DE1277860B - Process for the preparation of sulfamylanthranilic acids - Google Patents
Process for the preparation of sulfamylanthranilic acidsInfo
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- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES w(€f^ PATENTAMT Int. Cl.:FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN w (€ f ^ PATENT OFFICE Int. Cl .:
C07cC07c
C07dA61k
C07d
30 h-2/36
12q-2412 q- 6/04
30 h-2/36
12q-24
Aus den deutschen Patentschriften 1 122 541 und 1 129 501 sind N-Benzyl- und N-Furfuryl-sulfamylanthranilsäuren bekannt, die sich als wertvolle Saluretika und Diuretika erwiesen haben.German patents 1,122,541 and 1,129,501 disclose N-benzyl- and N-furfuryl-sulfamylanthranilic acids known, which have proven to be valuable saluretics and diuretics.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I)It has now been found, surprisingly, that these compounds of the general formula (I)
H2NO2SH 2 NO 2 S
(D(D
(Π)(Π)
in der X die obige Bedeutung besitzt und R] einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Carboxamidgruppe oder eine Carboxylgruppe in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze bedeutet, mit Benzylhalogeniden oder Furfurylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt, wobei, falls Ri einen Carbalkoxy- oder Carboxamidrest bedeutet, das Furfurylchlorid auch in Form von quaternären Additionsverbindungen mit Pyridin oder dessen C-alkylierten Derivaten eingesetzt werden kann und wobei man für den Fall, daß von einer Verbindung der Formel (II) ausgegangen wird, in der Rj einen wie vorstehend definierten Carbalkoxy- oder Carboxamidrest bedeutet, anschließend die erhaltenen Verbindungen alkalisch verseift.in which X has the above meaning and R] a Carbalkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group, one optionally with alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms substituted carboxamide group or a carboxyl group in Form of their alkali or alkaline earth metal salts means with benzyl halides or furfuryl chloride, if appropriate in the presence of an inert solvent, where, if Ri is a carbalkoxy or carboxamide radical means the furfuryl chloride also in the form of quaternary addition compounds can be used with pyridine or its C-alkylated derivatives and where for the case that a compound of the formula (II) is assumed in which Rj is as above defined carbalkoxy or carboxamide radical means, then the compounds obtained alkaline saponified.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) werden niedere Alkylester der 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoesäuren,
in denen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, verwendet, vorzugsweise
3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethyl- oder -äthylester. Als 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoesäureamide
kommen außer dem unsubstituierten Carbonsäureamid auch die mono- oder dialkylsubstituierten
Amide, vorzugsweise das Mono- oder Dimethylamid, Mono- oder Diäthylamid der 3-SulfamyW-halogen-o-aminobenzoesäuren
in Frage. Als Salze werden zweckmäßig Natrium-, Kalium-, CaI-Verf ahren zur Herstellung von
SulfamylanthranilsäurenLower alkyl esters of 3-sulfamyl-4-halo-6-aminobenzoic acids in which the alkyl radical contains 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl or 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid, are used as starting materials of the general formula (II) ethyl ester. As 3-sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoic acid amides, in addition to the unsubstituted carboxamide, the mono- or dialkyl-substituted amides, preferably the mono- or dimethylamide, mono- or diethylamide, of the 3-sulfamyl-halogeno-o-aminobenzoic acids are suitable. Sodium, potassium and CaI processes are expediently used as salts for the production of
Sulfamylanthranilic acids
in der X ein Chlor- oder Bromatom und R den Benzyl- oder Furfurylrest bedeutet, herstellen kann, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)in which X is a chlorine or bromine atom and R is the benzyl or furfuryl radical, by using compounds of the general formula (II)
Anmelder:Applicant:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
6000 FrankfurtFarbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
formerly Master Lucius & Brüning,
6000 Frankfurt
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Walter Siedel, 6232 Bad Soden;Dr. Walter Siedel, 6232 Bad Soden;
Dr. Karl Sturm,Dr. Karl Sturm,
6000 Frankfurt-Unterliederbach;6000 Frankfurt-Unterliederbach;
Wilhelm Scheurich, 6232 Bad-Soden;Wilhelm Scheurich, 6232 Bad-Soden;
Dr. Rudi Weyer,Dr. Rudi Weyer,
6000 Frankfurt-Unterliederbach6000 Frankfurt-Unterliederbach
cium- oder Bariumsalze der 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoesäure eingesetzt.calcium or barium salts of 3-sulfamyl-4-halo-6-aminobenzoic acid used.
