DE2643672C2

DE2643672C2 - Neutral salt of fumaric acid with 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl) mercaptoacetoxy] mutilin, process for its preparation and its use

Info

Publication number: DE2643672C2
Application number: DE2643672A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Hopewell N.J. Dürsch
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1975-09-30
Filing date: 1976-09-28
Publication date: 1986-07-24
Also published as: GB1547437A; IE44428L; JPS6029383B2; DE2643672A1; IE44428B1; CH595339A5; FR2326186A1; AT350835B; ATA722976A; FR2326186B1; CA1077056A; JPS5244221A

Description

Pleuromutilin, auch unter der Bezeichnung Pleuromulin bekannt, ist ein Antibiotikum, das bei der Züchtung bis zur Gruppe der Basidiomyceten gehörenden Pilzes Pleurotus mutilis gebildet wird Aus der DE-OS 22 48 237 ist eine Gruppe von Derivaten des Pleuromutilins bekannt, die antibakterielle Wirkung entfaltet ELics dieser Derivate, nämlich das 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl}-mercaptoacetoxy]-mutilin, das unter der BezeichPleuromutilin, also known as pleuromulin, is an antibiotic that is used in breeding up to the group of Basidiomycetes belonging fungus Pleurotus mutilis is formed from DE-OS 22 48 237 a group of derivatives of pleuromutilin is known, the antibacterial effect of ELics of these is known Derivatives, namely 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl} mercaptoacetoxy] mutilin, which is available under the designation nung Tiamutilin oder llamulin bekannt ist, besitzt als Hydrogenfumarat eine sehr hohe Aktivität gegenüber pathogenen Keimen, wie Streptococcen, Staphylococcen und Mycoplasmen. Diese Verbindung ist von besonderem Wert in der Veterinärmedizin; VgL Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1975, Seiten 507 bis 516 und 517 bis 521. Diese Verbindung läßt sich jedoch schwierig herstellen, zu Arzneipräparaten konfektionieren und verabfolgen.tiamutilin or llamulin is known, has a very high activity against hydrogen fumarate pathogenic germs such as streptococci, staphylococci and mycoplasma. This compound is of particular value in veterinary medicine; VgL Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1975, pages 507-516 and 517 to 521. However, this compound is difficult to produce, formulate into medicinal products and administer.

Tiamutilin läßt sich von den Verunreinigungen und Nebenprodukten im Reaktionsgemisch nur schwierig isolieren und bildet nur einige wenige leicht isolierbare Salze. Eines dieser Salze ist das Hydrogenfumarat Versuche zur Herstellung ergaben aber, daß auch das Hydrogenfumarat zahlreiche Stufen zu seiner Isolierung und Reinigung erfordert, wobei ein Solvat oder Addukt mit einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel gebildet wird und mehrere Lösungsmittel in großen Mengen verwendet werden und anschließend wieder aufgearbeitetTiamutilin is difficult to remove from the impurities and by-products in the reaction mixture isolate and form only a few easily isolable salts. One of these salts is hydrogen fumarate However, attempts to prepare it have shown that hydrogen fumarate also has numerous steps for its isolation and requires purification, forming a solvate or adduct with a non-aqueous solvent and multiple solvents are used in large amounts and then reprocessed werden müssen.Need to become.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, das Neutralsalz der Fumarsäure mit 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutilin zu schaffen, das sich durch hohe Kristallisationsfreudigkeit auszeichnet, mindestens ebenso antibiotisch aktiv ist, wie das Hydrogenfumarat, jedoch die Nachteile des Hydro-.penfurnarats nicht aufweist Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöstThe invention is therefore based on the object of creating the neutral salt of fumaric acid with 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl) mercaptoacetoxy] mutilin, which is characterized by a high tendency to crystallize and is at least as antibiotic as hydrogen fumarate, but does not have the disadvantages of the hydro-penfurnarate. This object is achieved by the invention

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten GegenstandThe invention thus relates to the subject matter characterized in the claims

Zur Struktur und Nomenklatur von Tiamutilin wird auf Hodgin u. Mitarb, Eur. J. Biochem, Bd 47 (1974), S. 527 bis 533 verwiesen. Das Neutraisaiz von Tiamutilin enthält 1 Mol Fumarsäure und 2 Mol Tiamutilin. Beide Carboxylgruppen der Fumarsäure sind neutralisiert Das Hydrogenfumarat enthält 1 Mol Fumarsäure und 1 Mol Tiamutilin.For the structure and nomenclature of tiamutilin, see Hodgin and Mitarb, Eur. J. Biochem, Vol 47 (1974), p. 527 to 533 referenced. The Neutraisaiz of Tiamutilin contains 1 mole of fumaric acid and 2 moles of tiamutilin. Both The carboxyl groups of the fumaric acid are neutralized. The hydrogen fumarate contains 1 mol of fumaric acid and 1 mole of tiamutiline.

