DE1643428A1 - Process for the racemization of salts of D-alpha-amino-alpha- (3,4-dimethyloxybenzyl) propionitrile - Google Patents
Process for the racemization of salts of D-alpha-amino-alpha- (3,4-dimethyloxybenzyl) propionitrileInfo
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Description
Verfahren zur Racemisierung von Salzen des D-oc-Amino-oc-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitrils Process for the racemization of salts of D-oc-amino-oc- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile
Von den beiden in der Literatur beschriebenen Isomeren des oc-(3>4-Dihydroxyben3yl)-a-alanin (α-Methyl-Dopa) besitzt bekannte massen nur die L-Form therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Durch Aufarbeitung der zumeist mit anfallenden D-Porm, kann die Wirtschaftlichkeit der a-Methyl-Dopa-Synthese beträchtlich, gesteigert werden. Dementsprechend sind verschiedene Methoden bekannt, um die D-Form in Zwischenprodukte überzuführen, die erneut in die Synthese eingesetzt werden können.Of the two isomers of oc- (3> 4-dihydroxyben3yl) -a-alanine (α-methyl-dopa) described in the literature, known measure only the L-shape therapeutically valuable properties. By processing the mostly with accumulating D-Porm, can increase the economics of a-methyl-dopa synthesis considerable, can be increased. Accordingly, they are different Methods known for converting the D-form into intermediates that are used again in the synthesis can.
Die meisten der bekannten Racemisierungs-Verfahren verlaufen über die Aminonitrilstufe. Beispielsweise kann man das D-oc-Amino-a~(3 >4-dimethoxybenzyl)-propionitril in alkalischem Milieu mit wässriger Ammoniaklösung racemisieren (Niederl. Patent 6 408 234). Hierbei ist das alkalische Medium von Nachteil, da in ihm teilweise Zersetzung des α-Aminonitrile zu unerwünschten Folge- oder Zersetzungsprodukten stattfinden kann.Most of the known racemization processes proceed via the aminonitrile stage. For example, one can use the D-oc-amino-a ~ (3 > Racemize 4-dimethoxybenzyl) propionitrile in an alkaline medium with aqueous ammonia solution (Dutch patent 6 408 234). Here, the alkaline medium is disadvantageous because in it partial decomposition of the α-aminonitrile to undesirable Follow-up or decomposition products can take place.
Es wurde nun ein Racemisierungs-Verfahren gefunden, das die ge-A racemization process has now been found which
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nannten Schwierigkeiten vermeidet. Das erfindungsgemäße Verfahren geht aus von Salzen des D-a-Amino-a-(3,4--dimethoxybenzyl)-propionitrils und ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf schwach saure Lösungen dieser Salze basische Stoffe in unterstöchiometrischer Menge gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur einwirken läßt. Als basische Stoffe können Ammoniak, Alkyl- oder Arylamine oder organische Basen wie Pyridin oder Ghinolin Verwendung finden. Die Racemisierungsreaktion ist weiterhin an basischen Ionenaustauschern durchführbar oder in Gegenwart anorganischer Salze starker Basen mit schwachen Säuren.avoids mentioned difficulties. The inventive method starts from salts of D-a-amino-a- (3,4 - dimethoxybenzyl) propionitrile and is characterized by the fact that one is on weakly acidic solutions of these salts base substances in substoichiometric Amount allowed to act if necessary at elevated temperature. As basic substances, ammonia, alkyl or Arylamines or organic bases such as pyridine or ghinoline are used. The racemization reaction is still on basic ion exchangers or in the presence of inorganic salts of strong bases with weak acids.
