DE1233407B - Process for the production of new dihydro-D-lysergic acid-alpha-hydroxyaethylamide-deriva - Google Patents
Process for the production of new dihydro-D-lysergic acid-alpha-hydroxyaethylamide-derivaInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING
Int. Cl.:Int. Cl .:
CO7dCO7d
Deutsche Kl.: 12 ρ-11/01German class: 12 ρ-11/01
Nummer:Number:
Aktenzeichen:File number:
Anmeldetag:Registration date:
1 233 407
S93873IVd/12p1 233 407
S93873IVd / 12p
23. Oktober 1964
2. Februar 1967October 23, 1964
February 2nd, 1967
24. August 1967August 24, 1967
Auslegetag:
Ausgabetag:
Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift übereinDisplay day:
Issue date:
The patent specification corresponds to the patent specification
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid-derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture new dihydro-D-lysergic acid-a-hydroxyethylamide derivatives the general formula
CH3 CH 3
CO — NH — CH — ORCO - NH - CH - OR
N-CH3 N-CH 3
in der R einen 5- oder 6gliedrigen Cycloalkylrest, einen Hydroxypropylrest oder einen durch ein Halogenatom, eine Aryl-, Amino- oder Acylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin die Acylgruppe den Rest einer gesättigten aliphatischen organischen Säure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest darstellt.in which R is a 5- or 6-membered cycloalkyl radical, a hydroxypropyl radical or a through Halogen atom, an aryl, amino or acylamino group-substituted alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms means in which the acyl group is the residue of a saturated aliphatic organic Represents acid with 1 to 9 carbon atoms or the benzoyl radical.
Diese Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem und weisen hypotensive, gefäßerweiternde und Antienteraminwirkung auf und sind nur wenig toxisch. Beim Menschen können sie entweder oral, intramuskulär, subkutan oder intravenös verabreicht werden. Sie werden besonders bei allen Formen von Hypertension, Herzkrankheiten, Blutgefäßstörungen, Tachykardie, Migräne und Kopfschmerzen angewendet.These compounds act on the central nervous system and cause hypotensive, vasodilatory effects and anti-teramine effects and are only slightly toxic. In humans, they can either administered orally, intramuscularly, subcutaneously or intravenously. You will be special with everyone Forms of hypertension, heart disease, blood vessel disorders, tachycardia, migraines and headaches applied.
Sie können auch in der Psychiatrie als antidepressives beruhigendes und für das psychische Gleichgewicht nützliches Mittel, vorzugsweise bei endogenen Depressionen in der depressiven Phase der Geisteskrankheiten und bei psychasthenischen und neurotischen Depressionen angewendet werden.They can also be used in psychiatry as an antidepressant soothing and for the psychological Balance useful tool, preferably for endogenous depression in the depressed phase mental illnesses and psychasthenic and neurotic depression.
Die Verfahrensprodukte besitzen bei ihrer Anwendung als Antienteraminica günstigere therapeutische Indizes als das bekannte Ergometrin-maleat, wie aus den folgenden Ergebnissen von Vergleichsversuchen hervorgeht: When used as antienteraminics, the products of the process have more favorable therapeutic properties Indices than the well-known ergometrine maleate, as can be seen from the following results of comparative tests:
enteramin
wirkungAnti
enteramine
effect
mg/kgLDa,
mg / kg
Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-chlor-
äthoxy)-äthylamid (Mischung
der Isomeren) Ergometrine maleate
Dihydro-D-lysergic acid-a- (2'-chloro-
ethoxy) ethylamide (mixture
of isomers)
31
3
153.5
15th
Verfahren zur Herstellung neuerMethod of making new
Dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid-Dihydro-D-lysergic acid-a-hydroxyethylamide-
derivatederivatives
Patentiert für:Patented for:
Societä Farmaceutici Italia, Mailand (Italien)Societä Farmaceutici Italia, Milan (Italy)
Vertreter:Representative:
Dr. Dr. J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,Dr. Dr. J. Reitstötter and Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5Patent Attorneys, Munich 15, Haydnstr. 5
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Federico Arcamone, Mailand (Italien)Federico Arcamone, Milan (Italy)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Italien vom 28. Oktober 1963 (22 092)Italy of October 28, 1963 (22 092)
enteramin
wirkungAnti
enteramine
effect
mg/kg LDm
mg / kg
hexyloxyäthylamid (Mischung
der Isomeren)
Dihydro-D-lysergsäure-a-benzyl-
oxyäthylamid (Mischung der
Isomeren)
Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-acet-
amidoäthoxy)-äthylamid
(Stereoisomeres A)
Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-benz-
amidoäthoxy)-äthylamid
(Mischung der Isomeren)
Dihydro-D-lysergsäure-a-(3'-hy-
droxypropoxy)-äthylamid
(Mischung der Isomeren) Dihydro-D-lysergic acid-a-cyclo-
hexyloxyethylamide (mixture
of isomers)
Dihydro-D-lysergic acid-a-benzyl-
oxyäthylamid (mixture of
Isomers)
Dihydro-D-lysergic acid-a- (2'-acet-
amidoethoxy) ethylamide
(Stereoisomer A)
Dihydro-D-lysergic acid-a- (2'-benz-
amidoethoxy) ethylamide
(Mixture of isomers)
Dihydro-D-lysergic acid-a- (3'-hy-
droxypropoxy) ethylamide
(Mixture of isomers)
1
1
3
33
1
1
3
3
17
20
15
1010.5
17th
20th
15th
10
Die Antienteraminwirksamkeit wurde in vitro an der Rattengebärmutter nach der aus Arch. Exp.The anti-teramine activity was determined in vitro on the rat uterus according to the method from Arch. Exp.
