DE1793427A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Substituierten Propionsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Substituierten Propionsaeuren

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DE1793427A1
DE1793427A1 DE19681793427 DE1793427A DE1793427A1 DE 1793427 A1 DE1793427 A1 DE 1793427A1 DE 19681793427 DE19681793427 DE 19681793427 DE 1793427 A DE1793427 A DE 1793427A DE 1793427 A1 DE1793427 A1 DE 1793427A1
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DE
Germany
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new
separated
preparation
propionic acids
substituted propionic
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DE19681793427
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English (en)
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Karl-Heinz Boehme
Claere Dr Hoerhold
Kurt Prof Dipl-Chem D Schubert
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Akademie der Wissenschaften der DDR
Original Assignee
Akademie der Wissenschaften der DDR
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Publication date
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12N1/205—Bacterial isolates
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    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Verfahren zur Seestallung von neuen ß-eubstituiertvn
    Prvpionaäuren
    Die WinduM betr3..fYt ein Verfahren znr ßeratell=g,von
    neuen ß-substituierten Propiemaämucen der al3.gemsimn
    yormel 1
    in der IR eine .Kette von 3 oder 4 %.Gruppen bedeutet"
    deren erste auch durch -4- oder -. ersetzt sein kam
    und X undMer 1 für Rff 089 04a, niederes ,MyI, beispiele.
    weine gethyl oder Atbrl, sowie durch Hydrosy- oder
    Ozogruppen süästituiertes niederen Sylt beispielamiae
    -40G''83?
    @ 39 "Gtß2C«, -c4»%ocoCH,3, wobei i und Z
    gegebenem'alls miteinander ver'mden sein können, baw. IC und
    i für= a sieben e
    So sind bereits einige Vertreter dieser VerbinchuagaU.asse
    bekannt. so wurde ?a-MetbYi-PerbYdro;bdandiorr-(1:5)-
    L$'-propionsäure-(el somhl axd a7athstischem Wege als awä
    durch mikrobiellen Abbau hergestellte Durch das DUP 547$r654
    ist bekannt, 7s@te°x@.'laxetlrlf-rbäroindaaan@(,)@
    propioxwäure-(4k7 aus ß2,«Eiteraiden mit Kuhren der
    Art Nocerdia opaea oder deren herzustellen,
    s@
    worden, So wurde
    (5)-propiomoäx(427 d=och fltivierung e=
    Cor»abberilm (Artbrobwtor) simplex ixt eInen mim
    das CbDura engt" hergestellt' 1"'Qrölbö)0
    D$esee be1Cmn'en fer:tabrm haben 8-,J,n dm 1
    schlechter Regroduslerbarheitv Die a@ttgsge@ Aasbeuten
    können oftmals nicht realisiert werden und neigen bei
    gerifendesraagen der Waehetoeerösdiags post dar NUme-
    orgmiamen mitunter starirre S ara@nkoagan. T«241tni.i@ig
    lange 1«OSntat:Lrsei#m haben euer folpv aaä die gebil-
    deten Verb3mdurgan teilweise weiter abgebt werden und
    damit die Agabeuta herabee»tst xi,rdd äe@Ordexi können
    rsnd dieser geit atörungen darob esUo f»m4imtet-
    tIcwen erfolgsa@
    Der lndmg liegt die 1Wgabs augramMa diese Wdffll zu
    beseitigen und eia allgemein eumeudbarert teinierbares
    aiärobiellee lrerfahres zur NsraU11=g ß4*otitnf.erter
    Propiomäurma der allgemeinen Formel I « tü dm a
    ibtixd nngageeeä@ werden VerbiWungen deute al lg«e inan