Als Benzylhalogenide werden Benzylchlorid oder Benzylbromid verwendet.Benzyl chloride or benzyl bromide are used as benzyl halides.
Bei Verwendung der billigen Benzylhalogenide werden diese selbst als Lösungsmittel eingesetzt. Die Umsetzungen können aber auch, je nach der benötigten Reaktionstemperatur, in inerten Lösungsmitteln, wie vorzugsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid, vorgenommen werden.If the cheap benzyl halides are used, these are used as solvents themselves. the However, reactions can also, depending on the required reaction temperature, in inert solvents, such as, preferably, aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene or Xylene, optionally with the addition of dimethylformamide, can be made.
Bei Umsetzung mit Furfurylchlorid, welches vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst eingesetzt wird, werden im allgemeinen die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen in den genannten inerten Lösungsmitteln bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel eingesetzt. Für die Umsetzung mit Furfurylchlorid verwendet man vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalisalze der Carbonsäuren oder die Amide. Falls die entsprechenden Carbonsäureester als Ausgangsstoffe gewählt werden, empfiehlt es sich, zur Bindung frei werdender Säure Natriumbicarbonat feinverteilt dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.When reacted with furfuryl chloride, which is advantageous in aromatic hydrocarbons, such as Benzene, toluene or xylene is used in solution, the reactants are generally in stoichiometric amounts in said inert solvents or mixtures of these solvents used. For the reaction with furfuryl chloride are preferably used the alkali and Alkaline earth salts of carboxylic acids or the amides. If the corresponding carboxylic acid esters are used as starting materials selected, it is recommended to use sodium bicarbonate to bind the acid that is released add finely divided to the reaction mixture.
Die Reaktionstemperaturen werden je nach den Reaktionspartnern gewählt und liegen im allgemeinen zwischen 70 und 1800C.The reaction temperatures are chosen depending on the reactants and are generally between 70 and 180 ° C.
Beim Arbeiten mit dem labilen Furfurylchlorid ist es von besonderem Vorteil, dieses in Form seinerWhen working with the labile furfuryl chloride, it is particularly advantageous to have it in the form of its
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quaternären Additionsverbindungen mit Pyridin oder dessen C-alkylierten Derivaten einzusetzen. Die Herstellung solcher Additionsverbindungen erfolgt durch Zusammengehen der Komponenten, d. h. von Furfurylchlorid mit Pyridin oder dessen C-Alkylderivaten wie α-,,β- oder y-Picolinen. Die kristallinen Additionsverbindungen können z. B. aus niederen Alkoholen umkristallisiert werden. Die Umsetzungsbedingungen mit den S-SuIfamyl-^halogen-o-aminobenzoesäureestern bzw. den entsprechenden Amiden entsprechen den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen. use quaternary addition compounds with pyridine or its C-alkylated derivatives. Such addition compounds are produced by combining the components, ie of furfuryl chloride with pyridine or its C-alkyl derivatives such as α-, β- or γ-picolines. The crystalline addition compounds can, for. B. be recrystallized from lower alcohols. The reaction conditions with the S-sulfamyl- ^ halogen-o-aminobenzoic acid esters or the corresponding amides correspond to the reaction conditions described above.