Es war nicht vorauszusehen, daß auf dem erfindungsgemäßen \7eg-e die Basenkatalyse im schwach sauren bis neutralen Medium durchführbar ist, wodurch unerwünschte Zersetzungsreaktionen vermieden werden. Weiterhin ist von praktischer Bedeutung, daß man unter Verzicht auf Freisetzung der Base Salze des D-a-Amino-oc-(3»4--dimethoxybenzyl)-propionitrils, wie sie bei dessen Herstellung aus D-oc-Methyl-Dopa anfallen, in die Racemisierungsreaktion einsetzen kann.It was not foreseeable that on the \ 7eg-e according to the invention the base catalysis can be carried out in a weakly acidic to neutral medium, thereby avoiding undesirable decomposition reactions will. It is also of practical importance that, without releasing the base, salts of D-α-amino-oc- (3 »4 - dimethoxybenzyl) propionitrile, as they arise during its production from D-oc-methyl-dopa, use in the racemization reaction can.
Als Salze eignen sich insbesondere solche anorganischer Säuren, wie beispielsweise D-a-Amino-a-(3,4—dimethoxybenzyl)-propionitril-Sulfat oder -Hydrochlorid, dessen wässrige Lösungen schwach sauer reagieren.Particularly suitable salts are inorganic acids such as, for example, D-α-amino-α- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile sulfate or hydrochloride, the aqueous solutions of which are weakly acidic.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gibt man zu Lösungen ^ ,-.--■ 1 O 9 8 2 2 / 2 1 3 A According to the process according to the invention , 1 O 9 8 2 2/2 1 3 A are added to solutions
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dieser Salze basische Stoffe in solchen unterstöchiometrischen Mengen, daß der p„-Wert der Reaktionslösung unterhalb des Neutralpunktes bleibt. Vorteilhaft verwendet man 1-10 Mol-Pro sent des basischen Stoffes.These salts contain basic substances in sub-stoichiometric amounts such that the p "value of the reaction solution is below the The neutral point remains. It is advantageous to use 1-10 mol per cent of the basic substance.
Als Lösungsmittel können unpolare und polare Lösungsmittel oder deren Jemische sowohl untereinander als auch mit Y/asser eingesetzt werden. Vorteilhaft verwendet man Alkohole, in welchen die Aminonitril-Salze im allgemeinen besonders gut löslich sind. Der Reaktionsverlauf kann durch Messung des optischen Drehwertes leicht verfolgt werden, beispielsweise ist die Racemisierungsreaktion bei 200G nach 7-8 Stunden, bei 650C schon nach 30 Minuten beendet.Non-polar and polar solvents or mixtures thereof both with one another and with water can be used as solvents. It is advantageous to use alcohols in which the aminonitrile salts are generally particularly readily soluble. The reaction course can be easily monitored by measuring the optical rotation, for example, the racemization at 20 0 G after 7-8 hours, at 65 0 C is terminated after 30 minutes.
Als besonderen Vorteil gestattet der Einsatz basischer Ionenaustauscher die kontinuierliche Verfahrensdurchführung, indem man die Salzlösung über eine mit basischen Ionenaustauschern gefüllte Säule laufen läßt und die Durchlaufgeschwindigkeit so reguliert, daß die ablaufende Lösung keine optische Drehung mehr zeigt.The use of basic ion exchangers is a particular advantage the continuous process implementation by lets the salt solution run through a column filled with basic ion exchangers and regulates the flow rate so, that the running solution no longer shows any optical rotation.
Aus der Reaktionslösung kann man das Racemat-Salz leicht isolieren, indem man einen geringen Überschuß der zur Salzbildung eingesetzten .Säure zugibt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man kann aber euch das freie Nitril ohne Isolierung direkt durch Verseifung in die Aminosäure überführen, welche ihrerseits wiederThe racemate salt can easily be isolated from the reaction solution, by adding a small excess of that used for salt formation .Acid is added and the solvent is distilled off in vacuo. But you can go straight through the free nitrile without insulation Saponification into the amino acid, which in turn
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K IST O L L AG.K IST O L L AG.
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als solche oder in Form von Derivaten der Racematspaltung unterworfen wird.as such or in the form of derivatives is subjected to the resolution.
51,3 g D-a-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid, erhalten aus D-oc-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-alanin durch Umsetzung mit Ammoniak und anschließender Wasserabspaltung mit Phosphoroxychlorid, werden in 25O ecm Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 0,3 VaI. eines schwach basischen Ionenaustauschers und erwärmt auf 450C. Die Lösung zeigt einen pH-Wert von 5,7. Der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -4,2°, nach 10 Minuten -1,5°» nach 20 Minuten -0,1° und nach 30 Minuten 0°. ITach vollständiger Racemisierung wird der Ionenaustauscher abfiltriert, die Reaktionslösung mit 0,2 Mol methanolischer Salzsäure versetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Äther gewaschen. Man erhält 32,6 g racemisches a-Amino-oc- C 3» 4-dimethoxybenzyl )-propionitril-Hydro chlorid (62 io der Theorie) ¥ I52 - 1560C.51.3 g of da-amino-a- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride, obtained from D-oc- (3,4-dimethoxybenzyl) -a-alanine by reaction with ammonia and subsequent elimination of water with phosphorus oxychloride dissolved in 250 ecm of methanol. 0.3 VaI are added to this solution with stirring. of a weakly basic ion exchanger and heated to 45 0 C. The solution exhibits a pH value of 5.7. The optical rotation of the solution at the beginning of the reaction is -4.2 °, after 10 minutes -1.5 ° »after 20 minutes -0.1 ° and after 30 minutes 0 °. When the racemization is complete, the ion exchanger is filtered off, 0.2 mol of methanolic hydrochloric acid is added to the reaction solution, the solvent is distilled off in vacuo and the crystalline residue is washed with ether. This gives 32.6 g of racemic a-amino-a- C 3 »4-dimethoxybenzyl) -propionitrile hydrochloride (62 io of theory) ¥ I52 - 156 0 C.
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KNOLL AG.KNOLL AG.
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Wie in Beispiel 1 "beschrieben, werden 51,5 g D-ct-Amino-a-(3»4-dimethoxybenzyl)-propionitril-HydroChlorid bei 200G racemisiert. Die Racemisierungsreaktion ist nach 7-8 Stunden beendet. Schmelzpunkt des racemischen α- Amino-oc-( 3,4-dime thoxybenzyl )-propionitril-Hydroohlorid 156 - 1580C.As described in Example 1, "melting point be racemized at 20 0 G 51.5 g of D-ct-amino-a- (3 '4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride. The racemization reaction is complete after 7-8 hours. The racemic α- Amino-oc- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride 156 - 158 0 C.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 51»3 g D-a-Amino-a~(3»4-dime thoxybenzyl) -pro pionitril-Hydro Chlorid bei 4-5° C in Gegenwart von 1 Mol-Prozent eines schwach basischen Ionenaustauschers racemisiert. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,8 und der optische Drehwert beträgt zu Beginn der Reaktion -4,3°, nach 2 Stunden -1,9°, nach 4 Stunden -0,2° und nach 6 Stunden 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.As described in Example 1, 51 »3 g of da-amino-a ~ (3» 4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride are racemized at 4-5 ° C. in the presence of 1 mol percent of a weakly basic ion exchanger. The pH value of the solution is 2.8, and the optical rotation value is at the beginning of the reaction -4.3 °, after 2 hours, -1.9 °, -0.2 °, and after 4 hours after 6 hours, 0 °. Working up is carried out as described in Example 1.
Zu einer Lösung von 12,8 g D-a-Amino-oc-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril-HydroChlorid in 100 ecm Methanol gibt man 5 Mol-Prozent Piperidin und erwärmt auf 5O0C. Der optische Drehwert der Lösung beträgt -1,9° und der pH-Wert 3»6. Nach 60 MinutenTo a solution of 12.8 g of Da-amino-a- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride in 100 cc of methanol are 5 mole percent piperidine and heated to 5O 0 C. The optical rotation of the solution is - 1.9 °, and the pH value 3 ". 6 After 60 minutes
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K JV O L L A. G,K JV O L L A. G,
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ist die Eacemisierungsreaktion beendet. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.the acemization reaction has ended. Working up is carried out as described in Example 1.
Beispiel 5Example 5
Zu einer Lösung von 12,8 g D-a-Amino-a-(3>4—dimethoxybenzyl)-propionitril-HydroChlorid in 100 ecm Methanol gibt man 5 Mol-Prozent Ammoniak und erwärmt auf 500C. Der pH~Wert der Lösung beträgt 3,6, der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -T,8°, nach 60 Minuten -0,3° und nach 90 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. To a solution of 12.8 g of Da-amino-a- (3> 4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride in 100 cc of methanol are man 5 mole percent ammonia and heated to 50 0 C. The p ~ of the solution H is 3.6, the optical rotation value of the solution at the beginning of the reaction is -T, 8 °, after 60 minutes -0.3 ° and after 90 minutes 0 °. Working up is carried out as described in Example 1.
Zu einer Lösung von 12,8 g D-a-Amino-a-(3»4—dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 50 ecm Methanol und 50 ccm Isopro panol gibt man 5 Mol-Prozent Triäthylamin und erwärmt auf 500G. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,3» der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -1,0°, nach 30 Minuten -0,45°, nach 60 Minuten -0,1° und nach 90 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.To a solution of 12.8 g of Da-amino-a- (3 »4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride in 50 ecm of methanol and 50 cc of isopropanol are added 5 mol percent of triethylamine and heated to 50 0 G. The p The H value of the solution is 3.3 »the optical rotation value of the solution is -1.0 ° at the beginning of the reaction, -0.45 ° after 30 minutes, -0.1 ° after 60 minutes and 0 ° after 90 minutes. Working up is carried out as described in Example 1.
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Zu einer Lösung von 12,8 g D-oc-Amino-a-(3»4·-dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 50 ecm Methanol und 50 ecm Isopropanol gibt man 5 Mol-Prozent Dirnethylanilin und erwärmt auf 50°C Der ρττ-Wert der Lösung "beträgt 2,95» der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -1,0°, nach 30 Minuten -0,5°» nach 60 Minuten -0,2° und nach 90 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.To a solution of 12.8 g of D-oc-amino-a- (3 »4 · dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride in 50 ecm methanol and 50 ecm isopropanol 5 mol percent of dimethylaniline are added and the mixture is heated to 50.degree The ρττ value of the solution "is 2.95» the optical rotation value of the Solution at the beginning of the reaction is -1.0 °, after 30 minutes -0.5 ° » after 60 minutes -0.2 ° and after 90 minutes 0 °. Working up is carried out as described in Example 1.
Zu einer Lösung von 45,9 g D-a-Amino-a-(3,4--dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 200 ecm Methanol gibt man 10 Mol-Prozent Pyridin und erhitzt am Rückfluß. Der Ρττ-Wert der Lösung beträgt 3>5; der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -2,8°, nach beginnendem Rückfluß -2,0°, nach I5 Minuten -0,8° und nach 25 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.To a solution of 45.9 g of D-α-amino-α- (3,4 - dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride 10 mol percent of pyridine is added to 200 ecm of methanol and the mixture is refluxed. The Ρττ value of the solution is 3> 5; the optical rotation value of the solution is at the beginning the reaction -2.8 °, after the start of reflux -2.0 °, after I5 Minutes -0.8 ° and after 25 minutes 0 °. The work-up takes place as described in Example 1.
Die RacemisierioxTsreafction wird wie in Beispiel 7 beschriebenThe racemization reaction is described as in Example 7
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K 1ST D L L A. G.K 1ST D L L A. G.
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durcligeführt, wobei man nur 1 Mol-Prozent Pyridin zusetzt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,8, die optische Drehung der Lösung zu Beginn der Reaktion -2,8°, bei Rückflußbeginn -2,2°, nach 15 Minuten -1,0°, nach 40 Minuten -2,5° und nach 60 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.carried out, adding only 1 mole percent pyridine. The pH value of the solution is 2.8, the optical rotation of the solution at the beginning of the reaction -2.8 °, -2.2 ° at Rückflußbeginn, after 15 minutes -1.0 °, after 40 minutes of -2, 5 ° and after 60 minutes 0 °. Working up is carried out as described in Example 1.
Zu einer Lösung von 12,8 g D-a-Amino-oc-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in 100 ecm Methanol gibt man 5 Mol-Prozent n-Butylamin und erwärmt auf 500C Der p^-Wert der Lösung beträgt 3,3, der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -1,4°, nach 30 Minuten -0,9° und nach 60 Minuten -0,4-°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.To a solution of 12.8 g of Da-amino-a- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride in 100 cc of methanol are to 5 mole percent of n-butylamine and heated to 50 0 C. The p value of the ^ Solution is 3.3, the optical rotation value of the solution is -1.4 ° at the beginning of the reaction, -0.9 ° after 30 minutes and -0.4 ° after 60 minutes. Working up is carried out as described in Example 1.
Wie in Beispiel 10 beschrieben, werden 12,8 g ΰ-α-Απιΐηο-α-(3»4--dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in Gegenwart von Mol-Prozent Anilin racemisiert. Der p„.-Wert der Lösung beträgt 3,6 und der optische Drehwert der Lösung zu Beginn der Reaktion -1,2°, nach 30 Minuten-1,0°, nach 60 Minuten -0,7°, nach 120As described in Example 10, 12.8 g of ΰ-α-Απιΐηο-α- (3 »4 - dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride racemized in the presence of mole percent aniline. The p ".- value of the solution is 3.6 and the optical rotation of the solution at the beginning of the reaction -1.2 °, after 30 minutes -1.0 °, after 60 minutes -0.7 °, after 120
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K IST O L L A.K IS O L L A.
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Minuten -0,25° und nach 215 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.Minutes -0.25 ° and after 215 minutes 0 °. The work-up takes place as described in Example 1.
Wie in Beispiel 10 beschrieben, werden 12,8 g D-a-Amino-a-(3»4— dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in Gegenwart von 5 Mol-Prozent Chinolin racemisiert. Der pH-Wert der Lösung beträgt 2,4 und der optische Drehwert der Lösung zu Beginn der Reaktion -1,5°» nach 30 Minuten -1,0°, nach 60 Minuten -0,7°, nach 120 Minuten -0,2° und nach 170 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.As described in Example 10, 12.8 g of Da-amino-a- (3 »4- dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride are racemized in the presence of 5 mol percent quinoline. The pH value of the solution is 2.4, and the optical rotation of the solution at the beginning of the reaction -1.5 ° "after 30 minutes of -1.0 °, -0.7 ° after 60 minutes, after 120 minutes -0 , 2 ° and after 170 minutes 0 °. Working up is carried out as described in Example 1.
Wie in Beispiel 10 beschrieben, werden 12,8 g D-ot-Amino-a-(3»4-dimethoxybenzyl)-propionitril-Hydrochlorid in Gegenwart von 10 Mol-Prozent Natriumcarbonat bei 4-70C racemisiert. Der p^-Wert der Lösung beträgt 5,4; der optische Drehwert der Lösung beträgt zu Beginn der Reaktion -3°, nach 20 Minuten -1,4°, nach 50 Minuten -0,2° und nach 60 Minuten 0°. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.As described in Example 10, (3 "4-dimethoxybenzyl) propionitrile hydrochloride is racemized in the presence of 10 mole percent sodium carbonate at 4-7 0 C, 12.8 g of D-.alpha.-amino-a-. The p ^ value of the solution is 5.4; the optical rotation of the solution is -3 ° at the beginning of the reaction, -1.4 ° after 20 minutes, -0.2 ° after 50 minutes and 0 ° after 60 minutes. Working up is carried out as described in Example 1.
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| EP0683145A1 (en) * | 1990-09-20 | 1995-11-22 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | A method for racemizing nitriles |
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|---|---|---|---|---|
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