DE1180484B

DE1180484B - Process for the preparation of a stable solution of tetracycline

Info

Publication number: DE1180484B
Application number: DEB44695A
Authority: DE
Inventors: Alphonse Peter Granatek
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1956-06-07
Filing date: 1957-05-21
Publication date: 1964-10-29

Description

Verfahren zur-Herstellunreiner stabiten Lösung von Tetracyclin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Lösung von Tetracyclin. Als Lösungsmittel werden Propylenglykol oder Glycerin oder Mischungen beider verwendet.Process for the production of impure stable solution of tetracycline Die Invention relates to a method for preparing a stable solution of Tetracycline. Propylene glycol or glycerine or mixtures are used as solvents both used.

Die Erfindung besteht darin, daß man der Lösung als Stabilisator pro Mol Tetracyclin mindestens eine, gegebenenfalls mehrere, physiologisch verträgliche ionisierbare Calciumverbindungen in einer Menge, die mindestens einem, vorzugsweise 1 bis 4 Atomen Calcium entspricht, zusetzt und das pH der Lösung auf 6 bis 8 einstellt. The invention consists in using the solution as a stabilizer per mole of tetracycline at least one, if necessary several, physiologically compatible ionizable calcium compounds in an amount that is at least one, preferably 1 to 4 atoms of calcium is added and the pH of the solution is adjusted to 6 to 8.

Es ist bereits bekannt, ein Tetracyclin zusammen mit Magnesiumchlorid im Molverhältnis 0,5 bis 3 auf I Mol Tetracyclin in Propylenglykol zu lösen. Diesem Vorschlag liegt die Aufgabe zugrunde, ein intramuskulär applizierbares Oxytetracyclin-Präparat herzustellen, das keine Reizwirkungen nach der Applikation äußert und außerdem sich durch eine gute Absorption auszeichnet. Ungeachtet der Tatsache, daß an sich hier eine andere Aufgabe gelöst werden soll als bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, haben Vergleichsversuche ergeben, daß Magnesiumchlorid zur Stabilisierung von Tetracyclinlösungen sich nicht eignet. Wie aus später folgenden Beispielen ersichtlich ist, beträgt bei Verwendung von Calciumverbindungen der Wirksamkeitsverlust in einem Zeitraum von 6 bis 9 Monaten nur 6 bis 8 °/c, während der Wirksamkeitsverlust von Tetracyclinlösungen, die mit Magnesiumchlorid versetzt sind, ungleich höher ist. It is already known to take a tetracycline along with magnesium chloride to dissolve in propylene glycol in a molar ratio of 0.5 to 3 per 1 mol of tetracycline. This one The proposal is based on the task of an intramuscularly administrable oxytetracycline preparation produce that does not express any irritation after application and also itself characterized by good absorption. Notwithstanding the fact that in itself here another object is to be achieved than with the method according to the invention, Comparative experiments have shown that magnesium chloride is used to stabilize tetracycline solutions is not suitable. As can be seen from the examples below, is when using calcium compounds, the loss of effectiveness over a period of time from 6 to 9 months only 6 to 8 ° / c, while the loss of effectiveness of tetracycline solutions, which are mixed with magnesium chloride is much higher.

Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Präparaten des Tetracyclins und seiner Hydrate, Salze und Komplexverbindungen, die sich für orale Verabreichung und für lokale Anwendungen sehr gut eignen. Ein besonderer Vorteil der Produkte nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist einmal ihre Haltbarkeit und zum anderen, daß sie das Tetracyclin in Lösung enthalten. The invention enables the manufacture of preparations of the tetracycline and its hydrates, salts and complex compounds suitable for oral administration and very well suited for local applications. A particular advantage of the products according to the method according to the invention, on the one hand, their durability and, on the other hand, that they contain the tetracycline in solution.

Bisher war das Tetracyclin, ob als Base, Hydrat oder Salz, nur in fester Form oder als Suspension verfügbar. So far, the tetracycline, whether as a base, hydrate or salt, was only in available in solid form or as a suspension.

Man kennt zwar einige gepufferte wässerige Lösungen für die orale Verabreichung oder für Injektionen. Some buffered aqueous solutions for oral use are known Administration or for injections.

