffhaltigen Basen nennen. .Ala examples of pharmaceutically usable salts can nest the salts of inorganic acids (such as the hydrochloride * sulfates, nitrates, phosphates) or of organic acids (such as the acetates, propionates, sucoinates, bensoates, fumarates, malelnates, tartrates, theophylllnacetates, S & lioyl & te * Phenolphth & li- * nate, methylen-hifi-e-oxynaphtoate) 0 Metallsala © (such as the Nfttriurasalse) or salts with nitrogenous bases. .
Als Beispiele für phamazeutisch verwendbare Anmoniuioderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern« wie beispielsweise die Chlor-Broat- oder Jodtne thy late, -äthyiate, -ally late oder -benzylate, die Itethyl» oder Kthylsulfate, die Benxoisuifonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.As examples of pharmaceutically usable Ammonium derivatives can be the derivatives of inorganic ones or organic esters «such as the chlorine broat or Jodtne thy late, -äthyiate, -ally late or -benzylate, the ethyl or ethyl sulfates, the benxoisulfonates or substitution derivatives of these compounds.
Die medizinischen Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt der Formel Z in freier Forst oder in Form von Salzen oder quaternSren Ai&BioniuiDderivaten in reiner For«i oder inThe medicinal compositions containing at least one product of the formula Z in the wild or in the form of salts or quaternSren Ai & BioniuiDderivaten in pure form or in
Anwesenheit eines Verdüxinungs·» oder Umhüllungsaiittels enthalten» stellen einen weiteren Gegenstand der Srfindung dar. In der Humantherapie kann der Mengananteil an wirksamem Produkt in diesen Medikamenten Je nach d@r gewünschten therapeutischen Wirkung variieren. Bei intravenöserThe presence of a diluting agent or a coating agent is a further subject of the invention represents. In human therapy, the Mengan portion of effective Product in these drugs depending on what you want therapeutic effects vary. With intravenous
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Verabreichung liegt die Gebrauchsdosis im allgeneinen zwischen 2 und 10 mg Ag d· Tag HIr einen Erwachsenen.Administration is the use dose in general between 2 and 10 mg Ag d · day HIr an adult.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie zu beschränken.The following examples explain the invention without restricting it.
Man lust 0,5 g Daunorubicin-hydrochlorid in einem Gemisch von 20 cnr Dimethylformamid und 10 cnr Wasser. Man setzt 0,42 g Natrlum-2~aminocarbamoyl-äthansulfonat zu. Man rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Man engt unter vermindertem Druck (25 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 cnr Wasser auf.Add 0.5 g of daunorubicin hydrochloride in a mixture of 20 cnr dimethylformamide and 10 cnr water. One sets 0.42 g of sodium 2-aminocarbamoyl ethanesulfonate. One stirs 24 hours at room temperature. It is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm Hg). You take that residue obtained in 100 cnr water.
Man entfernt eine geringe Menge unlösliches Material durch Filtrieren und lyophillsiert dann das Filtrat. Man erhält so 0,875 g Natriumsalz des 4-Methoxy-5-(oder 12-)oxo-6,9,-11 -trihydroxy^-Eß^ö-O-tridesoxy-J-araino-L-lyxohexosyl-(1)3-9-[1-(3-sulfopropionylhydrazono)-äthylJ-12-(oder 5-) (3-suIfopropionylhydrazono)-5 »7*	 $ 10,12-hexahydronaphtha^ oen in einer Ausbeute von 95 %· A small amount of insoluble material is removed by filtration and the filtrate is then lyophilized. This gives 0.875 g of the sodium salt of 4-methoxy-5- (or 12-) oxo-6,9, -11-trihydroxy ^ -Eß ^ ö-O-trideoxy-J-araino-L-lyxohexosyl- (1) 3 -9- [1- (3-sulfopropionylhydrazono) -äthylJ-12- (or 5-) (3-sulfopropionylhydrazono) -5 »7 * & # 9 $ 10,12-hexahydronaphtha ^ oen in a yield of 95 %
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S : 7,47 $> (Theoriet 7,36)ι Ν : 7,7 % (Theories 8,03 %) S: 7.47 $> (Theoriet 7.36) ι Ν: 7.7 % (Theories 8.03 %)
Ultraviolett Spektrums ^m8x » 233 nm$ € » 29 200Ultraviolet spectrum ^ m 8x »233 nm $ €» 29 200
N nra» ^ * 20 920N nra »^ * 20 920
Nnax · 2^ 11^i C » 6 100Nnax · 2 ^ 11 ^ i C »6 100
Man lust 0,6 g Daunorubieln-hydrochlorid in 65 ear Äthylalkohol mit; einem Gehalt von 2,5 % Essigsäure und setzt 0,369 β Girardß-Reagenz T asu. Man erhitzt vier Stunden unter ROhren bei 40°C. Dan engt unter vermindertem Druck (25 B«na Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 50 cm' Wasser auf.Add 0.6 g of Daunorubieln hydrochloride to 65 ears of ethyl alcohol; a content of 2.5 % acetic acid and uses 0.369 β Girardß reagent T asu. The mixture is heated under tubes at 40 ° C. for four hours. Dan concentrated to dryness under reduced pressure (25 B «na Hg). The residue obtained in 50 is taken cm 'water.