    in der D eine Kette von 3 oder 4 C£2-4=Psa bedeutet$
    deren erste auch durch -0... oder .4US. erootact sein kam
    und I mad/oder 7r für H, GE, 01a o aloderes UWl, belepiels-
    "iee i: tbii oder gtb7i * sowie durch amozr- oder ono-
    grwPen aubstitviertesa niederes. Alkylg bispielswi«s .1s
    .cu3, _CO .Cät .#Qom2aßoC83, wobei 1 a 1 ge@rbenra»
    teils miteinex@äer verbn sein könasa, bew. x UM f fft m 0
    steten: hergestellt, indem mm In A =«oder ßBM sin-
    oder mdhrf,.sch ungeßättigte 3»lotorat"oids der a1.lgmrim
    porereIn 11a ma Il b
    3.n denen 8 t 1 und f die o. g. Hedeutatg haben und t für
    r 0 oder -l1 und _fsteht, in einem
    mit
    Wasser inisch1/areü LVaungAWitLei, beispiel%eisa Di»tiwlw
    fo=enid, löst und mit woben gult=eri von unter defi-
    nierten Waohstamabedinguogen &aüohteten Stämmen von
    gocardia spea. , beäepieleweiee äocardia opac oder
    deren Bazrsn bebendelt#. Die 1%raentation wird nach
    '!0 - 't00, ver2ußige 20 - 50 8tcWent abgebrochen tW die
    gebildete Verrbindnf in bekannter Weise,» wie das von der
    Ieoliermg gU,irher Verbton bekamt ist, ebptre
    und isoliert. Ih aiIßemeinen iehlt sieh enaerden der
    "Zusatz einesäüa..$pl@.@3oß@ 'VC93.'S@tHR@.B@ Bi8enm"7tonat,
    $w Wermeatatiom'1 daaug. 8eispioln»iee viril ein B*trrien-
    stama der rxattu,g nocardia arec'. rauf einarm Wäbreger drrr
    Zuemnsmsemetumg e Destrovplfl ,ß g t bakt. Pep ton 10,10 g,
    +)iffepontert Jm Institut für 1Ueobiologie uad
    esperienteile r$pie der Deutschen Akademie
    der Wiseenschaften, 69 Jena, Boutntergstr:.3@.
    oaseiaahydro17sat 't0,0 st semtrakt 290 a, N&CI 6r0 gL,
    ad 't000$0 om3 ieitunfasserf PR 7A 1,9- Frauser und
    Wo äöhler,, ZO allgmo nikrobiologia, y4, 308 (1965),'
    wagesüchtet, bif,o-li'utrient-Broth damit beimpft =d glsi.ch-
    seitig das Steroid, beispielsweise Progeateron, irrt ein=
    organischen lösurgsmittel wie DimetlWlfo=smt..d sowie ein
    xetal Uomple: y vorzugsweise @3s@ana,et.a@aeaat, in einem
    organischen ?.össawwgsmItte1, beispielsweiss Ithanolt zuge-
    setzt und daa gebildete Produkt nach der Yermentation
    in be;°-:zwter Weise abgetrennt und isoliert.
    Tim besonders vorteilhafte Avatübrungeart den Vortahaeua
    besteht darin, daß der Fermentationelösung ein loxenaus-
    tauscher, vorzugsweise ein basischer lonenaustauscher, beiz
    spielsweise Amberlite, zugesetzt wird. Die Zugabe des
    Ionenarstauschers in einer seiner Kapazität entel)rechenden
    Neage erfolgt gleichzeitig mit der Zugabe des Sterolds
    zur beimpften Nährlösung a Die entstehende Verbindung t: i rd
    dadurch sofort an den Asu=tauscher gebunden und so den ,
    weiteren Abbau. entzogen o Bach Beendigung der Reaktion wird
    die gebildete Verbindung mit einem Iösungmittelgemisch,
    beispielsweise 14zthanol/Amisensäure ¢ eäuiert und nach dem
    ragen zur Trockne dwch Läsen in Natriusbicarbonat-
    lösungp Amäuarn und Extrahieren mit einem organi$on
    3hn8pgamittelg beispielsweise Chloroforu oder @Tssigester ,
    gereiaigto Der Ioneusustauscher Scann anschließend regemrie
    md wieder eingesetzt werden,
    -Dann Verfahren ermöglicht in eir£aoher Weise die Hƒrstetlnag
    bisher unbekannter Verbindungen* In verläalt ohne besonde.
