DE2327211B2 - NEW NAPHTHACEN DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION - Google Patents
NEW NAPHTHACEN DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTIONInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description
H,N —NH, N -N
OCH3 OCH 3
OH 0-CH-Ch2-CH-CH-CH-CH3 OH O-CH-Ch 2 -CH-CH-CH-CH 3
ι ι ·ι ι ·
H2N OH O H 2 N OH O
in der R3 die vorstehende Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Naphthacenderivat der Formelin which R 3 has the above meaning, in a manner known per se with a naphthacene derivative of the formula
in der R3 eisen Formyl- oder Benzoylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und quater-Biäre Ammoniumderivate.in which R 3 denotes iron formyl or benzoyl radical, as well as their addition salts with acids and quaternary ammonium derivatives.
2. Verfahren zur Herstellung der Produkte mach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel2. A method for producing the products mach claim 1, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se
H2N — NHR3 H 2 N - NHR 3
in der R3 die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem Naphthacenderivat der Formelin which R 3 has the above meaning with a naphthacene derivative of the formula
O
OCH3 O
OCH 3
(Hl)(Hl)
OH 0-CH-CH2-Ch-CH-CH-CH3 H3N OHOH O-CH-CH 2 -Ch-CH-CH-CH 3 H 3 N OH
-o--O-
O OH 0-Ch-CH2-CH-CH-CH-CH3 O OH O-Ch-CH 2 -CH-CH-CH-CH 3
OCH3 OCH 3
H2N ÖHH 2 N ÖH
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in üblicher Weise in Additionssalze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt. reacts and optionally the compound obtained in the customary manner in addition salts with Acids or quaternary ammonium derivatives transferred.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem der Produkte nach Anspruch 1 als Wirksubstanz. 3. Pharmaceutical compositions, characterized by a content of at least one of the products according to claim 1 as the active substance.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Naphthacenderivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to the naphthacene derivatives of the general formula
O OHO OH
CH,CH,
C=N-NHR3 OHC = N-NHR 3 OH
(D(D
Ö ÖH 0-C1H-CH2-CH-CH-CH-CH3 Ö ÖH 0-C 1 H-CH 2 -CH-CH-CH-CH 3
OCH3 OCH 3
H,N OHH, N OH
-o--O-
in der R3 einen Formyl- oder Benzoylrest bedeutet umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.in which R 3 denotes a formyl or benzoyl radical and the compound obtained is, if desired, converted into its acid addition salts or quaternary ammonium derivatives in the customary manner.
Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem AlkoholIt is preferable to work in an inert organic solvent, for example an alcohol
(z. B. Äthanol) oder Dimethylformamid, unter schwachem Erhitzen des Reaktionsmediums.(e.g. ethanol) or dimethylformamide, under weak Heating the reaction medium.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Naphthacenderivat der Formel III ist das mit der Nummer 13 057 R. P. bezeichnete Antibioticum, das den Namen Daunorubicin erhalten hat. Seine Herstellung und seine physikalisch-chemischen Eigenschaften sind in der belgischen Patentschrift 6 32 391 (Beispiele 6 und 7) beschrieben. In früheren Publikationen wurde es mit »Rubidomycin« bezeichnet.The naphthacene derivative of the formula III used as the starting substance is that with the number 13 057 R. P. designated antibiotic that gave the name Daunorubicin received. Its manufacture and its physicochemical properties are in Belgian patent 6 32 391 (Examples 6 and 7). In previous publications it was referred to as "Rubidomycin".
Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.The salts can be prepared by reacting the new compounds with acids in suitable solvents can be obtained. Examples of organic solvents used are alcohols, ethers and ketones or chlorinated solvents. The salt formed falls, if necessary after concentrating its solution, and is separated by filtering or decanting.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher durch schwaches Erhitzen erhalten werden.The quaternary ammonium derivatives can by reacting the new compounds with esters, optionally in an organic solvent, at ordinary temperature or more quickly weak heating can be obtained.