Man entfernt eine geringe Menge an unlöslichem Material durch Filtrieren und lyophilisiert dann das FiItrat. Man erhält so 0,855 g 4-Methoxy-5-(oder 12-)oxo-6,9,11-trihydroxy-7-C2,3#6-0-tridesoxy-3-amino-L-lyxohexosyl-(1)]-9-(1-trimethylammonioaeetylhydrazono-äthyl)-12-(oder 5-) trimethylajnmonioacetylhydrazono-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthaoen-dichlorid-hydrochloride A small amount of insoluble material is removed by filtration and the filtrate is then lyophilized. Man this gives 0.855 g of 4-methoxy-5- (or 12-) oxo-6,9,11-trihydroxy-7-C2,3 # 6-0-trideoxy-3-amino-L-lyxohexosyl- (1)] - 9- (1-trimethylammonioaeetylhydrazono-ethyl) -12- (or 5-) trimethylaynmonioacetylhydrazono-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthaoene dichloride hydrochloride
Cl : 12,07 # (Theorie : 12,32 ^)Cl: 12.07 # (theory: 12.32 ^)
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ültravlolett Spektrums ^max * 233 ^31* ε * 3& 20°ültravlolett spectrum ^ max * 2 33 ^ 31 * ε * 3 & 20 °
- 252 «mi £ · 27 500 ■ 290 nmj £ « 7 720- 252 «mi £ 27,500 ■ 290 nmj £ «7 720
Maii löst 0,5 β Daunorublcin-hydrochlorid lh 8θ cnr Äthylalkohol mit einem Gehalt von 2,5 % Essigsäure, Man setzt 0,084 g Thiosemicarbazid zu und erhitzt vier Stunden unter Rühren bei 4o°C. Man rührt anechliessend 72 Stunden bei Zinunertemperatur. Man engt unter vermindertem Druck (25 mm Hg) zur Trockne ein, und nimmt den troolcenen RUck-Btand in 80 cw Wasaer auf. Man filtriert eine kleine Merir ge an unlöslichem Material ab und lyophillJsiert dann das Flltrat.Maii dissolves 0.5 β daunorublcine hydrochloride lh 8θ cnr ethyl alcohol with a content of 2.5 % acetic acid. 0.084 g thiosemicarbazide is added and the mixture is heated at 40 ° C. for four hours while stirring. The mixture is then stirred for 72 hours at the tin temperature. It is concentrated to dryness under reduced pressure (25 mm Hg), and the dry residue is taken up in 80 cw water. A small mixture of insoluble material is filtered off and the filtrate is then lyophilized.
Man erhält so 0,483 g 4-Methoxy-5,12-dioxö*6,9,11-trii· hydroxy-7-[2 $,6-0-1ridesoxy-3-amiho-L-lyxQhexosy1-(1)3-9r (1-thlosemicarbazonö-äthyl)-5,7*8,9,10,12-hexahydronaphthacen-hydrochlorid.This gives 0.483 g of 4-methoxy-5,12-dioxo * 6,9,11-trii · hydroxy-7- [2 $ , 6-0-1rideoxy-3-amiho-L-lyxQhexosy1- (1) 3- 9r (1-thlosemicarbazono-ethyl) -5.7 * 8,9,10,12-hexahydronaphthacene hydrochloride.