    reu Aufwand 3:n einer Stufe mit guten und reproduzierbaren
    .Ausbeuten. Bin weiterer Vorzug dis Verfahrens ist darin zu
    seheng daß hohe stereidkonzentrationnin der Ztkterieakultur
    eingesetzt werden können, .Außerdem besitzt es den Vorteil"
    deß optisch aktive Verbindungen entsteheaoieroh Zusätze
    von Betallkomplexen oder Ionenamtatuachern werden die
    germentationazeiten verkü=t und der weitere Abbau der
    gebildeten Verbindung sowie eventusll auftretende Yremd-
    infektionsn eingeecbränkto
    Die erfindungegemäiß hergestellten Verbindungen sind
    Stoft»chaelprodukte von anabol,, androgen oder gestagen
    wirksamen Steroiden* ßtof%obeelprodukte dieser Ver-
    bindungen üben in menachliehen oder tierischen Organis-
    mus r$gulatiie $nn&tionen aus und haben daäer pharmakolo=y
    gische Bedeutung, Außerdem sind die erfindungsgemäß her--
    gestellten Verbindungen für den Autb« weiterer biologisch
    wirksamer Bobstanzen" $dB, -von Betaeoeteroidenz von
    Interesses
    Die
    ung soll nachstehend an Beispielen näher er-
    läutert werden.
    Beispiel 18
    '@@eti@yl#.a@ro@.o@@»o@.«@@n@.2 @3..dipropionsäurelaotoa
    ans reetaioimton
    Binhmdort 50Q ea3-Rundkolben mit je 100 en3 Direo..Nutrient-
    B3Coth werden mit je ein= 3 Tage alten Seärägriihrehen von
    socaräia reatriattm 9 welche bei 28° an! 2 %iffl är3,y-
    ager afsüchtet worden wereag bei't'W Die weite» Kati-
    viarmng erfolgt bei 2,5° auf eims amaäeaäariie g`sh
    24 Stunden wird imgeeent 1 g 2@stolcbktm in 50 cn3
    DimthyIfpmmid auf diese 100 Kolben glei% verteilt
    md wpitere 42 Standen bei 259 geechüttadto gur Aerbei-
    tnng ;Wird dae Ku%tmcsedim mit 5 n '8Q3. asf PR I aseoäuet
    wird mit Chloroform estrehiertp Igaah Abdettiln du
    z@ösgem3.ttels wird der brramow g, ölige stira etsx@d .
    an; eiaüs KioaelPlsäsls (15 s 250 mt) e-
    .
    hit@xlra
    ]Co , wurden 30 Nraktionen zu je 10 cae3renea:
    Frakti,san '@ 5 Ch'@.aro@o@ plae 5 %
    mal 7 1 (100325)
    ß 6, s" 10 R 10
    !f !1
    n or a 11 * 15%
    !! 1 m 20 R R 20A 1!
    .. 21 @, 25 a r sr @.
    w a
    n 26 .d a. w *o*
    Dia frattionen 14 - 22 wurden wir frooicm gebraAt und
    der kno 11alline ckA % 1ie lüe)
    am Oblomom md Iotalli$JmA
    Sobap e 129 ,. 13''1 Q s'. '@ .. 1 agß 31t l»(C 1
    Hsispia 2:
    siahmndf 500 co&3elb« mit je 510 at5 @'
    8roth wwdeaa mit je eiaeis 4 t alten ,n van
    socuäin restriotue e Welcbes bei 28° saa Z Xf GZP»ria#
    egar a:#gesüehtet »rden amr, beizt,. Die weitere xnlt.-
    viers#g erfolgte bei 2e snt einem Rmodechvisgtioch. 3u
    dieselt Kultur wurden nach 24 stunden insgesamt 2,4 g
    17q«Mothyl-teatasteroa (7e 163 - 168) in 16 am 3 Dimstb7l.-
    for%s@mid zugegeben und weitere 24 Stunden bei 25°
    i
    Zut lud'arbeituog wurde des Iulturmsdimr mit 5 a W1 auf
    PR: 3 .säuert und dreimal mit 500 oar3 xtisiaavtat eswa,-
    hlerVo Die itiV1metateZtrakte worden vereinigt, auf o&o
    100 o* 3 eingeengt und dreimal alt Senättigter 0i#
    hö @saüag ausgeschüttelte Die vereiatg" 3-ZÖsuM werde
    ait 5 a Wl ungesäuert md dreimal mit 50 cm3 Itbwienetat
    extrwhiertr Kwh Abäestillieren des böeufsmittele wurde
    ein halbtristallimr RüK*ets»d (1149 IS) erbalten, der zur
    weiteren ReiniguM an einer neee]geLäuüe (?.,0 s 280 m)
    ahroaatographiert wurde.