Tiamutilin wird nach dem in der DE-OS 22 48 237 beschriebenen Verfahren hergestellt Das Neutralsalz der Fumarsäure wird durch Zusatz von 1 Mol Fumarsäure zu 2 Mol Tiamutilin hergestellt Das Tiamutilin wird in einem Lösungsmittel gelöst, in welchem das Neutralsalz unlöslich ist, nämlich im Isobutylacetat das das bevorzugte Lösungsmittel darstellt, oder in Butanol, Äthylacetat, Methylisobutylketon oder Xylol. Die Fumarsäure kann der Lösung des Tiamutilins in fester Form zugegeben werden. Vorzugsweise wird sie jedoch als konzenTiamutilin is produced by the method described in DE-OS 22 48 237. The neutral salt of Fumaric acid is made by adding 1 mole of fumaric acid to 2 moles of tiamutilin. The tiamutilin is produced in dissolved in a solvent in which the neutral salt is insoluble, namely in isobutyl acetate which is the preferred solvent, or in butanol, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone or xylene. The fumaric acid can be added in solid form to the solution of tiamutilin. However, it is preferably used as a conc trierte Lösung in Dimethylformamid zugegeben. Das Neutralsalz der Fumarsäure wird in hoher Ausbeute und intrated solution in dimethylformamide was added. The neutral salt of fumaric acid is in high yield and in gut ausgebildeten Prismen erhalten. Bei der Umkehrung der Reihenfolge der Reaktionsteilnehmer, d. h. beiget well-formed prisms. When reversing the order of the reactants, i. H. at

Zusatz des Tiamutilins zur Fumarsäure, bildet sich bevorzugt das Hydrogenfumarat Das kristalline neutraleWhen tiamutilin is added to fumaric acid, hydrogen fumarate is formed preferentially. The crystalline neutral one Fumarat wird abfiltriert oder abgeschleudert mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und getrocknetFumarate is filtered off or centrifuged, washed with the same solvent and dried Vorzugsweise wird das bei der Herstellung anfallende rohe Tiamutilin als freie Base aus dem Reaktionsge-The crude tiamutilin obtained during production is preferably used as a free base from the reaction mixture

misch mit (sobutylacetat extrahiert und der Isobutylacetatextrakt mit einer Lösung von Fumarsäure in Dimethylformamid im Mengenverhältnis 1 Mol Fumarsäure zu 2 Mol Tiamutilin bei Raumtemperatur versetzt. Die entstandenen Kristalle des Neutralsalzes werden sodann duren Filtrieren oder Abschleudern isoliert.mixed with (sobutyl acetate, and the isobutyl acetate extract is mixed with a solution of fumaric acid in dimethylformamide in a ratio of 1 mol of fumaric acid to 2 mol of tiamutiline at room temperature The resulting crystals of the neutral salt are then isolated by filtering or centrifuging.

Die Eigenschaften des kristallinen Neutralsalzes der Fumarsäure und des Hydrogenfumarats sind nachstehend in Tabelle I zusammengefaßt.The properties of the crystalline neutral salt of fumaric acid and hydrogen fumarate are summarized in Table I below.

Tabelle ITable I. Neutrales FumaratNeutral fumarate HydrogenfumaratHydrogen fumarate

Molekulargewicht Schmelzpunkt, "CMolecular Weight Melting Point, "C Löslichkeit in Wasser bei 25° C, g/Liter pH-Wert der gesättigten Lösung Schüttdichte, g/m³ Hygroskopizität bei 70% relativer Feuchtigkeit und 25° C Gehalt an restlichem Lösungsmittel Gehalt an flüchtigen Verbindungen im feuchten Filterkuchen, Gew.-% Gehalt der aktiven Base im Salz, Gew.-i KristallformSolubility in water at 25 ° C, g / liter pH value of the saturated solution, bulk density, g / m ³ hygroscopicity at 70% relative humidity and 25 ° C content of residual solvent content of volatile compounds in the moist filter cake,% by weight content of the active base in the salt, weight-1 crystal form

1103,51103.5

137-138137-138

keineno

Spurtrack

dicke Prismenthick prisms

609,8 147-149609.8 147-149

70 33 0,27 keine70 33 0.27 no

Spur >30track > 30

81,081.0

dünne Plättchenthin plates

und Nadelnand needles

Das Neutralsalz der Fumarsäure mit Tiamutilin überwindet verschiedene Nachteile des Hydrogenfumarats. Bei der Herstellung hat das Hydrogenfumarat eine Neigung zur Ausbildung von polymorphen Kristallen und Solvaten, was -cfee zuverlässige reproduzierbare Herstellung eines kristallinen Produkts bei der technischen Herstellung erschwert Bei der Hersteilung des Neutralsalzes konnte die Bildung von SoWaten nicht beobachtet werden. Das Hydrogenfumarat bildet feine Kristalle, die leicht stauben und die damit befaßten Personen zum Niesen reizen. Das neutrale Fumarat fällt in großen Kristallen mit hoher Schüttdichte an und führt nicht zur Staubbelästigung. Die großen Prismen, die das neutrale Fumarat bildet, lassen sich leicht in reiner Form herstellen und sind leicht zu handhaben.The neutral salt of fumaric acid with tiamutilin overcomes various disadvantages of hydrogen fumarate. During production, the hydrogen fumarate has a tendency to form polymorphic crystals and Solvates what -cfee reliable reproducible production of a crystalline product in the technical Production made difficult During the production of the neutral salt, the formation of SoWat could not be observed will. The hydrogen fumarate forms fine crystals that dust easily and the people involved in it to Sneezing irritates. The neutral fumarate is obtained in large crystals with a high bulk density and does not lead to Dust nuisance. The large prisms that the neutral fumarate forms can easily be put into pure form manufacture and are easy to use.

Die Menge an flüchtigen Stoffe^die in einem feuchten Filterkuchen nach der Herstellung des Saljes zurückbleibt, liegt im Falle des Hydrogenfumarats oberhalb 30%, während sie beim neutralen Fumarat weniger als 10 Gewichtsprozent, gewöhnlich nur etwa 8 Gewichtsprozent, beträgt Dies erleichtert die Aufarbeitung des neutralen Fumarats, und der Filterkuchen läßt sich zur Abtrennung von Verunreinigungen mit geringeren Mengen an Waschflüssigkeit auswaschen.The amount of volatile substances remaining in a moist filter cake after the production of the saljes is above 30% in the case of hydrogen fumarate, while it is less than 10% in the case of neutral fumarate Percent by weight, usually only about 8 percent by weight, is this facilitates the work-up of the neutral fumarate, and the filter cake can be used to remove impurities with less Wash out amounts of washing liquid.

Aufgrund der tonen Schüttdichte läßt sich das neutrale Fumarat einfacher zu Tabletten und Kapseln verarbeiten. Das Produkt eignet sicji auch 2'ir Herstellung von Injektionspräparaten, insbesondere für größere Tiere, wie Schweine und Rinder, sowie auch zur Herstellung von Konzentraten, die mit Trinkwasser verdünnt in Vorrichtungen zur automatischen Abgabe v»p Trinkwasser in Geflügelzuchten eingesetzt werden.Due to the clay bulk density, the neutral fumarate is easier to process into tablets and capsules. The product is also suitable for the production of injection preparations, especially for larger animals, such as Pigs and cattle, as well as for the production of concentrates, which are diluted with drinking water and used in devices for the automatic dispensing of drinking water in poultry farms.

Der höhere pH-Wert des neutralen Fumarats ergibt eine geringere Gewebereizung bei der Injektion, und die injektion wird besser vertragen.The higher pH of the neutral fumarate results in less tissue irritation upon injection, and the injection is better tolerated.

Das neutrale Fumarat ist mindestens ebenso aktiv wie das Hydrogenfumarat auf Gewichtsbasis bei in vitro und in vivo Versuchen. Das Neutralsalz eigent sich als Antibiotikum insbesondere in der Veterinärmedizin zur Behandlung der verschiedensten Infektionskrankheiten, die insbesondere durch gram-po3xtive bakterien, wie Streptococcen und Staphylococcen sowie Mycoplasmen und Treponema hervorgerufen werden. Einige gramnegative Keime, wie Shigella, Klebsieila und Escherichia coli, sprechen ebenfalls auf das Neutralsalz an.The neutral fumarate is at least as active as the hydrogen fumarate on a weight basis in in vitro and in vivo experiments. The neutral salt is suitable as an antibiotic, especially in veterinary medicine Treatment of a wide variety of infectious diseases, particularly those caused by gram-po3xtive bacteria, such as Streptococci and Staphylococci as well as Mycoplasma and Treponema are caused. Some gram-negative germs, such as Shigella, Klebsieila and Escherichia coli, also respond to the neutral salt.

Das neutrale Fumarat eignet sich zur Behandlung von durch Treponema hyodysenteriae hervorgerufener Schweineruhr, enzootischer Pneumonie bei Schweinen, atrophischer Rhinitis bei Schweinen, Mycoplasmose, der chronischen Respirationserkrankung bei Geflügel, Luftsackkrankheit, infektiöser Synovitis, Geflügelcholera, Rinderpneumonie und Infektionen des Respirationstrakts bei Pferden, Schafen, Hunden und Katzen.The neutral fumarate is suitable for the treatment of Treponema hyodysenteriae Pig ear, enzootic pneumonia in pigs, atrophic rhinitis in pigs, mycoplasmosis, the chronic respiratory disease in poultry, air sac disease, infectious synovitis, poultry cholera, Bovine pneumonia and respiratory tract infections in horses, sheep, dogs and cats.

Das Neutralsalz kann oral zusammen mit Trinkwasser oder Futter oder parenteral in einem physiologisch verträglichenTrägerstoff, vorzugsweise Wasser oder wäßriger Äthanollösung, natürlichen pflanzlichen ölen oder physiologisch verträglichen modifizierten natürlichen oder synthetischen ölen verabfolgt werden. Die wirksame Dosisbeträgt Ibis 50mg/kg, vorzugsweise etwa5bis 20 mg/kg.ArzneimittelmitdemneutralenFumaratkönnen je nach Verwendungszweck und Verabreichungsart etwa 0,02 bis 20 Gewichtsprozent des neutralen Fumarats enthalten. Die Verabfolgung geschieht vorzugsweise intramuskulär. Als Trägerstoffe für Injektionspräparate können steriles Wasser, wäßrige Äthanollösung, natürlich voi kommende pflanzliche Öle, wie Maisöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Baumwollsamenöl, oder synthetische öle, wie ölsäureäthylester oder fraktioniertes Kokosnußöl. verwendet werden. Das Neutralsalz der Fumarsäure wird in etwa 5 bis 10 ml des Trägers (Konzentration 5 bis 20 Gcw.-%) ein- bis zweimal täglich während 5 bis lOTagen gegeben. Die Arzneimittel können noch andere übliche Zusatzstoffe und Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsmittel, wie Phenol, Chlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester oder Benzylalkohol, Antioxidationsmittel, wie bu ty liertes Hydroxy toluol oder butyliertes Hydroxyanisol und Puffer.The neutral salt can be taken orally together with drinking water or feed or parenterally in a physiological way compatible carrier, preferably water or aqueous ethanol solution, natural vegetable oils or physiologically compatible modified natural or synthetic oils are administered. The effective Dosage is ibis 50 mg / kg, preferably about 5 to 20 mg / kg. Drugs containing the neutral fumarate can each about 0.02 to 20 percent by weight of the neutral fumarate, depending on the intended use and mode of administration contain. The administration takes place preferably intramuscularly. As a carrier for injection preparations you can use sterile water, aqueous ethanol solution, natural vegetable oils such as corn oil, sesame oil, Coconut oil or cottonseed oil, or synthetic oils, such as oleic acid ethyl ester or fractionated coconut oil. be used. The neutral salt of fumaric acid is about 5 to 10 ml of the vehicle (concentration 5 to 20 Gcw .-%) once or twice a day for 5 to 10 days. The medicines may also contain other usual ones Contain additives and auxiliaries, for example preservatives such as phenol, chlorobutanol, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate or benzyl alcohol, antioxidants such as built-in hydroxy toluene or butylated hydroxyanisole and buffer.

Das Neutralsalz der Fumarsäure kann auch nach anderen Methoden verabfolgt werden. Beispielsweise kann es Geflügel zur Behandlung von Mycoülasmainfektionen zusammen mit Trinkwasser gegeben werden. Das Neutralsalz der Fumarsäure wird im Trinkwasser in einer Konzentration von etwa 0,002 bis 2 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,005 bis 0,05 Gewichtsprozent gelöst. Die Behandlung wird gewöhnlich für einen Zeitraum von etwa 7 bis 10 Tagen durchgeführt. The neutral salt of fumaric acid can also be administered by other methods. For example, it can be given to poultry with drinking water for treatment of myculasmic infections. The neutral salt of fumaric acid is dissolved in drinking water in a concentration of about 0.002 to 2 percent by weight, preferably about 0.005 to 0.05 percent by weight. Treatment is usually carried out for a period of about 7 to 10 days.

Das Neutralsalz der Fumarsäure kann auch Tierfutter einverleibt werden. Zu diesem Zweck werden zunächst konzentrierte Futtervorgemische hergestellt, die etwa 50 bis 500 g, vorzugsweise 50 bis 250 g Arzneistoff pro Pfund Futtervorgemisch enthalten. Diese Vorgemische werden sodann üblichem Tierfutter in einer Konzentration von etwa 50 bis 500 g neutrales Fumarat pro Tonne Futter einverleibt. Die Beispiele erläutern die Erfindung.The neutral salt of fumaric acid can also be incorporated into animal feed. For this purpose, first Concentrated feed premixes prepared containing about 50 to 500 g, preferably 50 to 250 g of drug per Pounds of feed premix included. These premixes are then incorporated into conventional animal feed at a concentration of about 50 to 500 g of neutral fumarate per ton of feed. The examples illustrate the invention.

example 1

Herstellung von 14-Desoxy-14-[(2-diäthyIaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-Production of 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl) mercaptoacetoxy] -

mutiün-neutrales Fumarat aus Pleuromutilin-tosylat
sMutually neutral fumarate from pleuromutilin tosylate
s

533 g Pleuromutilin-tosylat und 18,7 g^-DiäthanolaminoäthanthioI-hydrochlorid werden in 160 ml Aceton in einem Eisbad verrührt. Nach dem Abkühlen auf +5"C werden rasch 50 ml einer 25prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt rasch auf etwa 30" C an. Das Gemisch wird erneut auf 2O⁰C abgekühlt, mit 250 ml Isobutylacetat und 250 ml Wasser versetzt und ίο kräftig durchgeschüttelt Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird verworfen. Der Isobuiylacetoextrakt wird mit 100 ml Wasser verrührt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von b,5 eingestellt Die wäßrige Phase, die Disulfidverunreinigungen enthält, wird verworfen. Die organische Phase wird sodann mit 100 ml 1 η Salzsäure und anschließend mit 25 ml Wasser extrahiert Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 105 ml 1 η Natronlauge auf einen pH-Wert von oberhalb 8 in Gegenwart von 150 ml frischem Isobutylacetat eingestellt Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird verworfen. Der Isobutylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert Das Filtrat enthält das Tiamutilin als freie Base. Der Titrationstest ergibt eine Ausbeute von etwa 92 bis 94 Molprozent bezogen auf eingesetztes Pleuromutilin-tosylat533 g of pleuromutilin tosylate and 18.7 g of ^ diethanolaminoethanthioI hydrochloride are stirred in 160 ml of acetone in an ice bath. After cooling to +5 "C, 50 ml of a 25 percent solution of sodium methylate in methanol are quickly added. The temperature of the reaction mixture rises rapidly to about 30" C. The mixture is again cooled to 2O ⁰ C, treated with 250 ml of isobutyl acetate and 250 ml of water and shaken vigorously ίο The layers are separated and the aqueous layer is discarded. The Isobuiylacetoextrakt is stirred with 100 ml of water and adjusted to a pH of b.5 with dilute hydrochloric acid. The aqueous phase, which contains disulfide impurities, is discarded. The organic phase is then extracted with 100 ml of 1 η hydrochloric acid and then with 25 ml of water. The combined aqueous extracts are adjusted to a pH of above 8 with 105 ml of 1 η sodium hydroxide solution in the presence of 150 ml of fresh isobutyl acetate. The mixture is shaken vigorously The phases are separated and the aqueous phase is discarded. The isobutyl acetate extract is dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate contains the tiamutilin as the free base. The titration test shows a yield of about 92 to 94 mol percent based on the pleuromutilin tosylate used

Eine äquivalente Menge Fumarsäure (53 g) wird in 17,5 ml Dimethylformamid gelöst Etwa 10% der Lösung werden unter Rühren zur Lösung der freien Base gegeben. Die Kristallisation wird in Gegenwart einiger Impfkristalle während eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten durchgeführt Anschließet wird der Rest der Fumarsäureiösung zugegeben und die Kristallisation durch 2stündiges Rühren bei Raumtemperatur vervollständigt Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit etwa 50 ml frischem Isobutylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen werden 37 g (67% d. Th, bezogen auf eingesetztes Pleuromutilin-tosylat) der reinen Titelverbindung erhalten.An equivalent amount of fumaric acid (53 g) is dissolved in 17.5 ml of dimethylformamide about 10% of the solution are added to the solution of the free base with stirring. Crystallization will occur in the presence of some Seed crystals carried out over a period of about 10 minutes. Then the rest of the Fumaric acid solution was added and the crystallization was completed by stirring for 2 hours at room temperature The resulting crystals are filtered off and washed with about 50 ml of fresh isobutyl acetate. To 37 g (67% of theory, based on the pleuromutilin tosylate used) of the pure title compound are left to dry obtain.

Der größte Teil des in der Mutterlauge verbleibenden T^mutilins (etwa 22 Molprozent, bezogen auf dasMost of the T ^ mutilin remaining in the mother liquor (about 22 mol percent, based on the

eingesetzte Pleuromutilin-tosylat) wird durch Extraktion der Mutterlauge mit verdünnter Natronlauge zur Abtrennung der Fumarsäure und anschließende Extraktion mit verdünnter Salzsäure bei einem pH-Wert unterhalb 2 wiedergewonnen. Der erhaltene saure Extrakt wird zur Herstellung weiterer Mengen an Neutra I-salz der Fumarsäure eingesetztused pleuromutilin tosylate) is obtained by extracting the mother liquor with dilute sodium hydroxide solution Separation of the fumaric acid and subsequent extraction with dilute hydrochloric acid at a pH value recovered below 2. The acid extract obtained is used to produce additional quantities of Neutra I salt the fumaric acid used

Example 2

Eine Lösung der freien Base von Tiamutilin in Isobutylacetat wird gemäß Beispiel 1 hergestellt. Die Lösung wird auf etwa 60 bis 70⁰C erwärmt und unter kräftigem Rühren mit der äquivalenten Menge fester Fumarsäure (53 g) versetzt Die Fumarsäure geht allmählich in Lösung und es kristallisiert das Neutralsalz in charakteristischen Prismen aus. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vervollständigung der Kristallisation 2 weitere Stunden gerührt Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit 75 ml frischem Isobutylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen werden 463 g (84% d. Th, bezogen auf eingesetztes Pleuromutilintosylat) des reinen neutralen Fumarats erhalten.A solution of the free base of tiamutilin in isobutyl acetate is prepared according to Example 1. The solution is heated to about 60 to 70 ^° C. and the equivalent amount of solid fumaric acid (53 g) is added while stirring vigorously. The fumaric acid gradually dissolves and the neutral salt crystallizes out in characteristic prisms. The reaction mixture is cooled to room temperature and stirred for a further 2 hours to complete the crystallization. The crystals formed are filtered off and washed with 75 ml of fresh isobutyl acetate. After drying, 463 g (84% of theory, based on the pleuromutilin tosylate used) of the pure, neutral fumarate are obtained.

Example 3

Gemäß Beispiel 1 wird 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutiIin hergestellt Das Gemisch wird bis zum wäßrig-sauren Extrakt aufgearbeitet Für die anschließende Rückextraktion werden statt desAccording to Example 1, 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl) mercaptoacetoxy] mutiIin is prepared. The mixture is worked up to the aqueous acidic extract

Isobutylacetats 200 ml Äthylacetat verwendet. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und gemäß Beispiel 1 filtriert Der Titrationstest ergibt einen Gehalt von etwa 92 Molprozent der freien Base des Tiamutilins im FiltratIsobutyl acetate used 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dried and prepared according to Example 1 filtered The titration test shows a content of about 92 mol percent of the free base of tiamutiline in the Filtrate

Das Filtrat wird bei der Rückflußtemperatur mit der äquivalenten Menge Fumarsäure in kristalliner Form so versetzt. Die Fumarsäure geht rasch in Lösung, und das neutrale Fumarat scheidet sich in Form von Prismen ab. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kristallisation durch 2stündiges Rühren vervollständigt Dan?ch werden die Kristalle abfiltriert, mit 50 ml frischem Äthylacetat gewaschen und getrocknet Ausbeute 42,4 g (77% d. Th, bezogen auf eingesetztes Pleuromutilin-tosylat} neutrales FumaratThe filtrate becomes in crystalline form at the reflux temperature with the equivalent amount of fumaric acid so offset. The fumaric acid dissolves quickly and the neutral fumarate separates out in the form of prisms. The reaction mixture is cooled to room temperature and the crystallization occurs by stirring for 2 hours completed The crystals are then filtered off, washed with 50 ml of fresh ethyl acetate and dried Yield 42.4 g (77% of theory, based on the pleuromutilin tosylate used) of neutral fumarate

Example 4

1 kg des neutralen Fumarats von Tiamutilin wird in 10 Liter einer 50prozentigen Lösung von wäßrigem Äthanol bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in 100 ml fassende Flaschen abgefüllt. Diese Lösung kann an Schweineruhr erkrankten Schweinen intramuskulär in Dosen von 1 bis 10 ml (10 mg/kg) einmal täglich während 5 Tagen intramuskulär gegeben v/erden.1 kg of the neutral fumarate from Tiamutilin is dissolved in 10 liters of a 50 percent solution of aqueous Ethanol dissolved at room temperature. The solution is filled into 100 ml bottles. This solution can pigs suffering from dyspnea intramuscularly in doses of 1 to 10 ml (10 mg / kg) once daily given intramuscularly for 5 days.

In den folgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße Verwendung erläutertThe use according to the invention is illustrated in the following examples

Example 5

1 kg neutrales Fumarat von Tiamutilin wird mit 5 Liter ölsäureäthylesttf unter sterilen Bedingungen homogen vermischt Sodann werden 5 mg eines Gemisches von p-Hydroxybenzoesäuremethylester und p-Hydroxybenzoesäurepropy'ester (10:1) zugegeben. Die erhaltene 20prozentige ölsuspension wird in 100 ml fassende Flaschen abgefüllt Es wird ein Injektionspräparat erhalten, das intramuskulär gegeben werden kann.1 kg of neutral fumarate from Tiamutilin becomes homogeneous with 5 liters of oleic acid ethyl ester under sterile conditions mixed then 5 mg of a mixture of p-hydroxybenzoic acid methyl ester and p-hydroxybenzoic acid propy'ester (10: 1) added. The 20 percent oil suspension obtained is 100 ml Bottled bottles An injection preparation is obtained that can be given intramuscularly.

example

50Og neutrales Fumarat von Tiamutilin werden in 10 Liter fraktioniertem Kokosnußöl suspendiert. Sodann werden unter sterilen Bedingungen 100 mg Benzylalkohol zugesetzt. Die erhaltene Sprozentige Suspension wird in 5 ml fassende Ampullen steril abgefüllt. Das Injektionspräparat kann intramuskulär gegeben werden.50O g of neutral fumarate from Tiamutilin are suspended in 10 liters of fractionated coconut oil. Then 100 mg of benzyl alcohol are added under sterile conditions. The percent suspension obtained is sterile filled into 5 ml ampoules. The injection preparation can be given intramuscularly.

example

kg neutrales Fumarat von Tiamutilin werden in 379 Liter Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 3,78 kg Benzylalkohol versetzt und in 3,79 Liter fassende Flaschen abgefüllt. Jeweils 3,79 Liter der Lösung werden mit Liter Trinkwasser vermischt, das an Hühner verabfolgt wird, die an chronischer Erkrankung des Respirationstrakts leiden.kg of neutral fumarate from Tiamutilin are dissolved in 379 liters of water. The solution is 3.78 kg Benzyl alcohol was added and filled into bottles with a capacity of 3.79 liters. In each case 3.79 liters of the solution are with Liters of drinking water mixed to be given to chickens suffering from chronic respiratory disease To suffer.

example

Eine Futtervormischung wird aus 10 kg neutralem Fumarat von Tiamutilin und 45,4 kg Sojabohnenmehl hergestellt. Aus dem Gemisch werden Packungen hergestellt, die jeweils 100 g Wirkstoff pro 450 g Futtervormischung enthalten. 906 kg Futter werden mit 907 g Futtervormischung versetzt. Das Futter enthält somit 200 g Wirkstoff pro 907 kg.A feed premix is made from 10 kg of neutral fumarate from tiamutilin and 45.4 kg of soybean meal manufactured. Packs are made from the mixture, each containing 100 g of active ingredient per 450 g of feed premix contain. 907 g of feed premix are added to 906 kg of feed. The feed therefore contains 200 g Active ingredient per 907 kg.