Die neuen Naphthacenderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate besitzen interessante antitumorale Eigenschaften und weisen eine geringe Toxizität auf. Sie haben sich als besonders wirksam gegen Leukämie L 1210 bei der Maus (intraperitoneale Verabreichung) erwiesen. Die Versuche wurden mit 1 Monat alten, 18 bis 20 g wiegenden Mäusen durchgeführt, die auf intraperitonealem Wege mit 103 Zellen von Leukämie L 1210 geimpft waren und mit Dosen zwischen 0,5 und 5 mg/kg i. p. behandelt wurden.The new naphthacene derivatives of the general formula I and their salts and quaternary ammonium derivatives have interesting anti-tumor properties and are of low toxicity. They have been shown to be particularly effective against leukemia L 1210 in mice (intraperitoneal administration). The experiments were carried out with 1 month old, 18 to 20 g weighing mice, which had been inoculated intraperitoneally with 10 3 cells of leukemia L 1210 and were treated with doses between 0.5 and 5 mg / kg ip.
|Jd der DT-OS 18 03 892 sind zwar schon Verbingn beschrieben, welche antitumorale Eigenschafbesitzen und die allgemeine Formel| Jd of the DT-OS 18 03 892 are already connected described what anti-tumor properties have and the general formula
CH,CH,
(I)(I)
ÖH 0-CH-CH2-C3H-CH-CH-CH3 OH 0-CH-CH 2 -C 3 H-CH-CH-CH 3
H2N OHH 2 N OH
R2 R 2
OCH,OCH,
en, in der R1 und R2, die gleich odsr voneinander "eden sein können, Sauerstoffatome oder Reste ■Formelen, in which R 1 and R 2 , which can be identical or identical to one another, are oxygen atoms or radicals ■ formula
Alkyl-, Alkanoyl-, Thioalkanoyl-, Aryl-, Aroyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Amidinorest darstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können, und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit R4. einen Piperaziaring bildet, dessen zweites Stickstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest substituiert ist.Represents alkyl, alkanoyl, thioalkanoyl, aryl, aroyl, carbamoyl, thiocarbamoyl or amidino radical, it being possible for these radicals to be optionally substituted, and R 5 denotes a hydrogen atom or together with R 4 . forms a piperaziarring, the second nitrogen atom of which is substituted by an optionally substituted alkyl radical.
Die beanspruchten Verbindungen sind dort aber nicht direkt genannt und zeigen in überraschenderThe claimed compounds are not mentioned there directly and show surprisingly
ίο Weise gegenüber den in der DT-OS 18 03 892 beschriebenen Verbindungen eine wesentlich bessere antitumorale Wirksamkeit, wie die nachstehenden Versuche zeigen.ίο way compared to the one described in DT-OS 18 03 892 Compounds have significantly better antitumor activity, such as the experiments below demonstrate.
VergleidisversucheNegative attempts
I. Beschreibung der durchgeführten Untersuchungen a) Sarkom 180I. Description of the examinations carried out a) Sarcoma 180
N-NN-N
R5 R 5
bedeuten und R3 einen Rest der Formeland R 3 is a radical of the formula
N-NN-N
R5 R 5
darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder einenrepresents, wherein R 4 is a hydrogen atom or a
35 Mäusen in Alter von etwa einem Monat mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wird auf subkutanem Wege ein Tumorsarkom 180 eingepflanzt. Das zu untersuchende Produkt wird auf subkutanem Wege, auf intraperitonealem Wege oder auf intravenösem Wege einmal täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, wobei die erste Verabreichung eine Stunde nach der Einpflanzung erfolgt. Die verabreichte Dosis ist die maximal tolerierte Dosis (DMT), d. h. die Dosis, die je nach dem Verabreichungswege weder eine Sterblichkeit noch einen Gewichtsverlust bei Kontrolltieren hervorruft. Am 10. Tage werden die Tumore entnommen, seziert und gewogen. Die Wirksamkeit des Produkts wird auf folgende Weise bestimmt: A tumor sarcoma 180 is implanted subcutaneously into 35 mice, approximately one month old and weighing 18 to 22 g. The product to be tested is administered subcutaneously, intraperitoneally or intravenously once a day for 5 consecutive days, the first administration being one hour after implantation. The dose administered is the maximum tolerated dose (DMT), ie the dose which, depending on the route of administration, does not cause either mortality or weight loss in control animals. On the 10th day the tumors are removed, dissected and weighed. The effectiveness of the product is determined in the following way:
