DE1492179A1 - Verfahren zur Herstellung von perkutan wirksamen Zubereitungen von Impfstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von perkutan wirksamen Zubereitungen von ImpfstoffenInfo
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Description
Verfallren zur Herstellung von perkuten wirksamen Zubereitungen von Impfstoffen
Die Anwendung von nichtvermehrungsfähigen Mikroorganismen, ihren Antigenen bzw. ihren Toxinen, in der Human- und Veterinärmedizin
gehört seit Jahrzehnten unter des Begriff der aktiven Schutzimpfung
zu den gebräuchlichsten Methoden der Krankheitsverhütung. Eine Impfung wird üblicherweise so vorgenommen, daß man den
Impfstoff intrakutan oder subkutan, in seltenen Fällen intramuskulär und intravenös verabfolgt.
Diese Applikationsformen des Impfstoffes führen zu einer Verletzung
der Haut, z.B. dadurch* daß die Haut ait einer Kanüle durchgestossen
oder mit einem Messer angeritzt wird. Durch die Verletzung
der Haut entstehen bei manchen Impfstoffen mehr oder weniger große Narben, die im allgemeinen als störend empfunden werden.
in Darüber hinaus wird bei dieser Impffor* der Impfstoff unnatürlich
großer Menge plötzlich dem Körper einverleibt; dies kann bei anfälligen Personen zu Störungen des Befindens führen, von
leichter Unpäßlichkeit bis zu hoch fieberhaften Komplikationen.
Praktisch seit Auffindung der Krankheitsverhütung mittels
Impfung war man daher bemüht, Applikationeformen für Impfstoffe
<o zu entwickeln, bei denen sich eine Verletzung der Haut und die
ο .■.■.·"*■·■
<° plötzliche. Antigenzufuhr vermeiden ließ. So hat man versucht,
™ den Impfstoff durch die Schleimhäute der oberen Luftwege in-
_» halieren zu lassen ( Inhalationsimpfung), den Impfstoff rektal
«ο mittels eines Einlaufes zu verabfolgen (rektale Impfung) oder
den Imjrfstoff nach Mischen mit »in·* Salbengrundlage auf die
v*
SCHERING AG - 2 - P.911 vom ?4.?.1969
Haut aufzutragen in der Erwartung, daß er durch die Haut diffundiert (Kutane Impfung). Diese Anwendungsformen haben
jedoch keine praktische Bedeutung erlangen können, weil die Impfstoffe auf diesen Wegen nur sehr schlecht in den Körper
einzudringen vermögen und deshalb sehr große Mengen an Impfstoff benötigt werden bzw. die Anwendung of wiederholt werden
muß, um eine Schutzwirkung zu erzielen. Lediglich die sog. orale Impfung, bei der der Impfstoff geschluckt wird, hat
in letzter Zeit für einige Impfstoffe eine größere Bedeutung erlaxgen können.
Es wurde nun gefunden, daß man Impfstoffe sehr gut und leicht
durch die Haut oder Schleimhaut verabfolgen kann, wenn men eine Lösung des Impfstoffes in Dimethylsulfoxid (DMSO) auf die Haut
bzw· Schleimhaut aufträgt. Der Impfstoff wird, in dieser Lösung appliziert, rasch und quantitativ aufgenommen. Die Herstellung
der Impfstofflösungen erfolgt in üblicher Weise durch Auflösen
von Impfstoff in DMSO. Die entscheidende Verbesserung des Impfstoffes besteht darin, daß die Antigene aus Mikroorganismen durch
das DMSO in einer Form aufgeschlossen werden, die das Durchdringen des Antigens durch die Haut und Schleimhaut fördert.
Als Impfstoffe eignen sich inaktivierte Mikroorganismen, insbesondere
inaktivierte Bakterien und Viren, sowie die aus Mikroorganismen gewinnbaren Antigene bzw. Antigenfraktionen und Toxine.
