DE1470078B2 - 1- (2-HYDROXYAETHYL) -5-NITROIMIDAZOLE-2CARBONIC ACID, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCT - Google Patents
1- (2-HYDROXYAETHYL) -5-NITROIMIDAZOLE-2CARBONIC ACID, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTInfo
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Description
(CH2)2 (CH 2 ) 2
mit Ammoniak umsetzt.Reacts with ammonia.
3. Arzneimittel, bestehend aus l-(2-Hydroxyäthyl) - 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid und üblichen Trägermitteln.3. Medicinal product consisting of l- (2-hydroxyethyl) - 5 - nitroimidazole - 2 - carboxamide and usual carrier means.
Von verschiedenen Nitroimidazolverbindungen wurde bereits berichtet, daß sie gegen die Geflügelerkrankung Histomoniasis und/oder gegen die Protozoeninfektion Trichomoniasis brauchbar sind. Beispiele für solche Substanzen sind l-(2-Hydroxyäthyl)-5 - nitroimidazol, 1,2 - Dimethyl - 5 - nitroimidazol, l-Methyl-5-nitroimidazol und 1-(2-Hydroxyäthy I)-2-methyl-5-nitroimidazol. Various nitroimidazole compounds have been reported to be effective against poultry disease Histomoniasis and / or against the protozoal infection Trichomoniasis are useful. Examples for such substances are l- (2-hydroxyethyl) -5 - nitroimidazole, 1,2 - dimethyl - 5 - nitroimidazole, l-methyl-5-nitroimidazole and 1- (2-hydroxyethy I) -2-methyl-5-nitroimidazole.
Histomoniasis ist eine Geflügelerkrankung, die durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis verursacht wird. Diese Erkrankung, die Truthähne bzw. Truthühner befällt, ist auch als Truthahnschwarzkopf (turkey blackhead) oder Enterohepatitis bekannt. Die zur Zeit zur Behandlung von Truthahnschwarzkopf zur Verfugung stehenden Verbindungen haben sich noch nicht als vollständig zufriedenstellend erwiesen, da sie die Entwicklung resistenter Stämme des infizierenden Organismus erlauben oder zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Fütterung an das Geflügel bei den zur Behandlung der Erkrankung erforderlichen Mengen führen.Histomoniasis is a poultry disease caused by the protozoal parasite Histomonas meleagridis caused. This disease, which affects turkeys or turkeys, is also known as turkey blackhead (turkey blackhead) or enterohepatitis known. Currently used to treat turkey blackhead Available compounds have not yet been found to be completely satisfactory proven to allow the development of resistant strains of the infecting organism or to become undesirable Side effects when fed to the poultry in the case of those necessary for the treatment of the disease Lead quantities.
Trichomoniasis ist eine andere Protozoenerkrankung, die durch Trichomonas vaginalis verursacht wird. Auch die bisher zur Behandlung dieser Erkrankung zur Verfugung stehenden Medikamente haben gewisse Nachteile, so daß auch auf diesem Gebiet ein Bedürfnis nach verbesserten Substanzen gegen Trichomoniasis besteht.Trichomoniasis is another protozoal disease caused by Trichomonas vaginalis will. Also the drugs that have been available to date for the treatment of this disease have certain disadvantages, so that in this area too there is a need for improved substances against Trichomoniasis exists.
Gegenstand der Erfindung ist die neue Verbindung 1 - (2 - Hydr oxyäthy 1) - 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid. The invention relates to the new compound 1 - (2 - Hydr oxyäthy 1) - 5 - nitroimidazole - 2 - carboxamide.
Erfindungsgemäß wird die neue Verbindung hergestellt, indem man das Lacton der FormelAccording to the invention, the new compound is prepared by adding the lactone of the formula
(CH2);(CH 2 );
■2)2■ 2) 2
mit Ammoniak umsetzt.Reacts with ammonia.