Mittleres Gewicht in Gramm eines Tumors von behandelten Tieren Mittleres Gewicht in Gramm eines Tumors von KontrolltierenMean weight in grams of a tumor from treated animals. Mean weight in grams of a tumor from control animals
b) Leukämie L 1210b) leukemia L 1210
Mäusen im Alter von etwa einem Monat mit einem Gewicht von 18 bis 22 g werden auf intraperitonealem Wege 103 Zellen von Leukämie L 1210 eingepflanzt. Das zu untersuchende Produkt wird auf intraperitonealem Wege oder auf intravenösem Wege einmal täglich während S aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die erste Verabreichung findet etwa eine Stunde nach der Einpflanzung statt. Die verabreichte Dosis ist die maximal tolerierte Dosis (DMT), d.h. die Dosis, die je nach dem Verabreichungswege weder eine Sterblichkeit noch eine Gewichtsabnahme von Kontrolltieren bewirkt.Mice about one month old and weighing 18 to 22 g are implanted with 10 3 leukemia L 1210 cells by the intraperitoneal route. The product to be tested is administered intraperitoneally or intravenously once a day for 5 consecutive days. The first administration takes place about an hour after implantation. The dose administered is the maximum tolerated dose (DMT), ie the dose which, depending on the route of administration, causes neither mortality nor weight loss in control animals.
Die Mäuse werden bis zu ihrem Tode beobachtet. Jeden Tag wird die Anzahl der toten Mäuse aufgezeichnet (mittlere Lebensdauer der Mäuse mit Leukämie 15 bis 16 Tage). Die Aktivität des Produkts wird folgendermaßen ermittelt:The mice are observed until they die. The number of dead mice is recorded every day (mean lifespan of mice with leukemia 15 to 16 days). The activity of the product is determined as follows:
100 =100 =
Mittlere Lebensdauer der behandelten Mäuse in Tagen Mittlere Lebensdauer der Kontrolltiere in TagenAverage lifespan of the treated mice in days. Average lifespan of the control animals in days
100.100.
c) Leukämie AKRc) leukemia AKR
Mäusen (AKR/Rho) im Alter von etwa einem Monat, mit einem Gewicht von 18 bis 20 g werden auf intraperitonealem Wege 103 Zellen von Leukämie AKR eingepflanzt. Das zu untersuchende Produkt wird auf intraperitonealem oder intravenösem Wege einmal täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, wobei die erste Verabreichung etwa eine Stunde nach der Einpflanzung erfolgt. Die an 10 Mäuse verabreichte Dosis ist die maximal tolerierte Dosis (DMT), d. h. die Dosis, die je nach dem Verabreichungswege weder eine Sterblichkeit noch einen Gewichtsverlust bei Kontirolltieren bewirkt. Die Mäuse werden bis zu ihrem Tode beobachtet. Jeden Tag wird die Anzahl der toten Mäuse aufgezeichnet (mittlere Lebensdauer der Mäuse mit Leukämie: 15 bis 16 Tage).Mice (AKR / Rho) about one month old and weighing 18 to 20 g are implanted intraperitoneally with 10 3 AKR leukemia cells. The product to be tested is administered intraperitoneally or intravenously once a day for 5 consecutive days, the first administration being approximately one hour after implantation. The dose administered to 10 mice is the maximum tolerated dose (DMT), ie the dose which, depending on the route of administration, causes neither mortality nor weight loss in control animals. The mice are observed until they die. The number of dead mice is recorded every day (mean lifespan of the mice with leukemia: 15 to 16 days).