Die Anwendung des Impfstoffes in DMSO in flüssiger Form ist direkt
möglich bei der oralen Anwendung als Schluckimpfstoff Oder in
909851/1593
GCHERING AG - 3 - P. 911 vom P4.2.1969
Form von Kapseln, die das Impfstoff-DMSO-Gemisch enthalten,
bei der Inhalationsimpfung durch Versprayen der Flüssigkeit,
bei der nasalen Impfung in Form von Nasentropfen und bei der
rektalen Impfung als Einlauf. Das erfindungsgemäß zu verwendende DMSO bringt ausserdem den Vorteil, daß man den Impfstoff in
Gelform für die kutane Impfung und in Form von Zapfen für die rektale Impfung zubereiten kann. Als Verdicker kommen
(R) z.B. in Frage: Hydroxyäthylcellulose, Carbopol . (Carbopol
ist ein Carboxyvinylpolymers von extrem hohem Molekulargewicht, hergestellt von der Fa. Goodrich Chemical Company, Cleveland,
Ohio, USA).
Die Anwendung des Dimethylsulfoxids in der Medizin zur perkutanen Applikation von Arzneimitteln ist zwar bekannt
(belgische Patentschriften No. 644.613 und 644.615), die Methode ist Jedoch bislang nicht zur Applikation von
Impfstoffen herangezogen worden, da nicht zu erwarten war, daß Substanzen wie Antigene, deren Molekulargewicht das des
Insulins oder Heparins ( vgl. belgische Patentschrift No. 644.613) bei weitem übertrifft, so leicht die Haut und
Schleimhaut zu durchdringen vermögen.
909851/1593
P. <?n vom 24.2.1969
IC10 hitzeinaktivierte Bakterien vora Stamm Salmonella typhi xnurium ·,
in 1 si physiologischer Kochsalzlösung aufgeschwemmt, werden in 1 si DMSO aufgenommen und die Lösung mit 1 i» Hydroxyäthyloellulose
versetzt.
An 5 aufeinanderfolgenden Sagen wurden je einmal 2 Tropfen der Lösung in jedes Nasenloch von Kaninchen geträufelt.
Die Wirkung der Impfung wurden an folgenden Reaktionen des Versuchstieres gezeigt:
1. Mehrere Sage nach der Impfung zeigten die Tiere gegenüber
Kontrolltieren eine starke, allgemeine Abwehr gegen eine intrakutane Infektion mit virulenten Salmonella typhi nurium-3akterien. Die Tiere hatten nach der Infektion kaum Fieber. ·
2. Die geimpften Tiere zeigten eine lokale Immunreaktion
an der Stelle der Hautinfektion, während die Kontrolltiere
eine schwere, fortschreitende Hautentzündung zeigten.'
3· Das Blut der geimpften Tiere zeigte einen hohen Titer von hämagglutinierenden Antikörpern.
3eis?iel 2 · ·
10 hitzeinaktivierte Bakterien vom Stamm Salmonella typhi muriur;,
in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgeschwemmt, wurden in ml DKSO aufgenommen. Kaninchen erhielten an 6 aufeinanderfolgenden
Sagen je 2 ml der Lösung auf die Kundschleimhaut. 5 Tage nach der letzten Impfung zeigten sie dieselben Reaktionen wie in Beispiel 1
beschrieben. Dieselbe Schutzwirkung kann durch Einführung des.