    3s wurden 20 Fraktionen $u je 20 cM3 ab@eaomwn. B.uiert
    wurde- ai.t einem Gemisch von @hlorotorar.r@tb@tiacetet:,@msieear@
    säure ( 375:100:25)0 Die Peai#ti.onea 9 - 3,5 ergaben noch
    Blümmgung 1,90 S krinttetosäla'e (s 4995 % de Ih, ) o
    je einer UldaM.stauieation aus Jltbylnerttwl»toa Bowle iss
    Iktbylaoetat ergaben 835 ag ?a, *1« -Ii»tbylparbydrol.adanol-
    ropioasäuC4m $chnpi* 1.62 -- 1.660,"'Q,, p
    0 in Aveton (C C i %)`e
    Beispiel 3 p.T"o,r
    piojabüu2#e.= (41@ üut p10ierui
    50 c.33 Diioo-Nntrieut-Broin siaea 500 3.UmQ%lbsn
    worden mit der Kultur eines 5 Rage alten ßcbcägröhrvoa
    gocardia opaaa, welches bei 2ec suf Uagar f D«treee
    10,0 g, baWo Pepton 10.90 es aesix:draat lf?:t WO.
    Weextrakt 2,0 g® ZW1 6,0 gg ad 1000e al heritaeri
    1E 790) sngesüchtet worden wer, beimpfte Sich$eitig erfolgt
    die Zugabe von 150 mg prageeteron 1n.1 cm i @marsmid
    Md 5 sag ametyiacetonat in 0,2 oX3 All»h0@.. Die weitere
    Zersentatioa erfolgt bei. 2e0 aast sismat ussohringtieahe
    Zach aa. 48 Stunden wird das Ultnrmedim mix 5 A !. an=
    703 3 angesäuert und dreiarah mit 50 cas3 Chlororom e.zrahiertlo
    Die 1708:09a worden vereinigt , über Ne% getrocknet und
    eifedmqgt o Der $ücksttemd . wird mit 20 « mmäriiI,'Ä. . . .
    (Iai) in einen Schütteltrichter übern und d»i»1 seif: .
    10 CM3 5 M8er ge'o3-Usung wageeoöätteleo Die vereinigte
    gaw03-ösung wird att 5 n MI eaagsaärt md drei. mit
    20 CM-3 ChloTOrom 4ZtrShiert o Der vereinigte und über
    19490, getrociimete @bloroorwea@tarel@ ergibt nmh Aödesti.1-
    lierea des löaangaaittela eines krietalMkketand,
    ms dem aast ltcsen in Äther mä Behaadlmrg mit wenig
    Aktivkohls, nach mengen beim Stehen in der Ulte die
    ?ar.iet@r%.@.@soetylperiadC 5 @-i@ae@e@!@'
    vom soöaip o 90 bis 93°'C mod (ac) 23 ?9e@h3i'`o) exao-
    irieta11ia3ar@Y.
    Ausbeute 77 % d elho
    Beispiel 41 ?a- ZethYlj*--1-»ac"etIrl@porb7dronidawj>-(5)
    propionsätare-(411 aus Progesteron
    54 am3 3D3toogutrient#.aroth in sinn 500 am3.Rm$lcnäben
    werden mitäer Kultur einen 5 bin 6 Wge alten Sebräg-
    röbrcbena von cardia opaca, welchen bei. 28°C auf
    g"shregar (Date 1090 gg bakt's Pepton 1090 g, CassiMdro-
    j"at 103,0 S' Betoestrakt 2,0 g p lU 690 g l, ad 1000 s E? a.