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden im Falle des Einsatzes von Alkali- oder Erdalkalisalzen sofort die freien Benzoesäurederivate erhalten. Bei Umsetzung von Estern und Carboxamiden werden die entsprechenden N-Benzyl- oder N-Furfuryl-6-aminosuIfamyIbenzoesäureester oder -amide erhalten, die durch anschließende alkalische Verseifung, vorzugsweise mit Alkalilauge, in die Verfahrensprodukte übergeführt werden.When working up the reaction mixtures, if alkali or alkaline earth salts are used immediately get the free benzoic acid derivatives. When implementing esters and carboxamides the corresponding N-benzyl- or N-furfuryl-6-aminosuIfamyIbenzoic acid esters or amides obtained by subsequent alkaline saponification, preferably with alkali lye, in the process products be transferred.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist außerordentlich überraschend. Während es nicht gelingt, die freien Carbonsäuren mit Benzylhalogeniden oder Furfurylchlorid umzusetzen, läßt sich die Umsetzung mit Carbonsäureestern, Amiden und sogar mit Alkali- oder Erdalkalisalzen dieser Carbonsäuren ganz glatt und in vielen Fällen mit vorzüglichen Ausbeuten durchführen.The process according to the invention is extremely surprising. While it doesn't succeed that Reacting free carboxylic acids with benzyl halides or furfuryl chloride, the reaction can be with carboxylic acid esters, amides and even with alkali or alkaline earth salts of these carboxylic acids Carry out quite smoothly and in many cases with excellent yields.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bisher bekannten Herstellungsverfahren von Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel (I) deutliche Vorteile auf:·The method according to the invention has, compared to the previously known production methods of Sulfamylanthranilic acids of the general formula (I) have clear advantages:
Bei den bisher bekannten Verfahren, die aus den deutschen Patentschriften 1 122 541, 1 129 501 oder der französischen Patentschrift 1 396 621 bekannt sind, werden 4,6-Dihalogen-3-sulfamylbenzoesäuren oder deren Derivate mit Benzylamin oder Furfurylamin umgesetzt, beim vorliegenden Verfahren werden dagegen die entsprechenden 6-Aminobenzoesäuren bzw. ihre Derivate als Ausgangsstoffe eingesetzt und als Umsetzungskomponenten Benzylhalogenide bzw. Furfurylchlorid verwendet. Diese Halogenide sind jedoch wirtschaftlicher und leichter zugänglich als die entsprechenden Amine, da sie durch Chlorierung von Furfurylalkohol mittels Thionylchlorid bzw. durch direkte Chlorierung von Toluol (Gewinnung von Benzylchlorid) hergestellt werden können. Auch die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Aminobenzoesäurederivate sind günstiger, als z. B. die in der französischen Patentschrift 1396 621 verwendeten o-Fluorbenzoesäuren, da letztere, ausgehend von der entsprechenden, hier verwendeten Anthranilsäure, über das entsprechende Diazoniumsalz hergestellt werden müssen.In the previously known methods, which are from German patents 1 122 541, 1 129 501 or of French patent 1,396,621 are known to be 4,6-dihalo-3-sulfamylbenzoic acids or their derivatives are reacted with benzylamine or furfurylamine in the present process on the other hand, the corresponding 6-aminobenzoic acids or their derivatives are used as starting materials and benzyl halides or furfuryl chloride are used as reaction components. These halides are however, more economical and more accessible than the corresponding amines, since they are produced by chlorination of furfuryl alcohol by means of thionyl chloride or by direct chlorination of toluene (extraction of benzyl chloride) can be produced. Also the 6-aminobenzoic acid derivatives used as starting materials are cheaper than z. B. those used in French patent 1396,621 o-fluorobenzoic acids, since the latter, starting from the corresponding anthranilic acid used here, must be prepared via the corresponding diazonium salt.
Die Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind neben den erwähnten Vorteilen zum Teil sogar höher als bei den bisher bekannten Verfahren.In addition to the advantages mentioned, some of the yields of the process according to the invention are even higher than with the previously known methods.