Xmax -257 nmj t - 32 225 X max -257 nmj t - 32 225
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Man löst· 0,6 g Daunorubicin-hydroehlorid lö %ö enr Äthylalkohol mit einem Gehalt von 2,5 % Essigsäure«, Man stellt gesondert eine Lösung von Oy1ffT g Aminoguanidin in 1,09 cm 1n«Salzsäure her. Man mischt die beiden Lösungen und erhitzt k Stunden bei 500C. Man lässt anaohliesseiKä 72 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen und engt dann unter vermindertem Druck (25 nun Hg) zur Trockne ein. Man nimmt in 60 cirr Wasser auf, filtriert eine geringe Meng® an unlöslichem Material ab und lyophilisiert das Piltrat. Dissolve 0.6 g · daunorubicin hydroehlorid lö% ö enr ethyl alcohol with a content of 2.5% acetic acid ", separately, a solution of O y 1ffT g aminoguanidine in 1.09 cm 1n" hydrochloric acid forth. The two solutions and heated k hours mixing at 50 0 C. The mixture is left for 72 hours at ordinary temperature anaohliesseiKä stand and then concentrated under reduced pressure (25 mm Hg) to dryness. It is taken up in 60 cirr water, a small amount of insoluble material is filtered off and the piltrate is lyophilized.
Man erhält so 0,64 g ^-This gives 0.64 g ^ -
hydroxy-7-[2,3,6-0-tridesoxy-3»an3ino-L-lyxohexosyl-(hydroxy-7- [2,3,6-0-trideoxy-3 »an3ino-L-lyxohexosyl- (
thacen-dihydrochlorid.thacene dihydrochloride.
N * 10,73 % (Theorie % 10,66 %) N * 10.73 % (theory % 10.66 %)
Ultraviolett Spektrums x max - 223 ™a% ^ » 45 500Ultraviolet spectrum x m ax - 223 ™ a% ^ »45 500
Xmax - 253 nmi £ . 27 820 Nnax - 291 mn; £ - 8 515 X max - 253 nmi £. 27 820 Nnax - 291 mn; £ - 8 515
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BAD ORiQINALBAD ORiQINAL
18038S218038S2
Man löst 0,4 g Daunorubicin-hydroohlorid In 60 car Äthylalkohol mit einem Gehalt von 2,5 % Essigsäure und setzt dann 0,135 g Thiosemioarbazid zu. Man erhitzt das erhaltene Gemisch 12 Stunden unter Rühren bei 45*C. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 50 cnr Wasser auf. Die erhaltene Lösung Wird lyophillsiert.0.4 g of daunorubicin hydrochloride is dissolved in 60 carbons of ethyl alcohol with a content of 2.5 % acetic acid, and 0.135 g of thiosemioarbazide is then added. The mixture obtained is heated at 45 ° C. for 12 hours with stirring. It is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water. The solution obtained is lyophilized.
Man erhält so 0,476 g 4-Methoxy-5-(oder 12-)oxo-6,9,11-trihydroxy-7-[2,5,6-0-tridesoxy-5-an'ino-L-lyxohexosyl-(1) ]-9-( 1-thiosemicarbazono-Sthyl)-12-(oder 5-)thiosemicarbazone -5 »7,8,9,10,12-hexahydr.onaphthacen-hydrochlorld in einer Ausbeute von 89 5^-This gives 0.476 g of 4-methoxy-5- (or 12-) oxo-6,9,11-trihydroxy-7- [2,5,6-0-trideoxy-5-an'ino-L-lyxohexosyl- ( 1)] -9- (1-thiosemicarbazono-Sthyl) -12- (or 5-) thiosemicarbazone -5 »7,8,9,10,12-hexahydr.onaphthacene-hydrochloride in a yield of 89 5 ^ -
Ultraviolett Spektrum: \,ax - 233 nm; € » 42 000Ultraviolet spectrum: \, ax - 233 nm; € »42,000
Xmax - 257 nmj € « 31 800 X max - 257 nmj € «31 800
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destilliertes Wasser 100 eardistilled water 100 ear
Diese Lösung wird durch Filtrieren über ein bakteriostatisohee Filter sterilisiert und dann in Ampullen in einer Menge von IO cnr Je Ampulle verteilt. Die Ampullen werden dann einer Lyophilisation unter Stiokstoffatmosphäre unterzogen und anschlleasend verschlossen.This solution is sterilized by filtering it through a bacteriostatic filter and then dispensed into ampoules in an amount of 10 cm per ampoule. The ampoules are then subjected to lyophilization in a nitrogen atmosphere and then locked.
Zur Verwendung des Medikanents auf pärenteralem Wege stellt man zur Zelt des Oebrauohs eine injizierbare Lösung, durch Zugabe von 5 oar physiologischem Serum zu dem Inhalt der Ampulle her.To use the medicament by the parenteral route one injectable solution through to the tent of the brewery Add 5 oar physiological serum to the contents of the ampoule.
Man erhält so 5 cnr einer Lösung mit einem Gehalt von 200 mg wirksamem Produkt.This gives 5 cnr of a solution containing 200 mg of active product.
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