    heitnngawasser; pE ?t0) aage:ücätet morden wer, beimpft,
    Gleichzeitig erfolgt die Zugabe gros 150 mg foglstrron
    in 1 e&3 Dimthyli'«,d sow% 10 m3 #uöerlite ZL,4» s
    der vorher mit 1 ix Q03.1ia die ,@ea@bo@aa.lroaae
    gehrte worden war o Die a aeoh3.ie@snde permntation «%-
    talgt bei 2890 auf einem leudliKObü#t mhe h 4$ stmd'm
    wird wa Amtauseher eWiitriert tead nacheinander mit
    Wuoer mul Nette na1 geweee,#hen@ amb übutibas in ei»
    BäWe (15 : 100 m) wird der #nstaeuohor mit 20ü 0a3
    Bol-a»ioeoäwrs-Gemisoh (35 x 5) elniert.
    Bluat wird 1oYq bei oda 4OOC säm 2rDgebrißhtr in
    we»ig 5 Um rem"mg gelaarts mit -5,a MI angeoä
    mI mit Moreom abierto Imh lbdestil,Ziaran den
    Z43aungmittels liegt dis ?u.-@ethx3-9#tgbädra.xeäa@e-
    (5)-jI#propioneäurem(42? in kristaliimr Porn vor,
    Ausbeute & 80 9y do'lho

Claims (1)

  1. Patentau aprüchs 1 a Verfahren zur Herstelluag neuer B-aubatituierter rp%asämren der allgemitren gormo1
    in der H *im gelte von 3 oder 4 CM2-OrWpen bedeutet -v denn erste auch durch -0-. oder -M- er»tst Md I mdmer Z rar 88 Cut om, -Med«« A1V1.9 bwispielmaeimi Ibtbyl odtr 1t1, dmeh mjm.. oder Oxogruppea etbstitulertes niede»s dllpr1 9 .. lipielmreiee --l, #.Q3# wobei Z und Y Mefieasntalle aiteiir »in itdnom, b. Z@ T ftis #@ 0 s* deäh nsa@i.. netz das JA iä.. md/s"r 34kim aiib- 0ä« Mbcrt«b. =se. g i 49te 3-" b" *»140 d« ailgmt AzwiZI a und
    in dpa x, 1 und 1 die 0.a. ,und 2 r& 0 oder a und -.M ateht f in e, mit 1am»r aiochba»a T@anngaoittel, be@spisfJA* PI»tbyl-. i.d 9 gelöst und mit aas»b«n v WW.bo t@8bedi 'Iß wielm $»im $v# CIC, i@eQ j beleielm»i81! »»tat äerea a behandelt weräa, die 11a ead@atioa m" 10 wogsugs»i» 20 - ,50 Btmärn, erba@abmx Prä di! 46 . gebiMete yerbindung in an ei" c Haies aägetr=t
    l,SO1iert iairdc- Vezfsincen ZIL,1011 1Ä1aßpruoh 't e dedweh geksunzeichmitt, daß der B&terienatamm der Gattung Nocardia auf sinnt Häbragar der guemmnaetaung: Dextrose 1090 g e baUv @ep- ton 1090 g g Ca»inbydro3.sat 10e,0 g il Beteextratt 2f0 g @ ltovi 690 ,gg ad 100090 aat3 leitung«aseer; p8 ?to I33,foomäutr%nt@Brath dMit beim md gleit.- zeitig derer steroid, belepiels»iee fegeeterune in einen orgmisaäm J.inungamitte1 Arie Di»tlwltormaald soeie ein xetallimmplez, @rorzugi@e zdmaamdtyiwstanat in eiernst organiechaa löaunfittel, beispielewi®a ithanßle zvge»tat wid das gebildete Produkt nach der fraentatioon in bekevanter Weise abgetrennt uW isoliert wirdo 3'0 Veri'8brea awh lmpruch 1 ", dadurch ge$8nm8ichnet, daB ein loadaauatauscher" vorzugsweise ein basischer Aus - tauachfc9 beispieleneiee Aaberlite, gleichzeitig mit dem Staroid der beimpßtea Nährlösung zugesetzt, der Ionen-- austamcher nach der heraeoatation abgetrennt uM die gebildete Verbindnm daraus in an eich bekannter Weise eluiert 1V.r d#4
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