Die Herstellung des Lactons und seine Umsetzung mit Ammoniak wird im folgenden Schema gezeigt:The production of the lactone and its reaction with ammonia is shown in the following scheme:
O,NO, N
pTT Λ"ι TTpTT Λ "ι DD
O,NO, N
CH = CH-C6H5 CH = CH-C 6 H 5
CH2CH2OSO3-/ V-CH3
(2)CH 2 CH 2 OSO 3 - / V-CH 3
(2)
O7NO 7 N
CONH2 CONH 2
N C=ON C = O
CH2 O
\ /
CH2 CH 2 O
\ /
CH 2
(3)(3)
In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird der 1-Hydroxyalkylsubstituent durch Bildung eines Sulfonats, wie beispielsweise des Methansulfonats, p-Toluolsulfonats od. dgl., »blockiert«. Die Sulfonyloxyverbindung wird dann mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert, und zu diesem Zweck sind Alkalioder Erdalkalipermanganats bevorzugt. Die /9-Phenylvinylgruppe in der 2-Stellung des Imidazolrings wird hierbei zu einer Carbonsäuregruppe oxydiert. Dieses oxydierte Produkt ist nicht stabil. Das y-Lacton der obigen Formel (3) bildet sich in dem Reaktionsgemisch und wird zweckmäßigerweise als solches isoliert. Bei der Reaktion des Lactons mit Ammoniak das 1-(2-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäureamid der obigen Formel (4) gebildet.In the first stage of this process, the 1-hydroxyalkyl substituent becomes by forming a sulfonate such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate or the like, "blocked". The sulfonyloxy compound is then treated with a suitable oxidizing agent oxidized, and for this purpose alkali or alkaline earth permanganate are preferred. The / 9-phenylvinyl group in the 2-position of the imidazole ring, it is oxidized to a carboxylic acid group. This oxidized product is not stable. The γ-lactone of the above formula (3) forms in the reaction mixture and is advantageously isolated as such. In the reaction of the lactone with ammonia, the 1- (2-hydroxyalkyl) -5-nitroimidazole-2-carboxamide of the above formula (4).
Die erfindungsgemäße neue Verbindung ist zur Bekämpfung von Enterohepatitis bei Truthähnen wirksam. Zu diesem Zweck wird sie den Truthähnen und den Truthühnern, vermischt mit einem Bestandteil von deren Nahrung, beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht. Eine gute Kontrolle der Krankheit wird erzielt, wenn die erfindungs-The novel compound of the present invention is useful in combating enterohepatitis in turkeys effective. For this purpose it is given to turkeys and turkeys mixed with an ingredient from their food, for example the feed or drinking water, administered. A good control the disease is achieved when the inventive
gemäße Imidazolverbindung in eine Truthahnfutterration in Mengen von etwa 0,003 bis etwa 0,05 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,0125 bis 0,04 Gewichtsprozent des Futters eingebracht wird. Die optimale Konzentration hängt in weitem Maße von dem Alter der Vögel, der Schwere der Infektion und der besonderen verwendeten Substanz ab. Mit diesen Futtergehalten wird eine gute Kontrolle der Erkrankung praktisch ohne unerwünschte Nebenwirkungen oder eine Hemmung des Wachstums der Truthähne erzielt. Wenn das Truthahnfutter oder die Truthahnration als Träger für die erfindungsgemäße Verbindung verwendet wird, so ist es zweckmäßig, daß die Substanz gleichförmig durch das Futter vermischt wird. Dies wird erzielt, indem zuerst eine Vormischung oder ein Futterzusatz oder Beifuttermittel hergestellt wird, in welchem der Wirkbestandteil in Konzentration von etwa 1 bis etwa 40 Gewichtsprozent vorliegt und der Träger oder das Verdünnungsmittel ein nichttoxischer oral aufnehmbarer Träger ist. Vorzugsweise ist der Träger ein Nährstoff, beispielsweise getrockneter Maistreber, Weizenschrot, Weizenmittelgut, Sojabohnenmehl, Fermentationsrückstände und Maismehl. Solche Futterergänzungen, Beifuttermittel oder Vorgemische werden dann gleichförmig durch die Truthahnfutterration nach üblichen Arbeitsweisen, beispielsweise Mahlen oder Walzen, vermischt. according to the imidazole compound in a turkey feed ration in amounts of about 0.003 to about 0.05 percent by weight and preferably from 0.0125 to 0.04 percent by weight of the feed. The optimal one Concentration depends largely on the age of the birds, the severity of the infection and the special substance used. These feed levels provide good control of the disease achieved with practically no undesirable side effects or inhibition of turkey growth. If the turkey food or the Turkey ration is used as a carrier for the compound according to the invention, it is expedient that the substance is mixed uniformly through the feed. This is achieved by first doing a premix or a feed additive or supplementary feed is produced in which the active ingredient in Concentration of about 1 to about 40 weight percent is present and the carrier or diluent is a non-toxic orally ingestible carrier. Preferably the carrier is a nutrient, for example dried corn grains, wheat meal, wheat medium-sized goods, soybean meal, fermentation residues and cornmeal. Such feed supplements, feedstuffs or premixes then become uniform mixed by the turkey feed ration according to the usual working methods, for example grinding or rolling.
Ein zweiter Weg der Verabreichung ist der Weg über das Trinkwasser der Vögel. Dies ist bevorzugt, wenn die Truthähne schwer infiziert sind, da die Vögel normalerweise nach dem Aufhören festes Futter zu fressen weiter trinken. Etwas höhere Dosierungsspiegel werden für den Weg über das Trinkwasser als für die Verabreichungsmethode über feste Futterstoffe verwendet, und Gehalte an der neuen Verbindung im Trinkwasser von etwa 0,025 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent sind recht zufriedenstellend.A second route of administration is via the birds' drinking water. This is preferred when the turkeys are badly infected because the birds usually eat solid food after stopping eat continue to drink. Slightly higher dosage levels are used for the way via the drinking water than for the The method of administration used via solid feed materials and the content of the new compound in the Drinking water of about 0.025 to about 0.1 percent by weight is quite satisfactory.
Das l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäureamid zeigt einen erheblichen Grad an Wirksamkeit gegen Trichomoniasis Foetus. Bei der Verwendung zur Behandlung dieser Protozoenerkrankung wird die neue Verbindung oral in Dosierungseinheitsform, gewöhnlich in Tabletten oder Kapseln, verabreicht. Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von etwa 100 bis etwa 500 mg Wirkbestandteil gegen Trichomoniasis sind recht zufriedenstellend und werden nach auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Arbeitsweisen hergestellt. So enthalten diese Dosierungsformen die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien, Gleitmittel und Streckmittel, wie sie normalerweise bei der Zubereitung von oral verabreichbaren festen Dosierungsformen verwendet werden. Alternativ kann die Verbindung in flüssigen Trägern zur oralen Verabreichung suspendiert oder gelöst werden. Die Aktivität in vivo bei der Maus ist im nachfolgenden angegeben. Die Aktivität ist in mg/kg bestimmt nach der von Cuckler, Kupferberg und Millman in »Chemotherapeutic and Tolerance Studies on Aminonitro Thiazoles« (Antibiotics and Chemotherapy, 5, S. 540 bis 550, 1955) beschriebenen Methode ausgedrückt.1- (2-Hydroxyethyl) -5-nitroimidazole-2-carboxamide shows a significant level of efficacy against trichomoniasis fetus. When using for the treatment of this protozoal disease, the new compound is administered orally in dosage unit form, usually in tablets or capsules. Tablets or capsules containing about 100 to about 500 mg of active ingredient against trichomoniasis are and will be quite satisfactory manufactured according to procedures known in the pharmaceutical field. So contain these dosage forms the normal diluents, excipients, lubricants, and extenders as normally used be used in the preparation of orally administrable solid dosage forms. Alternatively, the compound can be suspended or dissolved in liquid carriers for oral administration will. The activity in vivo in the mouse is given below. The activity is in mg / kg determined from that of Cuckler, Kupferberg and Millman in Chemotherapeutic and Tolerance Studies on Aminonitro Thiazoles "(Antibiotics and Chemotherapy, 5, pp. 540-550, 1955) Method expressed.
Bei dieser Methode werden männliche weiße Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 20 g intraperitoneal mit T. Foetus geimpft. Dazu werden 0,5 ml einer 48-Stunden-Kultur, die 1 bis 3 Millionen Organismen per Milliliter enthält, aseptisch den Mäusen eingeimpft. Die zu prüfenden Verbindungen wurden, suspendiert in 2% Carboxymethylcellulose, in Mengen von 0,2 ml pro 20 g Körpergewicht verabreicht. Nach 14 Tagen wurden die gestorbenen Mäuse wie auch die überlebenden Mäuse auf Trichomonaden in den Körperhöhlen untersucht. Die Untersuchung wurde vorgenommen, indem man 1 bis 2 ml physiologische Kochsalzlösung in die Körperhöhle spritzte, die Flüssigkeit aspirierte und dann mikroskopisch auf Trichomonaden untersuchte.In this method, male white mice weighing 18 to 20 g are given intraperitoneally vaccinated with T. fetus. This is done using 0.5 ml of a 48-hour culture containing 1 to 3 million organisms per milliliter, inoculated aseptically into the mice. The compounds to be tested were suspended in 2% carboxymethyl cellulose, administered in amounts of 0.2 ml per 20 g of body weight. To 14 days, the dead mice as well as the surviving mice were trichomonads in the Body cavities examined. The study was carried out by adding 1 to 2 ml physiological Saline solution splashed into the body cavity, the liquid aspirated, and then microscopically applied Trichomonads examined.