Beispiel 1 3-Sulfamyl-4-chlor-6-berlzylaminobenzoesäureExample 1 3-sulfamyl-4-chloro-6-berlzylaminobenzoic acid
a) 26,5 g S-SulfamyM-chlor-o-aminobenzoesäuremethylester werden unter Rühren mit 250 ecm frisch destilliertem Benzylchlorid 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis der Ester in Lösung gegangen ist. Bei einer Innentemperatur von etwa 160 bis 165°C leitet man während dieser Zeit einen trockenen Luftoder Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung und treibt die entstandene Chlorwasserstoffsäure in eine Vorlage über. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens kühlt man im Eisbad. Das dabei anfallende Kristallisat wird abgesaugt, mehrmals mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 188°C. Ausbeute an Rohprodukt 31,0 g.a) 26.5 g of S-SulfamyM-chloro-o-aminobenzoic acid methyl ester are refluxed for 8 hours while stirring with 250 ecm of freshly distilled benzyl chloride heated until the ester has gone into solution. At an internal temperature of around 160 to 165 ° C during this time a stream of dry air or nitrogen is passed through the reaction solution and drives the resulting hydrochloric acid into a template. After concentrating the reaction mixture in a vacuum to a third of its volume, it is cooled in an ice bath. The resulting crystals is sucked off, washed several times with ether and dried. Melting point 188 ° C. Yield to Crude product 31.0 g.
30 g des Rohproduktes werden in 300 ecm 1 n-Natronlauge 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird mit Aktivkohle in der Hitze entfärbt und nach Kühlen im Eisbad mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das anfallende Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 25,2 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 244 bis 245° C (unter Zersetzung), die aus Äthanol umkristallisiert werden können. (Farblose Prismen vom Schmelzpunkt 244 bis 245° C.30 g of the crude product are dissolved in 300 ecm 1 N sodium hydroxide solution Heated on the steam bath for 15 minutes. The resulting clear solution is coated with activated charcoal Discolored in the heat and, after cooling in an ice bath, acidified with dilute hydrochloric acid. The accruing Crystals are filtered off with suction, washed with water and dried over phosphorus pentoxide. You get 25.2 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylaminobenzoic acid with a melting point of 244 to 245 ° C (with decomposition), which can be recrystallized from ethanol. (Colorless prisms with a melting point of 244 to 245 ° C.
b) Analog der unter a) beschriebenen Weise werden 26,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethylester mit 180 ecm Benzylbromid bei 1300C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit 600 ecm eines Gemisches Äthyläther zu Petroläther 1 : 1 versetzt. Nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation. Das Kristallisat wird abgesaugt, mehrmals mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 25,0 g Rohprodukt. Schmelzpunkt 189 bis 190°C. Die Verseifung erfolgt wie bei a). Die S-SulfamyM-chlor-o-benzylaminobenzoesäure kristallisiert aus Äthanol in farblosen Prismen mit dem Schmelzpunkt 244 bis 245 0C (unter Zersetzung). b) Analogously to the manner described under a) 26.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid methyl ester is reacted with 180 cc of benzyl bromide at 130 0 C. After cooling, the reaction mixture is mixed with 600 ecm of a mixture of ethyl ether to petroleum ether 1: 1. After a short time, crystallization takes place. The crystals are filtered off, washed several times with ether and dried. Yield 25.0 g of crude product. Melting point 189-190 ° C. The saponification takes place as in a). The S-SulfamyM-chloro-o-benzylaminobenzoesäure crystallized from ethanol as colorless prisms having a melting point of 244-245 0 C (with decomposition).
c) 12,5 g S-SulfamyM-chlor-o-aminobenzoesäureamid
werden in 100 ecm Benzylchlorid aufgeschlämmt und unter Rühren 10 Stunden auf 175 bis 1800C
erhitzt. Nach dieser Zeit ist fast völlige Lösung eingetreten. Es wird dann noch heiß von Ungelöstem
abfiltriert. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 16,0 g Rohprodukt. Umkristallisiert aus Dimethylformamid—Wasser schmilzt die
Substanz bei 225°C.