20 Beispiel 9 20 Example 9

Ein Ferkelmastfutter wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:Piglet feed is made from the following components:

kgkg

Maismehl 596Cornmeal 596

W'iizenmittelmehl 45,4Wheat medium flour 45.4

Sojabohnen 184Soybeans 184

Fischmehl 18,1Fish meal 18.1

Trockenmolke 22,7Dry whey 22.7

Calciumphosphat 13,6Calcium phosphate 13.6

KochsalzTable salt

Melasse 22,7 Molasses 22.7

907907

Das Futter wird mit 100 g neutralem Fumarat von Tiamutilin gründlich vermischt. Das Futter enthält 100 g Wirkstoff pro 907 kg Futter. Dieses Futter kann an 5 bis 8 Wochen alte Ferkel verfüttert werden, die mit Treponema hyodysenteriae infiziert sind. Die Behandlungsdauer beträgt 14 Tage.The feed is thoroughly mixed with 100 g of neutral fumarate from Tiamutilin. The feed contains 100 g Active ingredient per 907 kg of feed. This feed can be fed to 5 to 8 week old piglets with Treponema hyodysenteriae are infected. The duration of treatment is 14 days.

Beispiel 10Example 10

kgkg

Maismehl 595Cornmeal 595

Waizenmittelmehl 45,4Wheat medium flour 45.4

Sojabohnen 184Soybeans 184

Fischmehl 18,1Fish meal 18.1

Trockenmolke 22,7Dry whey 22.7

Calciumphosphat 13,6Calcium phosphate 13.6

Kochsalz 4,54Table salt 4.54

Melasse 22,7Molasses 22.7

Mineralsalzgemisch 03Mineral salt mixture 03

Vitamingemisch 0,9 Vitamin mixture 0.9

907907

Das Gemisch der Mineralsalze wird in folgenden Mengenanteilen hergestellt:The mixture of mineral salts is made in the following proportions:

GrammGram

Kupfer 5,4Copper 5.4

Eisen 68,0Iron 68.0

Mangan 18,2Manganese 18.2

Zink 45,4Zinc 45.4

Iod 02 Iodine 02

•m• m

Das Vitamingemisch wird in folgenden Mengenanteilen hergestellt:The vitamin mixture is produced in the following proportions: Vitamin A 3000IEVitamin A 3000IE

Vitamin D 10001EVitamin D 10001E

5 Vitamin E 20IE5 vitamin E 20IE

Vitamin Bi2 20 μgVitamin Bi2 20 μg Riboflavin 3 mgRiboflavin 3 mg Pantothensäure 10 mgPantothenic acid 10 mg Nikotinsäureamid 20 mgNicotinic acid amide 20 mg

10 Cholin 200 mg10 choline 200 mg

Das Futtergemisch mit dem Vitamin- und Mineralsalzgemisch wird mit 200 g des neutralen Fumarats von Tiamutilin gründlich vermischt. Es wird ein Gemisch erhalten, das 200 g Wirkstoff pro 907 kg Futtermittel enthält. Schweine, die mit Treponema hyodysenteriae infiziert sind, werden mit diesem Futtermittelgemisch is Tage gefüttert.The feed mixture with the vitamin and mineral salt mixture is with 200 g of the neutral fumarate of Tiamutilin mixed thoroughly. A mixture is obtained which contains 200 g of active ingredient per 907 kg of feed contains. Pigs infected with Treponema hyodysenteriae are fed this feed mixture is fed for days.

30 Sj30 Sj

35 §j35 §j

I ιI ι

Claims

Patent claims:

1. Neutralsalz der Fumarsäure mit 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutilin.1. Neutral salt of fumaric acid with 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl) mercaptoacetoxy] mutilin.

2. Verfahren zur Herstellung des Salzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Fumarsäure im Molverhältnis 1 :2 in eine Lösung von 14-Desoxy-14-[(2-diäthyIaminoäthyI)-mercaptoacetoxy]-mutilin in2. Process for the preparation of the salt according to claim 1, characterized in that fumaric acid is used in a molar ratio of 1: 2 in a solution of 14-deoxy-14 - [(2-diethyIaminoäthyI) -mercaptoacetoxy] mutilin in

Isobutylacetat Butanol, Äthylacetat, Methylisobutylketon oder Xylol einträgt und das entstandene Salz isoliert.Isobutyl acetate butanol, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone or xylene enters and the resulting salt isolated.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutilin in Isobutylacetat mit einer konzentrierten Lösung von Fumar-3. The method according to claim 2, characterized in that a solution of 14-deoxy-14 - [(2-diethylaminoethyl) mercaptoacetoxy] mutilin in isobutyl acetate with a concentrated solution of fumar säure in Dimethylformamid versetzt und das entstandene Salz isoliertacid in dimethylformamide and the resulting salt is isolated

4. Verwendung des Neutralsalzes gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von pathogenen Keimen.4. Use of the neutral salt according to claim 1 in combating pathogenic germs.