path. Pharmak., 196 (1940), S. 343, bekannten Methode bestimmt. Die Antienteraminwirksamkeit der Verfahrensprodukte wurde auf die des Ergometrinmaleats bezogen, die gleich 1 gesetzt wurde. Die Toxizität (LD50) wurde bei intervenöser Verabreichung am Kaninchen bestimmt.path. Pharmak., 196 (1940), p. 343, known method. The anti-teramine effectiveness of the Process products were related to that of ergometrine maleate, which was set equal to 1. the Toxicity (LD50) was determined after intravenous administration in rabbits.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannterThe compounds of general formula I are prepared by being known per se
709 656/242709 656/242
Weise Dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid mit einer Verbindung der allgemeinen FormelWay Dihydro-D-lysergic acid-a-hydroxyethylamide with a compound of the general formula
R-OHRAW
IIII
in Anwesenheit einer organischen Säure umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Stereoisomerengemisch durch fraktionierte Kristallisation in die Komponenten trennt.reacts in the presence of an organic acid and, if appropriate, then the resulting mixture of stereoisomers separates into the components by fractional crystallization.
Die Verätherung wird z. B. in Gegenwart von Maleinsäure, Oxalsäure oder Weinsäure bei einer Temperatur zwischen 50 und 120° C innerhalb von 30 Minuten bis 4 Stunden und gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt.The etherification is z. B. in the presence of maleic acid, oxalic acid or tartaric acid at a Temperature between 50 and 120 ° C within 30 minutes to 4 hours and optionally in the presence run by solvents.
Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand unter Zugabe von wenig Alkali in Wasser aufgeschlemmt und die Suspension mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Butanol, extrahiert. Der so erhaltene Auszug enthält zwei Steroisomere des Verfahrensproduktes der allgemeinen Formel I, die als Stereoisomere A und B bezeichnet werden; das Stereoisomere A ist in organischen Lösungsmitteln weniger und das Stereoisomere B mehr löslich. Die beiden Stereoisomere können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden; durch Konzentrieren des Auszugs auf ein Zehntel . des ursprünglichen Volumens fällt das Stereoisomere A und nach weiterem Konzentrieren das Stereoisomere B aus.The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo, the residue under Adding a little alkali slurried in water and the suspension with an organic solvent, such as chloroform, methylene chloride or butanol, extracted. The extract thus obtained contains two steroisomers of the product of the general formula I, which are used as stereoisomers A and B to be designated; the stereoisomer A is in organic Solvents less and the stereoisomer B more soluble. The two stereoisomers can be separated by fractional crystallization; by focusing the excerpt on one Tenth. of the original volume, the stereoisomer A falls and after further concentration the stereoisomer B from.
Die Verfahrensprodukte sind Kristallpulver und in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.The products of the process are crystal powder and soluble in common organic solvents.
Das als Ausgangsstoff benötigte Dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid wird durch katalytische Hydrierung des D-Lysergsäure-a-hydroxyäthylamids in saurer wäßriger Lösung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Platinoxyd oder Palladium auf Kohle, hergestellt.The dihydro-D-lysergic acid-a-hydroxyethylamide required as a starting material is made by catalytic hydrogenation of D-lysergic acid-a-hydroxyethylamide in acidic aqueous solution in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. platinum oxide or palladium on charcoal.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Dihydro-D-lysergsäure-a-(2/-acetamidoäthoxy)-äthylamid Dihydro-D-lysergic acid-a- (2 / -acetamidoethoxy) -ethylamide
Eine Mischung von 10 g Dihydro-D-lysergsäurea-hydroxyäthylamid, 55 g N-Acetylaminoäthanol und 4,5 g Maleinsäure wird 1 Stunde bei 75° C gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 250 ml Wasser und macht mit Natriumbikarbonat alkalisch. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert; der Auszug wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,6 g des Isomeren A, das bei 227 bis 230°C schmilzt. Bei weiterem Konzentrieren des Filtrats erhält man 1,7 g des Isomeren B, das bei 205 bis 2100C schmilzt.A mixture of 10 g of dihydro-D-lysergic acid a-hydroxyethylamide, 55 g of N-acetylaminoethanol and 4.5 g of maleic acid is stirred at 75 ° C. for 1 hour. After cooling, it is diluted with 250 ml of water and made alkaline with sodium bicarbonate. It is then extracted with methylene chloride; the extract is evaporated in a vacuum. The residue is recrystallized from acetone. 1.6 g of isomer A, which melts at 227 to 230 ° C., are obtained. If the filtrate is concentrated further, 1.7 g of isomer B, which melts at 205 to 210 ° C., are obtained.