Die Aktivität eines Produkts wird folgendermaßen ermittelt:The activity of a product is determined as follows:
100 =100 =
Mittlere Lebensdauer der behandelten Mäuse in Tagen Mittlere Lebensdauer der Kontrolltiere in TagenAverage lifespan of the treated mice in days. Average lifespan of the control animals in days
100.100.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die erfindungsgemäßen neuen Naphthacenderivate entweder in freier Form oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen und quarternären Ammoniumderivaten verwenden.For therapeutic use, the novel naphthacene derivatives according to the invention can be used either in free form or in the form of pharmaceutically usable ones, i.e. in the use doses Use non-toxic salts and quaternary ammonium derivatives.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von anorganischen Säuren {beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (beispiels weise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-/?-oxynaphtoate). Examples of pharmaceutically usable salts are the salts of inorganic acids {for example the hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates) or of organic acids (for example, the acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleinates, tartrates, theophylline acetates, salicylates, Phenolphthalinate, methylene bis - /? - oxynaphtoate).
Als Beispiele fur pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen odet organischen Estern, beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder SubstitutionsderivateThe derivatives can be used as examples of pharmaceutically usable quaternary ammonium derivatives of inorganic or organic esters, for example the chlorine, bromine or iodine methylates, ethylates, allylates or benzylates, the methyl or ethyl sulfates, the benzenesulfonates or substitution derivatives dieser Verbindungen nennen.call these connections.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt der Formel I in freier Form oder in Form von Salzen oder quaternären Ammoniumderivaten in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüilungsmittels enthal ten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. In der Humantherapie kann der Mengenanteil an wirksamem Produkt darin je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren. Bei intravenöser Verabreichung liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 2 und 10 mg/kg je Tag für einen Erwachsenen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The pharmaceutical compositions containing at least one diluent or Umhüilungsmittels th a product of formula I in free form or in the form of salts or quaternary ammonium derivatives in the pure form or in the presence of contained, provide a further aspect of the invention In human therapy, the proportion can. of effective product therein depending on the desired therapeutic effect. When administered intravenously , the dose is generally between 2 and 10 mg / kg per day for an adult. The following examples illustrate the invention.
6060
Man löst 9,024 g Daunorubicin-hydrochlorid in 800 cm3 Äthylalkohol, der 2,5% Essigsäure enthält, und setzt 2,162 g Benzoylhydrazid zu. Man erwärmt 24 Stunden auf 6O0C. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit 100 cm3 Äthylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 20 C getrocknet. Der Niederschlag wird mit destilliertem Wasser aufgenommen, und eine geringe Menge an unlöslichem grauem Material wird abfiltriert, und anschließend wird lyophilisiert. Man erhält so 10,17 g 4-Methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo - 6,9,11 - trihydroxy - 7 - [2,3,6 - tridesoxy - 3 - amino-L - lyxohexosyl -(I)- oxy] - 9 - (1 - benzoylhydrazonoäthyl)-naphthacen-hydrochlorid. Dissolve 9,024 g of daunorubicin hydrochloride in 800 cm 3 of ethyl alcohol containing 2.5% acetic acid, and sets 2,162 g to benzoylhydrazide. It is heated for 24 hours on 6O 0 C. The precipitate obtained is filtered, washed with 100 cm 3 of ethyl alcohol and dried under reduced pressure (0.3 mm Hg) at 20 C dried. The precipitate is taken up with distilled water and a small amount of insoluble gray material is filtered off, followed by lyophilization. 10.17 g of 4-methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo - 6,9,11 - trihydroxy - 7 - [2,3,6 - trideoxy - are obtained in this way 3 - amino-L - lyxohexosyl - (I) - oxy] - 9 - (1 - benzoylhydrazonoethyl) naphthacene hydrochloride.
Analyse:Analysis:
N 5,87% (Theorie: 6,12%).
Ultraviolett-Spektrum:N 5.87% (theory: 6.12%).
Ultraviolet spectrum:
/•ma« = 232,5 nm; f = 40 225.
/•ma« = 253 nm: , = 35 300./ • ma «= 232.5 nm; f = 40 225.
/ • ma «= 253 nm:, = 35,300.