909851/1593 · ·
BAD
; · c i s t> 1 e 1 3
Dirnethylsulfoxid wurde mit 1,5 % Carbopol 92^ (hochmolekulares
Carboxyvinylpolymeree der Pa. Coodrioh ) gemischt und mit Triethanolamin bis zur neutralen Reaktion versetzt. Das entstandene
Gel (10 g) wurde mit 1011 inaktivierten, getrockneten Salmonella
typhi muriura-Bakterien durchmischt. j* g dieser Paste wurden an
3 aufeinanderfolgenden Tagen auf die unverletzte, enthaarte Haut
von Kaninchen aufgetragen. 5 Tage nach der letzten Haut impfung «•igten die Tiere die in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen. _
3 e is ρ ie I 4
10 hitzeinaktivierte S. sohwarzengrund-Bakterien, aufgeschwemmt
in 1 ral physiologischer Xochsalzlösung, wurden in' 1 ml DXSO aufgenommen. An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurden Mäuse mit 0,2 ml
der Lösung oral geimpft. 70 bis 8o£ der so immunisierten Tiere über·
lebten eine intraperitoneale Infektion mit 10^ lebenden S. schwarzengrund-Bakterien. Fast alle nloht lnmunlsierten~Xontrolltlere
starben Innerhalb von 48 Stunden an einer Vergiftung, die durch die Toxinbelaatung hervorgerufen wurde.
t ' ■
3eisoiel 5 * ' ''
a) 10 bis 10^ formaldehyd-inaktivierte Poliomyelitisviren, aufgeschwemmt in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung, wurden in 1 znl
DMSO aufgenommen. Weiße Mäuse wurden mit 0,2 ml der Lösung an 5 aufeinanderfolgenden Tagen oral immunisiert. Die so behandelten
Tiere sind gegenüber nicht geimpften Tieren zu 50# gegen eine
orale Infektion alt dem mi|i^UDgenezi JParapoliomyelitisvirus
CoI9-SX gesohützt. ' . ' -
Ό) die Gleiche Schutzwirkung tritt auf, wenn der Impfstoff
intranasal zegeben wird.
3 c i s ο i e 1 6
inaktivierte Poliomyelitis-Viren, aufgenommen in 1 ml DXSO, werden durch Zusatz von 1,5 % Carbopol 934 (vgl. Beispiel 3)
zu einem Gel angedickt. Mit einer großkalibrigen, stumpfen Kanüle werden rektal in den Enddarm an 5 aufeinanderfolgenden Tagen Je
7 8 · *'■
10 ' bis 10 Keime gespritzt. Die behandelten Tiere zeigen eine
besonders gute, belastbare Immunität gegen Parapoliomyelitisviren Col.-SK; Sie sind zu ca. 60 bis 70 % gegen eine Infektion geschützt.
aeispiel 7
Antigen, isoliert aus Mycobacterium tuberculosis H 37 Hv, wird ir. DXSQ gelöst (Konzentration 600γ /ml). An 5 aufeinander folgenden
Tagen wird Je 0,1 ml dieser Lösung auf die enthaarte Haut von Meerschweinchen aufgetragen. 10 Tage nach der letzten Gabe hat sich
eine positive Tuberculin-Reaktion entwickelt.
Antigen aus candida-albicans wird in DMSO aufgenommen (konzentration
300 γ/ral). An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird Je 0,1 ml der Lösung auf die enthaarte Haut von Mäusen aufgetragen. Die behandelten
Tiere überleben - im Gegensatz zu Xontrolltieren - eine Infektion
mit 1010 candida albicans-Zellen.
BAD ORIGINAL 909851/1593
SCHERING AG 1 P. 911 vom 24.2,1969
Beispiel 9
Polysaccherid-Antigene aus Vibrio cholerae werden in
DMSO aufgenommen ( Io mg/ml).
An drei aufeinander folgenden Tagen wurden je 0,25 al
des Präparates auf einer Oberfläche von 4 cm^ im Ellenbogenbereich bei 6 gesunden männlichen Versuchspersonen
im Alter von 35 bis 4 O Jahren aufgetragen. Der natürliche
Agglutinen-Titer vor dem Auftragen des antigenen Präparates war bei allen Versuchspersonen 1:2· Nach 10 und 20 Tagen
waren bei allen Versuchspersonen Titer von 1:160 bis 1:200 feststellbar.