6 g des S-SulfamyM-chlor-o-benzylaminobenzoesäureamids
werden in 75 ecm 25%iger Kalilauge gelöst und unter Rückfluß so lange (etwa 3 Stunden)
zum Sieden erhitzt, bis kein Ammoniak mehr abgespalten wird. Nach Verdünnen mit 200 ecm Wasser
wird mit Kohle geklärt und das Verfahrensprodukt mit 20%iger Salzsäure ausgefällt. Aus Äthanol—
Wasser umkristallisiert erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 244°C (unter Zersetzung).c) 12.5 g of S-SulfamyM-chloro-o-aminobenzoic acid amide are suspended in 100 cc of benzyl chloride and heated with stirring 10 hours at 175 to 180 0 C. After this time there was almost complete solution. It is then filtered off from undissolved material while it is still hot. The crystals formed after cooling are filtered off with suction, washed with ether and dried. Yield 16.0 g of crude product. Recrystallized from dimethylformamide-water, the substance melts at 225 ° C.
6 g of S-SulfamyM-chloro-o-benzylaminobenzoic acid amide are dissolved in 75 ecm 25% strength potassium hydroxide solution and refluxed (about 3 hours) until no more ammonia is split off. After dilution with 200 ecm of water, it is clarified with charcoal and the process product is precipitated with 20% hydrochloric acid. Recrystallized from ethanol-water, colorless prisms with a melting point of 244 ° C (with decomposition) are obtained.
d) 26 g Natriumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure werden in 200 ecm Benzylchlorid 20 Minuten unter Rückfluß auf 150 bis 1600C erhitzt. Das nach dem Erkalten sich bildende Kristallisat wird zur Entfernung des darin enthaltenen Natriumchlorids mit Wasser behandelt. Der Rückstand liefert, aus Äthanol—Wasser umkristallisiert, die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 244°C (unter Zersetzung).d) 26 g sodium salt of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid are heated in 200 cc of benzyl chloride for 20 minutes under reflux at 150 to 160 0 C. The crystals that form after cooling are treated with water to remove the sodium chloride it contains. The residue, recrystallized from ethanol-water, yields 3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylaminobenzoic acid as colorless prisms with a melting point of 244 ° C. (with decomposition).
Beispiel 2
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäureExample 2
3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoic acid
a) 35 g Kaliumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure werden, feinst pulverisiert, in einema) 35 g of the potassium salt of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid are finely pulverized in one
Gemisch Benzol zu Toluol 1 : 1 mit einer Lösung von 16,0 g Furfurylchlorid in 30 bis 50 ecm Toluol 6 Stunden unter Rühren auf 85 bis 900C erhitzt. Nach dem Erkalten wird von festen Anteilen abgesaugt, diese in Wasser aufgenommen. Dabei gehen nicht umgesetztes Kaliumsalz und entstandenes Kaliumchlorid in Lösung. Der unlösliche Rückstand wird nach Abtrennung und Trocknung in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Petroläther gefällt. Das ausgefallene Harz kristallisiert nach kurzer Zeit. Das Kristallisat wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und in Natronlauge gelöst. Beim Ansäuern mit Salzsäure fällt die S-SulfamyM-chlor-o-furfurylaminobenzoesaure aus. Aus Äthanol—Wasser umkristallisiert erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 2080C (unter Zersetzung).1 is heated with a solution of 16.0 g Furfurylchlorid in 30 to 50 cc of toluene for 6 hours while stirring at 85 to 90 0 C: mixture of benzene to toluene. 1 After cooling, solid parts are sucked off and absorbed in water. Unreacted potassium salt and potassium chloride formed go into solution. After separation and drying, the insoluble residue is dissolved in tetrahydrofuran, the solution is clarified with charcoal and precipitated with petroleum ether. The precipitated resin crystallizes after a short time. The crystals are separated off, dried in vacuo and dissolved in sodium hydroxide solution. When acidifying with hydrochloric acid, the S-sulfamyM-chloro-o-furfurylaminobenzoic acid precipitates. Recrystallized from ethanol-water, colorless prisms with a melting point of 208 ° C. (with decomposition) are obtained.
