DE1445105A1 - Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Traegers - Google Patents

Description

Patentanwälte ISWCm^ Df. Wc „. , < _Λ Hamburgh . 22. Septemaer i960

Merck & Co», Inc ο
Beschreibung

MERGE & CO* , IJJCORPORAIEX» Halfway, NeW Jersey, V«St.A₀

"Verfahren: zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägers"

Für diese Anmeldung wird die Priorität vom 1. Oktober 1959 aus der amerikanischen Patentanmeldung Serial 1?ο· 84-J₀651 beansprucht·

Sie vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines pharmazeutischen Trägers sowie fester diesen Träger enthaltender Präparate« Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung eines festen pharmazeutischen Trägers, der, wenn er. zusammen mit einem Arzneimittel oral verabreicht wird, ständig einen therapeutisch wirksamen Spiegel des Arzneimittels im Körper für eine längere Zeitspanne aufrechterhalte

Arsneimittelzusammasisetzungen mit enteraler Wirksamkeit wurden .bereits hergestellt· JQa allgemeinen wird bei solchen Zusammensetzungen ein 'Träger verwendet, der eich in dem saueren Magensaft nicht, jedoch leicht in der alkalisehen Flüssigkeit des Darms löst· So wird das Arzneimittel im Barm rasch in Freiheit gesetzt, während seine Freisetzung im Magen

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verliiadexrb wi3xLo Bei der Verabreiehung vieler Arzneimittel ist es jedoeh oftmals ..zweckmäßiger ₉ die Preisetzungsgescliwia» digkeit des Arzneimittels in dem Gastrointestinaltrakt ein«- sehließlioh des Magens au steuern^ so daß ein kontinuierlich. wirksamer Spiegel des Arzneimittels im Körper über ein© lan« gere Zeitspanne _β beispielsweise 6 Stunden oder mehr^ au£r-©eht«*> erhalten werden kann»

Demgemäß wurden bereits zahlreiche TTer suehe unternommen ₅ einen !Träger zu finden _§ der außer zur oralen Yerabreieimng isüsammen mit dem Arzneimittel geeignet zu sein auch die Fähigkeit besitzen würde, die ITreisetzungsgeschwindigkeit des neimittels in dem Gastro«Intestinaltrakt wirksam zu ^ so daß die Dauer eines kontinuierlieh wirksamen Spiegels des Arzneimitteig im Körper verlängert wirdo Meistenteils sind die bis ^etzt vorgesöhlagenen oder verarendeten Träger Jedoch aus verschiedenen Gründen unbefriedigende So sind beispiglB^ weise gewisse der vorgesaiilagenen Träger deshalb nicht befriedigend, weil sie im Körper so rasch absorbiert werden® daß die Erzielung einer gesteuerten Freisetzung dea Arzneimittels im Hag©n«»Darmtrakt für ©ine in Betracht koameMe Zeitspaxüie unmöglich ist» Zahlreich© ander© !Präger sind aufgrund iiirer uag@nügenden Widerstandskraft gegenüber dem Angriff dureh die Körperflüssigkeiten unbefriedigendo Demzufolge 'neigen* tige iEräger dazu, im Körper siemlieh rasch mit dem abgebaut su werden, daß eine gesteuert© S-ruigstzung &ss Axs neimittels im Magen^Darmtrakt für eine ausrei©h®Bäe

BAD ORIGINAL

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nicht erzielt wird· Weitere andere Träger sind unbefriedigend, da sie die Preisetzungegeschwindigkeit nicht in einem ausreichenden Maße au steuern vermögen«

Es ist somit ersichtlich, daß ein pharmazeutisch und medizinisch annehmbarer Träger, der für orale Verabreichung zusammen mit dem Arzneimittel geeignet und zur Steuerung der Sreisetzungegeschwindigkeit des Arzneimittels im Gastro-Iatestinaltrakt befähigt ist, so daß ein kontinuierlich wirksamer Spiegel des Arzneimittels im Körper über eine längere Zeitspanne, beispielsweise 6 Stunden oder mehr, aufrechterhalten werden kann, in der Medizin sehr erwünscht ist und dringend benötig« wird·

Ss wurde nun gefunden, daß kontinuierlich wirksame therapeutische Spiegel von Arzneimitteln im Körper über längere Zeitspannen dadurch aufrechterhalten werden können, daß man das Arzneimittel in einem festen, genießbaren, pharmazeutisch und medizinisch verwendbaren Träger, der aus einem Copolymeren von Glyoxal und teilweise abgebauter Gelatine besteht, einbringt und das so erhaltene Gemisch zu einer i'osra von geeigneter Barte verpreßt· Bas Copolymere 1st eine chemisch modifizierte Form von Gelatine, die verpreßt zu Tabletten oder anderen !formen von geeigneter Härte außerordentlich beständig gegenüber dem Abbau im Gastro-Sntestlnaltrakt ist und nur langsam darin dusch die Yerdauungsflüssigkeiten zersetzt wird· Gleichzeitig besitzt das Copolymere jedoch dl« Geller« rad quelleigensehaften von Gelatine und ist daher befähigt, als

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geeignete Trägermasse zu dienen _s aus der das Arzneimittel bei Eontakt mit den Magen-» und Darmflüssigkeiten des iCÖrper® unabhängig vom pH-Wert und der Temperatur langsam herausdif«· fundieren kann_o

Dies© Eigensehaften defe Oopolymeren sind sum (Teil dadurch bedingt, daß sich zumindest ein Teil des Gopolymeren in einer solchen Form befindet, daß es in Gegenwart von Wasser weieh und klebrig wird, was bewirkt, daß das Copolymere, obgleich quellung eintreten kann, zusammenhält«,

Die kohäsive Natur de® Copolymeren scheint zum Teil mit der Menge an mit Wasser extränderbaren Oopolymeren^ das in* der glyo^alierten abgebauten Gelatine vorhanden ist, in, Besiehung au stehen«» Es wurde' gefunden* daß die Oopolymeren aus glyoxfi«· lieiiter abgebauter Qelatine _t die einea .wasserlqsliohen Anteil von etwa 30 bis etwa 80 % besitzen, im allgtmeiaen bsfriedi» gend sind« Copolymere, die einen «aeeerloeUebea -Anteil von etwa <tO bis etwa 70 % aufweisen« werden sur Ersielung opti« maler Ergebnisse äedcch bevorzugt₀

Zur Herstellung der erfindungsgemäSen Bradukte löst man zunächst Gelatine in Wasser, erforderiichenfalls vea.tef Er« ^ um die Auflösung des? Gelatin« %ü erleichtern. Im saan di© verwendete Konzentration an G^latds.« über einem walten Bereich schwanken, Xiösongen» die bis sn <»twa 20 % (Gew«/Gew·) enthalten_s sind vollständig b©fModi« n mit höheren Konsentratieaea köasaen T©rw©ndet , deoh köni&en mit derartigen Lösungen aufgrund Ihrer

« Mr ■·*· BAD ORiQiMAL

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hohen Viskosität, und Neigung zum Gelieren einige Schwierig» keiten auftreten* Dann stellt man vorzugsweise den pH-1älerfc der Gelatinelösung durch Zugabe von Salzsäure oder einem äquivalenten Mittel auf etwa 4 ein (obgleich Lösungen mit einem pH-Wert.im Bereich von etwa 2 bis etwa 7 brauchbar sind) und hydrolisiert die Lösung bei erhöhten Temperaturen, d*h_o bei Temperaturen von etwa 95 *>is etwa 125⁰C, bis die Lösung eine Viskosität von etwa 8 bis etwa 16 und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 14 Centipoise, gemessen bei J?0°0 (Brookfield Viscosimeter) auf weißt«. Die erforderliche Erhitzungszeit schwankt natürlich je nach der Gelatinekonzentratio», dem pH-Wert und der angewendeten Temperatur _o Mit einer 20 %igen Gelatinelösung mit einem pH-Wert von etwa 4 werden befriedi« gende Ergebnisse nach etwa 1/4 Stunde bei 120⁰C erzielt, während eine gleiche Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2 etwa 1/2 Stunde bei 95⁰O erfordert.

Oer Abbau, kann gewünschteKfalle aber aueh durch Behandlung der Lösung in einem Autoklaven bei einer Temperatur von etwa 120⁰O und einem Druck von etwa 1 atu (15 psig) durchgeführt werden«

Die Lösung der teilweise abgebauten Gelatine wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxid oder einem äquivalenten Mittel »ur Einstellung eines. pH-Werts von etwa 7,5 neutralisierte Dann setzt man Glyoxal zu und polymerisiert das Gemische Im allgemeinen wird die Polymerisation unter ständigem Rühren bei Temperaturen von etwa 40 bis 50⁰O während etwa 10 bis

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etwa 60 Minuten $q nach der angewendeten durchgeführt» Es sei jedocii 'bemerkt,, daß der oben genannt® Temperaturbereich zwar bevorzugt lst_e jedoch beträchtlich höhere und niedrigere Temperaturen angewendet werden können _s vceausgesetzt _φ daß &i© Reaktionsseit entsprechend eingestellt wird_o So ist beispielsweise bei Anwendung höherer Temperaturen eine Miraere Heaktionsseit erforderlich _β während bei niedrigerenTemperaturen das Gegenteil der Fall ist_β .

Man laßt die Reaktion ausreichend lange fortschreiten und trocknet dann die Lösung nach geei gneten belzanatea Methoden ₉ wobei das feste Copolgrmere aus abgebauter Gelatine und Glyoxal gebildet wird«» Zu geeigneten Troolomngsmethoden für diesen Zweek gehört beispielsweise Zerstäubungstrss@:kmi&g„ Gefriertrocknung« Takuumtrommeltrou^nung und dergl_o« Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit wird vorzugsweise die VakuumtrommeltroGknungsmethode angewendet«

Jede der awei Grundtjpen von Gelatine _f Typ A oder Typ B_t mit einer Gelfestigkeit im Bereich .von 90 bis 500 Bloom und vorsugsweise von 200 bis 250 Bloom kann sur Herstellung der teilweise abgebauten Gelatine verwendet werd@n₀ Typ A Gelatine wird aus mit Säure hergestelltem Kollagen und *fyp B aus mit Kalk hergestelltem- Kollagen erhaltene Meistenteile wird Gelatine aus dem mit Säure hergestellten Material (SyF A) aus gefrorenem Sshweinfekäuten und mit Kalk behandelte Gelatine (Typ B) aus Ksubshäuten, Binderfellen und auch aus entmineralislerten Viehknochen (Ossela) hergestellt» Gelatine_t dif aus O %

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Sehw@ixt©hauten iiergesteXlt ist (Typ A Gelatine) u&d eine feetig&eit von etwa 225 Bloom besitat_e ist besonders stellende Sie Gölföetigkelt von Gelatine wird "beetimmt ₉ indem ein. Gela1?Xne>=*G@X unter Standardbedingungen ( 6 2/5 %ig© Kon«» säeatratioa_t 1? Stunden "bei XO⁰C gekühlt) hergestellt uad mittels eines Bloom^Gelometeris geprüft wird, das ein iPyp si&es Eindrucktiefenmesßers ist_o Der Bloom^Wert ist die AöiäabZ ö.«r Gramme, die erford®3?lieh iet_e um «Ine i/2"-*Spits© 4 atri 4jo.. das G©1 Mneinaudrü'S&eEie Ber E3.ocm«Wert ist dem Uiiä auch der Viskosität in etwa proportional

Die zur Herstellung der Produkte vorliegender L angewendete Konzentration· en Glyoxal sahwankt 3® üaeJb. dE>x^ä wendeten Geletinekonzentration_e 3Jc. allgemeinen kana die -vea?«· wendete Glyoxalkonzentration von etwa 0_s025 S ^^s s-twa O₆O? g ^e Graiaai Gelatine schwanken« Glyoxalkonzentrationen im von 0,CW- g Ms 0,05 S 3e Gramm Gelatine sind jedoeh

Wie οΐ>βη bereite auegeführt, sind die erfindungsgemäßen Produkte als pharmazeutische Träger zur Verlängerung ae^ Dauer kontinuierlich wirksamer therapeutischer Spiegel der mit ihnen verabreichten Arzneimittel über längere Zeitspannen außerordentlich wertvoll ₀ Im allgemeinen kann jedes fest» Arzneimittel oder jedes flüssige Arzneimittel, das in eine therapeutisch wirksame feste Ρόζα übergeführt werden kann^ mit Erfolg verwendet werden« So kanu das Arzneimittel beispiel* weise «in Antibioticum sein» wie z.B. Penicillin, Streptomycin, Dihydroatreptomyei»* Tetracyclin* Chlortetracyelln,

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Qgytetraeyelin; ein Hormon, v?ie ζ_βΒ_β öertison. Hydrosortison« Brednisea, Prednisolon, Testosteron, BeQg©st@rca_t son; ein S^sigjathoaimeticum, wie s_eB« -Amphetafflinsulfat, amphetamineulf&t, raeemisehes oder. d«S©s©sy©phedrinbydi?®- chlorldf ein Äntihistaminieum,, wie S₁₈Bo Olil©rpr©pk©:apyr±&&. mismaleat» i^ilamine
_v wie s_e3_o

ein Spasaol^tietm, wie s_e3« Atrc^in, Bjoseyamlai ein tieum._s ^d4» ε·Β» Olilojrfcliiasid, Mhy^oeliiQrtäiiassi&g ein amid, wl@ ^₉B₀ Sulfam@thasisi₉ Bu.lf-iöer^is, Sulfadiassin»

ein fr&nquiiijger« wie ZoB« Chlors g Msprofeamat j ein ¥its^iia_e wi®· @«Β₀ nikotinsäur®

Faste9 sowohl. das. gemmaclitt Armeiaiitt&L als

Träger enthaltende pharmaiseutiselie £^äp®?ate₉ könafes "3Lei«tit - · ^ a'isf verßtthiM«nsn W#g®n

inweadäang iiolicliö^ l'estigiingsär'be&tgweiemfhergestell

ViMPaugswsise werden, das Ar^naimittel und d@r Träger innig ^enöiisslit imd su Tabletten mit e£n@s> Hart® v©n

doen auen ender® fe©t@ Ps%£ü?ft.t©_t wie. beispielsweise fällen und dergio mit

oder g«ÄiSOlrä®iiia!l£ «ingSD^acnt in

^r-Wiüde·?; werdezi» 'IaI Öar H^rstellisng v^s, Sablettea 1>eiepie3Ls«sise die folgende allgemeine Metnod©

Du^ '„Χν'ϊ-öKxia frage- ??ix^Td ©uf ^ sliü Ssilc^.i;.gi?'i,3 etwa Q₁₁VT'/ zm (BQ mesli} @de^ foiaes* ''.wnfihleiu M,®

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Menge dee gewählten Arzneimittels wird dann mit dem gepulver ten !Träger innig vermischte, Yorsugsweise vlr4 $ioa solche Trägermenge verwendet ^ daß tabletten erhalten werden₉ di© au mindest 50 Gew_e~% Träger enthaltene Übliehe Bindemittel, beispielsweise Ititgrloellulese, Methyleellulos® , Gusmi Stärke und dergl», und Gleitmittel, wie beispielsweise CaX stearat,. Uagneeiumetearat^ Mineral öl ^ Garbowax und dengle, können gewünschtenfails ebenfalls zugesetzt werden* Ea?. tene Gemisch wird dann zu Tabletten von einer Hart© von iß • »tens 10 leg (Monsanto Hardness SJeatsr) ne&h üblioium M« ▼erpreßtο .

Die folgenden Beispiele erläutern die Irfiadiing^ &hn*t isis beschränken*

1800 ml destilliertes Waeeer wurden auf etwa 50°G Unter Rühren wurden 200 g U₉S₀P₀ Gelatine (Typ A, 22J? Bloom) ' zugesetzt und der pH<°Wert der so erhaltenen Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf etwa ^»0 eingestellte*Dann wurd© die Lösung auf 110°C erhitzt und 2 Stunden auf dieser Tempera» tür gehalten« Die Lösung der teilweise abgebauten Gelatine, die eine Viskosität bei 50°C von etwa 10 bis 14 Centipoise besaß» wurde dann auf 50⁰C abgekühlt und der pH~Wert der Lösung wurd« mit 30 $iger Natriumhydroxydlösung auf etwa ?_e5 eingestellte Unter Mischen der Lösung bei 50⁶C gab man 33«3 ml einer wässerigen« 30 % (Gew./Gew·) Glyoxal enthaltenden Lösung zu und ließ die Reaktion 10 Minuten f ortschreiten* Das prak~>

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tisegi. troe&en®, £@ste Oopel^aes® aus Sljoxal Gelatin® wurde dass dureh 7@Miratroim@ltitt£kn@n dtv erkalten» Der Fakttmtrom@ltro@]si@r wurde feel @in®r drehsafel von 2 ^Srelamgeii Je Minute ο®trieben und das feel 7* mm Hg (vaeuum at 2? inches) gehalten₀ drucls: betrug 1«4· atii (30 peig)» Sas öopol^er© wtsrd® TeilcJaengröße τοη etwa O₆IT? saa (80 m@sli)

_c wie in Beispiel 1 b©sotel©fe@n_e kargest©lltea Εβριχ1ΐΓ©2?ΐ@η öopolymeren, und 250 mg

nsiselii/ imd su #in@r 5?al>l©tt® vos einer (Moneanto) irerpreSto Bi © 'Oal>latte mirde amn suer-st 2 Stunden einer at>g#ms$ss&@n Menge Mag@aeaft und dami einer

keitea mirdea stü&äliofe eznefiert« w©t>©i jeweils ©in© aaalyti«

antaoam^a und auf ihren %Eiöilling@oalt geprüft mirde gefimden? da3 das i^sm^imlttel in dm Flüssig keiten üb@r «ine Seitepsim® Tim ? Stunden

tabletten der folgenden S&s&s&ensetsiing wurden berge«

etellte

■-'■■■ -fe.Jalalette

51,5 mg

Copoljmeres (bergestellt nacii dem V#r£anren gemäß Beispiel 1)

MetfewelHG-60 (400 Gp ο ) 4_B0 mg

mit 5 % Magnesiuastearat 9_t0 mg

250,0 mg

..- 10 ■*"

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Dae Mhydroehlag-thiasid und das Copolymer wurden innig ver* mischt ο Das So erhaltene Gemisch muvcL® dann mit einer alfcoh©«· lisehen (90 %) Lösung von Mstlio©eX HG«60 granulierte Bs wurä@ ssusätgllehes wasserfreies Äthanol zur Vervollständigung der Granulation zugesetzt ο Bas Granulat wurde bsi ZiiEiaerteiapers.«» tür luftgetroeknet, dann 4 Stunden "bei 45⁰G (HO⁰S¹) getrocknet, und duroh ein Sieb mit einer iiehten Maschenweite von 0_e84 mm (Noο 20 mesh screen) gesiebte Das erhaltene Produkt wurde anschließend mit den|jleitaiittel vermischt und ssu Tabletten von einer Härte von etwa 14 kg (Monsanto) verps'eßto

Wurden die Tabletten synthetischen Magen* und Darmf lüssig·» keiten₉ wie in "^,eiepiel 2be£chri@ben» ausgesetzt ₉ so ward.® festgestellt, daß daß Arzneimittel über eine Zeitspanne von mindestens 8 Stunden in den Flüssigkeiten bliebo

Beispiel 4 t

50 mg Hatriumdihydrochlorthiaaid (als Säure) _f 50 mg Mannit und 500 mg des nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Terf ahren hergestellten Copolymeren warden trocken, vermischt und zu einer Tablette von einer Härte von etwa 15 kg (Monsanto) verpreßt.

Wurden die Tabletten synthetischen Magen- und Darmflüssig* keiten« wie in Beispiel 2 beschrieben» oisgeeatct, so wurde festgestellt, daß das Arzneimittel über eine Seit spanne von mindestens 8 Stunden in den Flüssigkeiten verblieb«

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L j

Tabletten der folgenden Zusammeneetziung wurden herge

stellt:

^e Tablette

Dinatriuiaealz 50,6 mg+

Oopolymerea (hergestellt nach dem in Beispiel 1 be~ schriebenen Verfahren) Methocel HG~60 (400 Gp,,) Talk mit 5 % Magneeiunatearat

250,0 mg

205	•ο	mg
	mg
9	mg

* Entsprechend etwa ?.3

Peacamethaeonphoßpbat $ Dinat-viumaala und das Oopoly«· mere mtrden innig gemischte Das so erhaltene Gemisch wir de dann mit einer alkoholischen (90 %) Wmm$ von Methootl HGh>60 granulierto Man setzte weiteres wasserfreiem. Attain öl zur Vervollständigung der Granulation *u· Da* Grenulet wurde bei Zimmertemperatur luftgetrocknet» dann 4 Stunden bei ° (110⁰P) getrocknet und durch ein Sieb mit einer ltohten liaschenweite von 0,d4 mm (No« 20 mesh screen) gesiebt· so erhaltene Produkt vurde anschliefiend mit den Gleitmittel ▼er mi echt und eu (Tabletten von einer Härte von etwa 10 kg (Monsanto) verpreßt*

Wurden die Tabletten synthetischen Magen- und Darmf liis° sigkeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgesetzt* so war de

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festgestellt, daß das Arzneimittel über eine Zeltepanne von β Stunden in den Flüssigkeiten bliebe

freispiel 6

Tabletten der folgenden Zusammensetzung norden hergestellt:

Je tablette Dexamethason 0,75 mg

Copolymere« (hergestellt nach

ds» in Beispiel 1 beschriebenen

Verfahren) 236,25 mg Methooel BQ-60 (400 Op.) 4,0 mg TsIk mit 5 % Magneeiumetearat 9«0 mg

250,0 mg

Das Dexamethason und das Copolymere wurden innig Temisohto Das so erhaltene Gemisch wurde dann mit einer alkoholischen (90 %) Lösung von Methocel HO-60 granuliert· Zur Vervollständigung der Granulation wurde weiteres wasserfreies lthanöl lugesetst· Das Granulat wurde bei Zimmertemperatur luftgetrocknet, dann 4 Stunden bei 4J⁰O (110°?) getrocknet

durch ein Sieb mit einer lichten Masehenweite von 0,84 mm Oo 20 mesh screen) gesiebt· Sas so erhaltene Produkt wurde anschlieBend alt dem Gleitmittel vermischt und su Tabletten ▼on einer Bixt· von etwa 10 kg (Honssnto) verpreßt·

wurden dl· Tabletten synthetischen Magen«- und Dermflüssigkeiten, wie in Baispiel 2* besehrieben, ausgaset»t, so vurde festgestellt, daß das Arzneimittel über eine Zeltspanne τοη mindestens 8 Stunden la den flüssigkeiten blieb,,

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25 mg Natriumsalieylat und 475 mg des nach dem in Bai*» •piel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Copolymeren wur» den trocken vermischt und asu einer Tablette von einer Hart© von etwa 14 kg (Monsanto) verpreßt_o