909851/1593 8AD0R.G.NAL
Claims (1)
- P. 911 vom P4.2.1969PatentansprücheI. Vorfahren zur Herstellung von perkutan wirksamen Zubereitungen von Impfstoffen aus inaktivierten Mikroorganismen oder den aus y.ikroorsanisjr.en isolierten Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dafl r.an die inaktivierten Mikroorganismen oder die aus Mikroorganismen isolierten Wirkstoffe in Dimethylsulfoxid aufnimmt and gewünschtenfalls die erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Verdickern, zu den in der Pharmazie üblichen Applikationsformen verarbeitet.2. Verfahren zur Herstellung von perkutan wirksamen Zubereitungen von Impfstoffen aus inaktivierten Bakterien oder den aus Bakterien;, isolierten Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet? daß man die inaktivierten Bakterien oder die aus Bakterien isolierten Wirkstoffe in Dirnethylsulfoxid, aufnimmt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Verdickern, zu den in der Pharmazie üblichen Applikationsformen verarbeitet.3· Verfahren zur Herstellung von perkutan wirksamen Zubereitungen von Impfstoffen aus inaktivierten Viren oder den aus Viren isolierten Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man die inaktivierten Viren oder die aus Viren isolierten Wirkstoffe in Dimethylsulfoxid aufnimmt und gewünschtenfalls die erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Verdickern, zu den in der Pharmazie üblichen Applikationsformen ' verarbeitet.909851/1593 ^. Perkutane Applikationsform von Impfstoffen aus inaktivierten ^(Art 7 |J At* 2 Hr. I Sau 3 de« ÄriimAm». * 4.6. I*.,, j$> ΟP. 911 vom 24.2.1969Mikroorganismen oder den aus Mikroorganismen isolierten Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man die inaktivierten ■Mikroorganismen oder die aus Mikroorganismen isolierten Wirkstoffe in Diinethylsulfoxid aufnimmt und gewünschtenfalls die erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Verdickern, zu den in der Pharmazie üblichen Applikationsformen verarbeitet.5· Perkutane Applikationsform von Impfstoffen aus inaktivierten 3akterien oder den aus Bakterien isolierten Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man die inaktivierten Bakterien oder die aus Bakterien isolierten Wirkstoffe in Dimethylsulfoxld aufnimmt und gewünschtenfalls die erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Verdickern, zu den in der Pharmazie üblichen Applikationsforraen verarbeitet.6. Perkutane Applikationsform von Impfstoffen aus inaktivierten Viren oder den aus Viren isolierten Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Inaktivierten Viren oder die aus Viren isolierten Wirkstoffe in Dimethylsulfoxid aufnimmt und gewünschtenfalls die erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Verdickern, zu den in der Pharmazie üblichen Applikationsformen verarbeitet.7· Verfahren zum Einbringen vom Impfstoffen aus inaktivierten «Mikroorganismen oder den aus Mikroorganismen isolierten Wirkstoffen durch die Haut oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Impfstoffes In Dimethylsulfoxid oder dessen pharmazeutische Zubereitung, applizlert.909851/1593P. 911 vom 24.?.1969JK). U92179S. Verfahren zum Einbringen von Impfstoffen aus inaktivierten Bakterien oaer den aus Bakterien Isolierten Wirkstoffen durch die Kaut oder Schleimhaut,dadurch gekennzeichnet, dad man eine Lösung des Impfstoffes In Dimethylsulfoxid oder dessen pharmazeutische Zubereitung, appliziert.9· Verfahren zum Einbringen von Impfstoffen aus inaktivierten Viren oder den aus Viren isolierten Wirkstoffen durch die Kaut oder Schleimhaut« dadurch gekennzeichnet« daß man eine Lösung des Impfstoffes in Dimethylsulfoxid oder dessen pharmazeutische Zubereitung« appliziert·9 0985 1/1593
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