b) 10,0 g Bariumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure werden, fein pulverisiert, in 100 ecm absolutem Toluol aufgeschlämmt. Dann wird unter Rühren innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von 70 bis 8O0C eine Lösung von 4,0 g Furfurylchlorid in 20 ecm Toluol zugetropft. Hierauf wird noch 2 Stunden bei 8O0C und 1 Stunde bei HO0C nachgerührt. Nach dem Erkalten saugt man das feste Reaktionsprodukt ab, trocknet es und löst es dann in ] η-Natronlauge. Nach Klären mit Kohle säuert man die alkalische Lösung unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure schwach an. Dabei fallt die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure aus. Aus Äthanol umkristallisiert erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 209°C.b) 10.0 g of the barium salt of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid, finely pulverized, slurried in 100 ecm of absolute toluene. Then, under stirring within 2 hours at a temperature of 70 to 8O 0 C a solution of 4.0 g Furfurylchlorid in 20 cc of toluene is added dropwise. Then another 2 hours at 8O 0 C and 1 hour at HO is stirred 0 C. After cooling, the solid reaction product is filtered off with suction, dried and then dissolved in η-sodium hydroxide solution. After clarifying with charcoal, the alkaline solution is weakly acidified with dilute hydrochloric acid while cooling with ice. The 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoic acid precipitates out. Recrystallized from ethanol, colorless prisms with a melting point of 209 ° C. are obtained.
c) Zu einer Lösung von 10 g Bariumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure in einem Gemisch von 50 ecm Dimethylformamid und 50 ecm 1,3-Xylol werden nach Erwärmen auf 80 bis 1000C innerhalb von 3 Stunden 3,5 g Furfurylchlorid, gelöst in 20 ecm Xylol, zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden Rührens wird abgekühlt und vom ausgefallenen Bariumchlorid abfiltriert. Die hellbraune Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand bis 50 ecm lO°/oiger Natronlauge gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert. Das Kristallisat von 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure wird abgesaugt und über P2O5 getrocknet. Man erhält 5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 2090C.c) To a solution of 10 g of barium salt of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid in a mixture of 50 ecm of dimethylformamide and 50 ecm of 1,3-xylene, after heating to 80 to 100 0 C within 3 hours , 5 g of furfuryl chloride, dissolved in 20 ecm of xylene, added dropwise. After stirring for a further 2 hours, the mixture is cooled and the barium chloride which has precipitated out is filtered off. The light brown solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved up to 50 ecm 10% sodium hydroxide solution, the solution is clarified with charcoal and weakly acidified with dilute hydrochloric acid. The crystals of 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoic acid are filtered off with suction and dried over P2O5. This gives 5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoesäure as colorless prisms of melting point 209 0 C.
d) Eine Lösung von 13,2 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethylester in einem Gemisch von 70 ecm Xylol und 30 ecm Dimethylformamid wird nach Zusatz von 4,5 g feinst pulverisiertem Natriumhydrogencarbonat auf 1000C erwärmt. Dann wird unter gutem Rühren eine Lösung von 6,0 g Furfurylchlorid in 20 ecm Xylol innerhalb von 4 Stunden zugetropft. Nach weiterem halbstündigem Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der harzartige Rückstand wird dann mit 100 ecm 5%iger Natronlauge in der Wärme (20 bis 30 Minuten) gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und im Eisbad mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und über P2O5 getrocknet. Man erhält 7,8 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 207 bis 209c C.d) A solution of 13.2 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid methyl ester in a mixture of 70 cc of xylene and 30 cc of dimethylformamide is, after addition of 4.5 g of finely powdered sodium hydrogen carbonate to 100 0 C heated. Then, with thorough stirring, a solution of 6.0 g of furfuryl chloride in 20 ecm of xylene is added dropwise over the course of 4 hours. After stirring for a further half an hour, the solvent is distilled off in vacuo. The resinous residue is then dissolved with 100 ecm of 5% sodium hydroxide solution in the heat (20 to 30 minutes), the solution is clarified with charcoal and acidified in an ice bath with 10% hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction and dried over P2O5. This gives 7.8 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoesäure a melting point of 207 to 209 C. c