Wurden dte Tabletten synthetischen. Magen- und Darmf lüssig» keiten, wie in Beispiel Z beschrieben* ausgesetzt,» so wurd« festgestellt* daß das Arzneimittel über eine Zeitspanne von mindestens 7 Stunden in den Flüssigkeiten bliebe

Beispiel 8

^O mg Nicotinsäure und 500 mg des nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Copolymeren wurden trok-» ken vermischt und zu einer Tablette von einer Härte von etwa 14 kg (Monsanto) verpreßt_o

Wurden die Tabletten synthetischen Magen- und Darmflüeüigk ei ten, wie in Beispiel 2 beschrieben» aisgesetzt, so wurde festgestellt, daß das Arzneimittel über eine Zeitspanne von mindestens 12 Stunden in den Flüssigkeiten blieb»

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Claims (1)

1. Patentanwälte

   £.MM6!6cke,Dr.W.Kühl

   HamLurs 36 2 2. Septemoer i960

   Esplantode 36a

   Patentansprüche

   Io "verfahren sur Herstellung eines für orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Trägers« dadurch gekennzeichnet, daß ta hydrolielerte Gelatine mit etwa 2,5 hie etwa 7 Gew.-36 Glyoxal, besogen auf das Gewicht der Gelatine, polymerisiert _o

   Z₉ Verfahren mr Hsrfrttllung eines zur oralen Verabreichung geeigneten pharmaseutisohen Tragers, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Gelatine lösung, die ein saueres bis neutrales pH aufweist, hydrolleiert, die Lösung der hydrolleierten Gelatine neutralisiert, etwa 2,5 bis etwa 7 Gew«-% Glyoxal, besogen mt AM Gewicht der Gelatine, susetst, polyaerisiert und das so sdnatene Copolymere trocknet· % Verfahren max Herstellung eines tür oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Trägers, dadurch gekepnmelchnet, daß man eine Gelatinelösung, die ein saueres b^s neutrales pH beeltxt, hydrolisiert, die Lösung der hydrolisierten Gelatine neutralisiert« etwa 4 bis etwa 5 Gew_o-% Glyoxal, besogen auf das Gewicht der Gelatine, susetst, polymerisiert und ds« so erhaltene Copolymere trockne to

   4, Verfahren sur Herstellung einte sür oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Trägers, dadurch gekennxeiohnet, daß man eine Gelatinelösung, die ein saueres bis neutrales pH besitst, bei einer Temperatur τοη etwa 95 bis 125⁰O er-Ua die Lösung eine Viskosität von etwa 10 WLa

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   _t gei-esoan bei, 5O⁰Ou erreicht« die Isösung der Gelatine neutralisiert ^, die ge Lösung auf

   etwa 40 biß 50°C abkühlt, etwa 2^5 bis etwa ?

   Glyoxal ^₁ "bezogen auf das Gewicht der Gelatine_s zusetzt, etwa XO "bis 60 Minuten polymerisiert und das so

   Copolymere trcelmeto

   5<i VerfaIi3?eB sur Herstellung eines zur oralen

   geeigneten phssmaseutisehen Trägers, dadurch gekennseieanet_φ daß man eine etwa 20 Gew_o-%ige Gelatinelösung auf einen pH«"Wert von etwa 4- ex>.säuert_g dfe Lösung etwa 2 Stanclan auf etwa 110°C erhitzt biß ein© Losungsviskositat von etwa bis 14· Centipoiee_¥ gemessen bei 50°°« erreicht ist„ die Löjsung der 50 abgebauten Gelatine neutralisiert ₉ die G lösung in einer Menge von etwa 5 Gew_o-% Glyoxal ^ besogen auf das Gewicht; der Gelatine_e zusetzt _s etwa 10 Minuten poly« merieiert, das so erhaltene Copolymere trocknet und das trockene Copolymere auf eine geringeT^eilchengröße als etwa O_f177 mm (80 mesh) verkleinert·

   PoUn
   Maemecke, Dr. Kühl

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