In eine Lösung von 20 g Daunorubicin-hydrochlorid in 1500 cm3, einer Mischung von Äthanol— Essigsäure (97,5—2,5 Volumteile), fügt man bei 50°C 2,4 g Formylhydrazin. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 65°C und anschließend eine Stünde unter Abkühlung mit einem Eisbad, um die während des Erwärmens beobachtete Ausfällung zu vervollständigen. Das Gemisch wird über eine Glasfritte filtriert und der Feststoff mit Äthanol gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) zunächst bei 200C und anschließend bei 45°C getrocknet. Man erhält so 17,2 g 4-Methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6,9,11 - trihydroxy - 7 - [2,3,6 - tridesoxy - 3 - amino-L - lyxohexosyl -(I)- oxy - ] - 9 - (1 - formyl - hydrazonoäthyl)-naphthacen-hydrocr.ilorid in Form eines roten Pulvers.2.4 g of formylhydrazine are added at 50 ° C. to a solution of 20 g of daunorubicin hydrochloride in 1500 cm 3 , a mixture of ethanol and acetic acid (97.5-2.5 parts by volume). The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 65 ° C. and then for one hour while cooling with an ice bath in order to complete the precipitation observed during heating. The mixture is filtered through a glass frit and the solid was washed with ethanol and then under reduced pressure (0.3 mm Hg) first at 20 0 C and then at 45 ° C. This gives 17.2 g of 4-methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-7 - [2,3,6-trideoxy - 3 - amino-L - lyxohexosyl - (I) - oxy -] - 9 - (1 - formyl - hydrazonoethyl) -naphthacene hydrocr.ilorid in the form of a red powder.
Analyse:Analysis:
C 54,9% (Theorie: 55,49%).
H 5,1% (Theorie: 5,32%),C 54.9% (theory: 55.49%).
H 5.1% (theory: 5.32%),
N 6,7% (Theorie: 6,93%),
Cl 5,9% (Theorie: 5.84%»N 6.7% (theory: 6.93%),
Cl 5.9% (theory: 5.84% »
2721127211
Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung her:Prepare a solution of the following composition:
Produkt von Beispiel 1 2,1 gProduct of Example 1 2.1 g
Destilliertes Wasser 100 cm3 Distilled water 100 cm 3
Diese Lösung wird durch Filtrieren über ein bakteriostatisches Filter sterilisierl und dann in Ampullen in einer Menge von 10 cm3 je Ampulle verteilt. Die Ampullen werden dann einer Lyophilisation unter Stickstoffe tmosphäre unterzogen und anschließend verschlossen.This solution is sterilized by filtering through a bacteriostatic filter and then distributed in ampoules in an amount of 10 cm 3 per ampoule. The ampoules are then subjected to lyophilization in a nitrogen atmosphere and then sealed.
Zur Verwendung auf parenteralem Wege stellt man zur Zeit des Gebrauchs eine injizierbare Löiung durch Zugabe von 5 cm3 physiologischem Serum zu dem Inhalt der Ampulle her.For parenteral use, an injectable solution is prepared at the time of use by adding 5 cm 3 of physiological serum to the contents of the ampoule.
Man erhält so 5 cm3 einer Lösung mit einem Gehalt von 200 mg an wirksamem Produkt.This gives 5 cm 3 of a solution containing 200 mg of active product.
«09 532/4«09 532/4
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732327211 DE2327211C3 (en) | 1973-05-28 | New NaphthacenderWate and their manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732327211 DE2327211C3 (en) | 1973-05-28 | New NaphthacenderWate and their manufacture |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2327211A1 DE2327211A1 (en) | 1974-12-12 |
| DE2327211B2 true DE2327211B2 (en) | 1976-08-05 |
| DE2327211C3 DE2327211C3 (en) | 1977-03-31 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3037884A1 (en) * | 1980-03-24 | 1981-10-01 | Institut chimičeskoj fiziki Akademii Nauk SSSR, Moskva | 13- (1-OXYL-2,2,6,6-TETRAMETHYL-PIPERYLIDENYL-4) HYDRAZONE-RYBOMYZINE HYDROCHLORIDE WITH A PARAMAGNETIC CENTER AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3037884A1 (en) * | 1980-03-24 | 1981-10-01 | Institut chimičeskoj fiziki Akademii Nauk SSSR, Moskva | 13- (1-OXYL-2,2,6,6-TETRAMETHYL-PIPERYLIDENYL-4) HYDRAZONE-RYBOMYZINE HYDROCHLORIDE WITH A PARAMAGNETIC CENTER AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2327211A1 (en) | 1974-12-12 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |