DE1620059A1 - Verfahren zum Herstellen von 1,2,5-Thiadiazolen - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 8 München 27, Pienzenauerstraüe28

DR. DIETER MORF

Telegramme: Cnemindus München Patentanwälte

16. Dezember I966 10 166

MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, V.St.A.

Verfahren zum Herstellen von 1 _f2,5-'j?hiadiazolen

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von 4~Hydroz:y~ und 4~Amino-1,2,5-thiadiazolen, insbesondere von 4~Hydroxy- und 4"Amino~1_f2,5~thiadiaz.olen₍ die in der 3-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest als Substituenten aufweisen können. Ganz besonders betrifft die Erfindung die Synthese von 4-Hydroxy- und 4-Amino-1,2,5-tbiadiazolen durch Umsetzung von QC-Aminosäureamiden oder ^amidinen mit Schwefelmonohalogenid oder Schwefeldibalogenid. Weitere Erfindungsmerkmale gehen aus der folgenden Beschreibung des Verfahrens hervor.

Gemäss Erfindung wurde nun gefunden, dass 4-Hydroxy- und 4-Amino-1 j,2 »5-thiadiazole in hoher Ausbeute nach einem Verfahren

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erzeugt werden« das durch folgende Strukturformeln darge stellt werden kannι _{R A}

HC — ι

HH₂

oder

I ^3X2 II

In diesen Formeln bedeuten R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Amyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl und substituiertes Phenyl, oder Aralkyl, wie Benzyl oder Phenyläthyl; A* 0 oder NH; A Hydroxy oder Amino; und X Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor. Für den Fachmann ist es verständlich, dass, wenn A^J 0 ist, A Hydroxy bedeutet, und, wenn A' NH ist, A Amino bedeutet. Die 1,2,5 Thiadiazole der oben angegebenen Formel II sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3<-Sulfanilamido-4~R-1,2,5« thiadiazoles Sie letzteren Verbindungen besitzen antibakterielle und antiparasitische Wirksamkeit.

Die Herstellung der 3-R-4~A~1,2,5-thiadiazole_s in denen R und A wie oben definiert sind, erfolgt erfindungsgemäss derart, dass man ein Amid oder Amidin der oben angegebenen Formel I mit Sohwefeldihalogenid oder Schwefelmonohalogenid umsetzt. Sowohl die Schwefelbromide als auch die Schwefel-

0 0 98 1^f₇ 71 _BAD

chloride können verwendet werden; jedoch sind die Chloride leichter verfügbar und werden daher bevorzugt. Infolgedessen wird die Erfindung anhand des Schwefelmono- und -dichloride beschrieben, obgleich es sich versteht »dass ähnliohe Reaktions· bedingungen im Falle der Sohwefelbromide anwendbar sind.

Die als eines der Ausgangsstoffe bei diesem Verfahren verwendeten °< -Aminosäureamide oder «-amidine können der Umsetzung in Form der freien Base oder als Aminsalz zugeführt werden. Wenn ein Salz verwendet wird, dissoziiert es in den Lösungsmittel und stellt so die Base für die umsetzung mit dem Schwefelchlorid bereit« Das Verfahren ist nicht kritisch hinsichtlich der Verwendung eines besonderen Aminsalses; jedes beliebige Salz kann angevandt werden. Die Salze von Mineralsäuren» wie Hydrochloride. Hydrobromide, Sulfate, Bisul -fate und dergleichen, sind leicht zugänglich, und man verwendet gewöhnlich entweder eines dieser Salze oder die freie Base. Sie et-Aminosäureamidine und - in einem geringeren Ausmasse -die öl-Aminosäureamide sind als freie Basen nicht sehr stabil. 30 dass man daher vorzugsweise Säuresalee, wie Hydrochloride oder Hydrobromide,verwendet. Dies ist jedoch nieht wesentlich, da die Umsetzung liber die freie Base verläuft.

- 3 -0 0 9 8 12/1771·

BAD ORIGINAL

Beste Ergebnisse bei der Synthese der 1,2,5~Tbia<Jiasole der ?ornel II ersielt sam» wenn «an das ^Ä-Aminosaureamid oder -aaldin zu einer Lösung ro» Sohwefelmono~ oder -diohlorid in einem geeignetem Reaktionslösungsmittel gibt* Diese Beihenfolge der Zugabe 1st nicht kritisch, sie stellt jedoch ei*· sweckmässlge Methode eur Regelung der BeaktionsgesQhwlndig~ keit und *ur Zurüokdrängung der Bildung ron Nebenprodukten dar· Als üueungsaittel verwendet «an ein nichtwässriges · or« gemisches Lösungsmittel· Geeignete Lösungsmittel simd beispielsweise Bemsol» Tetrahydrofuran» Diaethylforeejiid und Si-niedrig.-alkanoaMide« wie Diaethylaoetejiid·

Die Bildung der J-R-^Hydroxy-ioder 4~Aaino)-1_v2_f5"thladiafole verläuft sufrledenstellend bei Temperaturen von etwa 20 bis 3O⁰C, das heiest bei oder geringfügig unterhalb Raumtemperatur, obgleich gewünschtenfalls auch erhöhte Teaperatüren Ton bis zu etwa 129⁰C angewandt werden können_α Obgleich die optimale Beaktioseseit «lndestene teilweise eine fitnktioiJL der Temperatur ist» verläuft das Verfahren bei Baum ^ temperatur rasch und 1st praktisch in etwa 2 bis 6 Stunden beendet. Bei erhöhter Temperatur kann die Reaktionszeit herabgesetzt werden. Die Umsetzung erfordert 2 Mol Schwefelmonochlorid oder -schwefeldiChlorid je Mol Ol-Amlnoeäure~ amid oder -amidino Vorzugsweise verwendet nan daher mindestens

EAD 1-77Ί" k*&,.

die stöchiometrisohe Menge an Schwefelohlorid. Gute Ergebnlese ersielt man mit bis zu etwa 10 Mol und vorzugsweise mit 2,5 bis 6 Mol Sohwefeloblorid μ Mol Amid oder AmIdIn*

Die 3-R-4-Hydroxy-=- (oder 4-Amino)~1,2,5-thiadiazole, in denen R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeute t₉ sind elemllsh niedrigschmelzende» kristalline Feststoffe, die ohne übermässige Schwierigkeit isoliert und gereinigt werden können« Sine zweckmässige Methode zu ihrer Gewinnung besteht darin_f dass man das Reaktionagemlsch in kaltem Was ser abaehreekt und das Thiadiassol mit einem mit Wasser nicht mischbaren lösungsmittel aussieht* Haoh dem Entfernen des organischen Lösungsmittels <, beispielsweise durch Destillation, kann das ssurttekhleibende 3^R-4"Hydroxy-(oder 4-Amino)"1 _?2,5" tbiadiasol durch ümkristalliaieren oder Sublimieren gereinigt werden.

e Beispiela für 1₉2_S5-Thiadiazole, die nach dem hier besotir-ittbaueiL Yerfahre» erhältlich aind₈ sind; 3~Methyl 4 - hydfQTqr-1 ο 2,5"thi&die.soi. _s 3™Pro|iyl'=-4^ydr0acy'-1«2 ₉ 5-thia-

-MfJ -%hyl -

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Die folgenden Beispiele aolleη die Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht begrenzen«

Beispiel 1

0,1 Mol des in Tabelle I» Spalte 1, Identifizierten &— Aminosäureamide wird zu einer Lösung von 24,3 ml (0,3 m) Sohwefelmonoohlarid in 50 ml Dimethylformamid gegebene Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C Die erhaltene Aufschlämmung wird 5 Stunden bei Raumtempera tür gerührt und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird zur Entfernung voi ausgefälltem Schwefel filtriert, und das wässrige Filtrat wird mit vier 100-ml-Antei len Äthyläthyer extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit etwa 30 ml Wasser gswaschen und über Magnesiumsulfat gatracknet. Dann werde ι die Äther ex'srakte zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand besteht hauptsächlich aus 3~H-4~Hydrpxy· 1,2,5-ShiadiazQl, wobei die Bedeutuiif von B in dem iiydroxy^hiadiazol der Bedeutung van H in iem als Ausgangsstoff verwendeten Aminosäureamid entspricht» Das ShiadiazolBroäukt wird (a) du.'ch Umkris-talli&leren aus Oycl' hexan (b) durch IJmfcriafcalligiaren aus Wasser ^ier (c) durch Sublimieren bei 6O°O/1 mm gereinigte Die Schmelzpunkte und

der In dieser Weise hergestellten

BAD

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3-R-4-Hydroxy»1,2,5-thiadiazole sind in der nachstehenden Tabelle X aufgeführt.

gab eile I

R ιέ -

'V1HH2'

S2Ci2

~ 168

,2 5-

T

R * L

fhiadiasol

00 9

. ι

S

8 12

/1771 BAD ORIQiN

t HH2

4-Hydroxy~1

- 44

Jr

, MeOH

r

1

* (

0C) U

- 64

(727)

Reinigunge- methode

R,

127,5

-■ 128,5

m

(717)

H

151

- 153

(660)

(a)

-OH5

96

- 98

i?75

(616)

(b)

-OH2CH,

84

- 86

(553)

(b)

-GH

H3 H, 57»

5-38,5

«79

(422)

(b)

137-139

;J04

(885)

(c)

-OH2O6H5

166

(b)

-G6%

42

. U)

-O4H9

6?

(b)

-O3H7

(b)

1640069 f

BtUBl · 1 2

Die in der Tabelle I 1« Beispiel Ϊ aufgeführt· η 3-Ä^-Bjdrosjr-1,2,5-thladlasol· kann «an auch dadurch erhalten, da·· «an 0,1 Mol dee in Beiepiel 1a?.· Ausgangsstoff verwendeten Ot-Aainoeäureaaid· «it 6,3 Hol ßohwefeldlohlorid in 50 «1 Bentol 3 Stunden lang bei einer feaperatur von 50 bie 6O⁰O uaeetst. Das Reaktionegenisch wird la «In gleiohee Volumen Sls~Wasser gegossen, die Bensoleohient, welche das 1,2,5-Thiadiaeol enthält, wird abgetrennt» getrocknet und «ir Trockne eingeengt. la· surtte&blelbende 3-R-4-Hydroxy-1,2,5-thiadlasol wird wie in Beispiel 1 gereinigt.

Beispiel 3

Die 3-B-4-Hydroxy-1_t'2,5-thi£.dia«ole, deren Herstellung in den Beispielen 1 und 2 besol rieben wurde, werden nach der folgenden Methode In die entsprechenden 3-H-4 0hlor-1,2,5-thia~ diaeole Übergeführt: 1 Oewichteteil 3-E-4-HydroxT-1,2,5-thiadiaeol und 4 Gewichtetelle Phosphoroxychlorid werden in eines offenen Cariue-Rohr se lange cusamen auf 100⁰O erhltst, bie 41e Entwicklung von Chlorwasserstoff beendet ist. Bas Rohr wird dann verschlossen und 16 Stunden 3ang auf 160°0 erhit et. Der Rohrinhalt wird cuf 30 Sewichtsteile Sie gegossen, und die erhaltene Mischung vlrd sit Vasserdampf destilliert.

BAD ORiOINAL

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Der 3-R-4-0hlor-t,2,5~thiadia«ol-Dampf destilliert über und wird aus. dem Dampfdestillat durch Extraktion mit Äthyläther und Entfernung des ätherischen Lösungsmittels gewonnen»

Diese Verbindungen können in die entsprechenden 3-1 anilamido-1,2,5-thiadiazole (R »Wasserstoff» Alkyl« Phenyl oder Benzyl) übergeführt werden« indem sie mit Sulfaniiamia in Gegenwart einer Base, wie nachstehend für die Herateilung von 3~Sulfanilamido~1,2,5<-thiadiazol (R *> Wasserstoff) vexw anschaulicht, kondensiert werden.

Sine Mischung von 5»2 g (0,03 Hol) Sulfanilamld, 4,1 g (0,03 Hol) Kaliumcarbonat, 0,8 ml (1,2 g, 0,01 Hol) 3-Chlor-1,2,5° thiadiazol und 5,2 g Acetamid wird unter Rühren 1 Stunde lang auf 125⁰C erhitzt. 10 ml Wasser werden zugesetzt» und die Mischung wird so lange destilliert, bis die Dampftemperatur 100⁰C erreicht hat. Die restliche Lösung wird abgekühlt, über Nacht stehen gelassen und zur Entfernung von nicht umgesetztem Sulfanilamid filtriert« Das Piltrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 2 bis 3 angesäuert« Das ausgefällte 3=Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 1,0 g. Das Produkt wir! durch Auflösen in 4 ml Wasser .und 0,3 Ql konzentriertem Ammoniak bei Raumtemperatur gerei-

— 9 ■ =■*
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nigt. Die Lösung wird alt Holskohle entfärbt» und das Wltrat wird Bit 0,4 al konzentrierter Chlorwasserstoffsäur« bis auf pH 3 angesäuert. Beines 3-Sulfanilamido-1,2,5-tbiadiasol fällt aus und wird durch Filtration isoliert·

Beispiel 4

2,35 g (0,01 Mol) oL-Amino-acetamidin-dihydrobromid in 8 al Diaethylformamid werden mit 2,43 ml (0,03 m) Sohwefelmono-Chlorid vermischt, und die Mischung wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemische wird in 12 al . Biswasθer abgeschreckt. Die erhaltene Mischung wird sur Ent* ^; fernung von ausgefälltem Schwefel filtriert und alt verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Mischung wird drei« mal mit 20 ml Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft·. Man erhält 3-Amino-1,2,5-thiadiafcol.

Wenn Qt-Aminosäure-amidine der Strukturformel

HC- C^ HH₂ c

in der R niedrig-Alkyl, Phenyl oder Beneyl bedeutet, wie ot-Aminobutyramidin, <*-Aalnopropaaldin und Ot-Aminobentamidin,bei dem oben beschriebenen Versuch anstelle von Aoet-

• - 10 - BAD

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JH

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aaidin v«rv*nd«t wtrden, «rhHlt Mti Al· tnteprechtoÄtn 3-R-4-Amino-1,2,5-tbiadUiolt·

Si··· Stoff· kttimtn naob btk»ont«n Methofttn in di· «ntipr·«· Ubtrgtfübrt

- 11 -009812/1771 _BkO

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zum Heretellen eines ί, 1,5-Tb.iadiaeole der formel

RA

I I

N 'N

(A E= Hydroxy oder Amino; R β Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Phenyl oder Benzyl), dadurch gekennzeichnet, dass man ein £* -Aminoeäurederivat der Fennel

R * HG - ΛΑ NH₂ ir ^ΝΚΗ₂

E wie oben definiert? k\ * 0 oder HH) mit Schwefelmonochlor id: oder SchwefeJ.dichlcrid umsetzt.

2. Verfahren räch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet_t dass A Hydroxy» A 0 und R Wasserstoff bedeuten.

Verfahren nach Anspruch % dadurch gekennzeichnet« dass ^ian die Umsetzung in einem niehtwässrigen_f organischen Lö* suagami11el C.urehfüfart,

Verfahren raoh Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet» dass A Hydroxy, A^: 0 und R niedrig»Alkyl bedeuten»

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bad