Man erhält 350 mg Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-phenyläthoxy)-äthylamid (Mischung der Isomeren A und B), das bei 167 bis IJO0C schmilzt; [a]T = -54° (c = 1 in 96%igem Äthanol).(Mixture of isomers A and B) are obtained 350 mg dihydro-D-lysergic acid-a- (2'-phenyläthoxy) -äthylamid which melts to IJO 0 C at 167; [a] T = -54 ° (c = 1 in 96% ethanol).
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen angegeben, werden folgende Verbindungen hergestellt:In a manner analogous to that given in the preceding examples, the following compounds manufactured:
Dihydro - D - lysergsäure - α - (3' - hydroxypropoxy)-äthylamid (Mischung der Isomeren), F. 182 bis 1830C; [a]f° = -61° (c = 1 in 96%igem Äthanol);Dihydro - D - lysergic acid - α - (3 '- hydroxypropoxy) ethylamide (mixture of isomers), m.p. 182 to 183 0 C; [a] f ° = -61 ° (c = 1 in 96% ethanol);
Dihydro - D - lysergsäure - a - cyclohexyloxyäthylamid (Mischung der Isomeren), F. 181 bis 182°C;Dihydro - D - lysergic acid - a - cyclohexyloxyethylamide (mixture of isomers), mp 181 to 182 ° C;
Dihydro - D - lysergsäure - a - benzyloxyäthylamid (Mischung der Isomeren), F. 164 bis 166°C; [a]l°° = -62° (c = 1 in 96%igem Äthanol);Dihydro - D - lysergic acid - a - benzyloxyethylamide (mixture of isomers), mp 164 to 166 ° C; [a] l °° = -62 ° (c = 1 in 96% ethanol);
Dihydro - D - lysergsäure - α - (2' - formylamidoäthoxy)-äthylamid (IsomeresB), F. 130 bis 135°C; [α]ΐ°° = -51° (c = 1 in 96%igem Äthanol);Dihydro - D - lysergic acid - α - (2 '- formylamidoethoxy) ethylamide (IsomeresB), mp 130 to 135 ° C; [ α ] ΐ °° = -51 ° (c = 1 in 96% ethanol);
Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-benzamidoäthoxy)-äthylamid (Mischung der Isomeren), F. 193 bis 195°C; Hr = -53° (c = 1 in 96°/oigem Äthanol).Dihydro-D-lysergic acid-a- (2'-benzamidoethoxy) ethylamide (mixture of isomers), mp 193 to 195 ° C; Hr = -53 ° (c = 1 in 96 ° / o sodium ethanol).
Claims (1)
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 015 807;
Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 601 154;
Monatshefte für Chemie, 78 (1948), S. 172/173.Considered publications:
German Auslegeschrift No. 1 015 807;
Notice of Documentation of Belgian Patent No. 601 154;
Monthly books for chemistry, 78 (1948), pp. 172/173.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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IT2209263A IT1051712B (en) | 1963-10-28 | 1963-10-28 | DERIVATIVES OF ALPHA OXYETHYLAMIDE OF HYDRO D LISERGIC ACID AND 1 METHYL OF HYDRO D LYSERGIC |
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Publication Number | Publication Date |
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DE1233407B true DE1233407B (en) | 1967-02-02 |
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DES93873A Pending DE1233407B (en) | 1963-10-28 | 1964-10-23 | Process for the production of new dihydro-D-lysergic acid-alpha-hydroxyaethylamide-deriva |
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GB (1) | GB1022935A (en) |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1015807B (en) * | 1954-12-03 | 1957-09-19 | Cilag Ag | Process for the preparation of the dihydro compounds of the higher molecular weight, natural lysergic acid offshoots |
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1963
- 1963-10-28 IT IT2209263A patent/IT1051712B/en active
-
1964
- 1964-10-23 DE DES93873A patent/DE1233407B/en active Pending
- 1964-10-23 GB GB4331764A patent/GB1022935A/en not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1015807B (en) * | 1954-12-03 | 1957-09-19 | Cilag Ag | Process for the preparation of the dihydro compounds of the higher molecular weight, natural lysergic acid offshoots |
Also Published As
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---|---|
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