e) Eine Lösung von 13,2 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethylester und 10 g Furfurylpyridiniumchlorid (F. = 149 bis 1500C) in 100 ecm Xylol wird unter gutem Rühren auf 120 bis 135°C (Rückfluß) etwa 4 Stunden erhitzt. Dabei wird ein schwacher, trockener Luftstrom durch die Apparatur geleitet. Das am Boden der Apparatur sich abscheidende, dünnflüssige Harz ist nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (S-SulfamyM-chlor-o-aminobenzoesäuremethylester), das nach Abtrennen durch Lösen in Alkohol und Fällen mit Wasser wiedergewonnen werden kann. Es entspricht 65% des Einsatzes. Aus der Xylolschicht kristallisiert beim Erkalten ein gelblichgefärbtes Produkt aus, das in 50 ecm lO°/oiger Natronlauge 20 Minuten auf dem Dampfbad zur Verseifung erhitzt wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure unter Kühlung fällt das Verfahrensprodukt vom Schmelzpunkt 2080C aus.e) A solution of 13.2 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoate and 10 g Furfurylpyridiniumchlorid (mp = 149-150 0 C) in 100 cc of xylene is good stirring to 120 to 135 ° C (reflux ) heated for about 4 hours. A weak, dry stream of air is passed through the apparatus. The low-viscosity resin which separates out at the bottom of the apparatus is unreacted starting material (methyl S-sulfamyM-chloro-o-aminobenzoate), which can be recovered after separation by dissolving in alcohol and precipitating with water. It corresponds to 65% of the stake. On cooling, a yellowish-colored product crystallizes out of the xylene layer and is heated for saponification in 50 ecm 10% sodium hydroxide solution for 20 minutes on the steam bath. After acidification with dilute hydrochloric acid with cooling, the process product with a melting point of 208 ° C. precipitates.
Ein Gemisch von 8,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäurenatriumsalz und 2,5 g feinst pulverisiertem Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ecm Toluol suspendiert und auf 1000C erhitzt. Unter intensivem Rühren läßt man bei einer Temperatur von 100 bis 1100C innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 6,8 g Furfurylchlorid in 25 ecm Toluol zutropfen. Nach einer Stunde weiteren Rührens läßt man abkühlen und saugt den Rückstand ab. Man erhält 16,0 g eines graugrünen Pulvers, das mehrmals mit siedendem Äthanol extrahiert wird. Nach Eindampfen der vereinigten Extrakte erhält man 9,0 g 3-Sulfarnyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure. Nach Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser resultieren 8,7 g reinstes Verfahrensprodukt mit dem Schmelzpunkt 2090C (unter Zersetzung). Die Ausbeute entspricht 90% der Theorie, berechnet auf eingesetztes S-SulfamyW-chlor-o-aminobenzoesäurenatriumsalz. A mixture of 8.0 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoesäurenatriumsalz and 2.5 g of finely powdered sodium hydrogen carbonate are suspended in 100 cc of toluene and heated to 100 0 C. With intensive stirring is allowed at a temperature of 100 to 110 0 C within 2 hours, a solution of 6.8 g Furfurylchlorid in 25 cc of toluene are added dropwise. After stirring for a further hour, the mixture is allowed to cool and the residue is filtered off with suction. 16.0 g of a gray-green powder are obtained, which is extracted several times with boiling ethanol. After evaporating the combined extracts, 9.0 g of 3-sulfarnyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoic acid are obtained. After recrystallization from ethanol-water, 8.7 g of the purest process product result with a melting point of 209 ° C. (with decomposition). The yield corresponds to 90% of theory, calculated on the S-sulfamyW-chloro-o-aminobenzoic acid sodium salt used.
Der bei der oben beschriebenen Äthanolextraktion unlösliche Anteil, bestehend aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, NaCl und NaHCO3, ergibt nach Lösen in Wasser und Ansäuern mit 2 n-Salzsäure nicht umgesetzte 0,8 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure, so daß die Ausbeute, berechnet auf umgesetztes Na-SaIz der substituierten Benzoesäure, praktisch quantitativ verläuft.The fraction insoluble in the ethanol extraction described above, consisting of unreacted Starting material, NaCl and NaHCO3, results after dissolving in water and acidifying with 2N hydrochloric acid unreacted 0.8 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzoic acid, so that the yield calculated on converted Na salt of substituted benzoic acid, proceeds practically quantitatively.
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