Als Vergleichssubstanz wurde die bekannte Verbindung Metronidazol gewählt.The known compound metronidazole was chosen as a comparison substance.
Verbindunglink
Metronidazol ...
l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-
imidazol-2-carbonsäureamid Metronidazole ...
l- (2-hydroxyethyl) -5-nitro-
imidazole-2-carboxamide
Maximal
tolerierte DosisMaximum
tolerated dose
2,400 mg/kg2,400 mg / kg
1,600 mg/kg1,600 mg / kg
MinimalsteMinimal
effektiveeffective
Dosisdose
60 mg/kg60 mg / kg
15 mg/kg15 mg / kg
Therapeutischer IndexTherapeutic index
4040
106106
Die erfindungsgemäße Verbindung hat auch eine beachtliche antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen die gram-positiven Streptococci und die gramnegativen Salmonella Schottmülleri. Dies wird im nachfolgenden gezeigt, wobei die numerischen Werte die Konzentration in y/ml angeben, bei denen die Verbindung bei Versuchen in vitro wirksam ist.The compound of the invention also has considerable antibacterial activity, in particular against the gram-positive streptococci and the gram-negative Salmonella Schottmülleri. This is done in the shown below, where the numerical values indicate the concentration in y / ml at which the Compound is effective when tested in vitro.
imidazol-2-carbonsäure-
amid 1 - (2-hydroxyethyl) -5-nitr 0-
imidazole-2-carboxylic acid
amide
Zu 3,54 g l-(2-p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl-2-styryl-5-nitro-imidazol in 150 ml Aceton werden 3,56 g Kaliumpermanganat in kleinen Anteilen unter Kühlen mit einem Eisbad innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei 00C gerührt und zur Entfernung von Mangandioxid filtriert. Das Acetonfiltrat wird zu einem halbfesten Rückstand eingeengt, der durch Sublimation gereinigt wird. Man erhält so l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäure-y-lacton vom F. = 185 bis 199°C. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man praktisch reines Material vom F. = 200 bis 201,50C; lmax 222,5 πΐμ (E% 225); 297 ηΐμ (E% 153); 365 πΐμ (E% 290); (CH3OH).3.56 g of potassium permanganate are added in small portions to 3.54 g of l- (2-p-toluenesulfonyloxy) ethyl-2-styryl-5-nitro-imidazole in 150 ml of acetone over the course of 45 minutes, while cooling with an ice bath. The mixture is then stirred for 45 minutes at 0 ° C. and filtered to remove manganese dioxide. The acetone filtrate is concentrated to a semi-solid residue which is purified by sublimation. This gives 1- (2-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole-2-carboxylic acid-γ-lactone with a melting point of 185 to 199 ° C. By recrystallization from ethyl acetate to obtain substantially pure material, mp = 200 to 201.5 0 C; l max 222.5 πΐμ (E% 225); 297 ηΐµ (E% 153); 365 πΐμ (E% 290); (CH 3 OH).
144 mg l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäure-y-lacton werden in 20 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird 15 Minuten bei 5O0C gehalten, während trockener Ammoniak in die Lösung eingeleitet wird. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält l-(2-Hydroxyäthyl) - 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid vom F. = 160 bis 162° C. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 163,5 bis 164,5° C.144 mg l- (2-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole-2-carboxylic acid y-lactone are dissolved in 20 ml of methanol, and the resulting solution is kept for 15 minutes at 5O 0 C, while Dry ammonia is passed into the solution. The solution is then concentrated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate. 1- (2-Hydroxyethyl) -5-nitroimidazole-2-carboxamide with a melting point of 160 to 162 ° C. is obtained. After recrystallization from acetone, the product melts at 163.5 to 164.5 ° C.
Claims (2)
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Publications (3)
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