Diese Zubereitungen sind aber nur sehr begrenzte Zeit haltbar. Es ist daher üblich geworden, daß Tetracyclin als feste Form erst kurz vor der Verwendung durch Lösungsmittel in eine Form zu bringen, in der es verabreicht werden kann. Die b-grenzte Haltbarkeit so hergestellter Zubereitungen und die hierfür erforderliche Arbeit bedeuten einen Nachteil. Einmal sind damit besondere Kosten verbunden und weiter besteht die Gefahr, daß es zu schwerwiegenden Irrtümern kommt. Gebrauchsfertige Lösungen werden in aller Regel den Suspensionen vorgezogen, da die Adsorp- tion und, die Verträglichkeit besser sind und außerdem mechanische* Reizungen weitgehend'ausgeschaltet werden. Dies trifft besonders zu bei Präparaten, die oral zu verabreichen sind, sowie bei gewissen lokal angewendeten Präparaten. Den bisherigen Bemühungen, die Lösung von Tetracyclin herzustellen, stand die nicht ausreichende Lcslichkeit des Tetracyclins in Wasser entgegen. Zwar ist bei einem niedrigen pH-Wert das Tetracyclin löslich, dann ist aber die Beständigkeit zu gering. Tetracyclin-hydrochlorid besitzt eine ausreichend große Wasserlöslichkeit unterhalb eines pH-Wertes von 2, wo es nicht nur unbeständig ist, sondern auch eine starke Reizwirkung ausilbt. Eine weitere Schwierigkeit, Lösungen zu erhalten, ergibt sich aus der Tatsache, daß Tetracyclin in Lösung das Bestreben zeigt, sich freiwillig, und zwar in großem Ausmaß, in ein inaktives Isomeres, das Epitetracyclin oder Quatrimycin, umzuwar. deln oder, wie man sagt, zu epimerisieren. Epitetracyclin aber ist nicht nur in vitro inaktiv, sondern es konnte auch keine antibiotische Aktivität in vivo festgestellt werder. However, these preparations can only be kept for a very limited time. It It has therefore become common that tetracycline as a solid form only shortly before use solvent to bring it into a form in which it can be administered. The b-limited shelf life of preparations produced in this way and the required for this Work is a disadvantage. On the one hand, this entails special costs and there is also the risk of serious errors. Ready to use As a rule, solutions are preferred to suspensions, as the adsorption tion and, tolerability is better and mechanical irritations are largely eliminated will. This is particularly true for preparations that are to be administered orally, as well as with certain locally applied preparations. Efforts to date that To prepare a solution of tetracycline, the insufficient solubility of the Tetracycline in water as opposed to it. It is true that the tetracycline is at a low pH soluble, but then the resistance is too low. Possesses tetracycline hydrochloride a sufficiently large water solubility below a pH of 2 where there is is not only inconsistent, but also has a strong irritant effect. Another Difficulty in obtaining solutions arises from the fact that tetracycline in solution the endeavor shows oneself voluntarily, and to a large extent, in one inactive isomer, which was epitetracycline or quatrimycin, to be. deln or how it is said to epimerize. Epitetracycline is not only inactive in vitro, but no antibiotic activity could be found in vivo either.

Von Bedeutung ist für die Epimerisierung, daß die Geschwindigkeit der Umwandlung von Tetrycyclin mit der Menge des in Lösung vorhandenen Tetracyclins ansteigt. Diese Tatsache stellt ein sehr schwieriges Problem dar, denn es ist für viele Fälle der oralen Verabreichung oder auch in der Otiatrie notwendig, sehr konzentrierte Lösungen zu verwenden, a,, B. von 5 bis 100 mg/cm3. What is important for epimerization is that the speed the conversion of tetrycycline with the amount of tetracycline present in solution increases. This fact presents a very difficult problem because it is for many cases of oral administration or also necessary in otiatry, very Use concentrated solutions, a ,, B. from 5 to 100 mg / cm3.

Bei noch höheren Konzentrationen ist sogar festgestellt worden, daß in 20°/Oigen Tetracyclinlösungen bei Raumtemperatur innerhalb weniger Tage~ etwa 50°/0 des antibiotisch wirksamen Tetracyclins in das inaktive Epitetracyclin umgewandelt werden. Gèsättigte wässerige Lösungen von Tetracyclm enthalten nur etwa 0,2 mg/cm3 bei einem für orale Verabreichung verwendbaren pH-Wert ; sie sind daher viel zu verdünnt und erreichen nicht die erforderliche Konzentration von 25 bis 125 mg je 5 cm3 (also einem Teelöffel). Gerade derartige. Lösungen erreichen aber schnell einen Gleichgewichtszustand mit einem Gehalt von 15 bis 30 °/o des inaktiven Isomeren. At even higher concentrations it has even been found that in 20% tetracycline solutions at room temperature within a few days ~ approx 50% of the antibiotic tetracycline converted into the inactive epitetracycline will. Saturated aqueous solutions of Tetracyclm contain only about 0.2 mg / cm3 at a pH useful for oral administration; they are therefore much too diluted and did not reach the required concentration of 25 to 125 mg each 5 cm3 (one teaspoon). Just such. But solutions arrive quickly an equilibrium state with a content of 15 to 30% of the inactive isomer.

Vom Arzt wird bei der Anwendung für viele Zwecke eine Arznei in Form einer echten Lösung verlangt, beispielsweise für genaue Dosierung, ohne ein Absetzen fester Teilchen befürchten zu müssen ; sie ist für den Patienten wegen des fehlenden sandigen Geschmacks im Mund auch angenehmer einzunehmen ; etwaige unlösliche Verunreinigungen können mit dem Auge leichter entdeckt werden, die Lösung ist auch mit anderen Nahrungsmitteln oder Getränken bei Verabreichung für Kinder leicht zu vermischen. Der Arzt bevorzugt in der Praxis ein gelöstes Präparat, das eine therapeutische Dosis in nicht mehr als einem oder zwei Teeläffeln enthält (5 bzw. 10 cm3). Beim Tetracyclin beträgt diese Minimaldosis etwa 125 mg. When used for many purposes, the doctor turns it into a medicine in the form a real solution, for example, for precise dosing without discontinuation having to fear solid particles; it is for the patient because of the lack of it sandy taste in the mouth also more pleasant to take; any insoluble impurities can be seen more easily with the eye, the solution is also with other foods or beverages easily mixed when administered to children. The doctor prefers in practice a dissolved preparation that no longer provides a therapeutic dose contains than one or two teaspoons (5 or 10 cm3). When tetracycline is this minimum dose about 125 mg.

Erfindungsgemäß gelingt es, echte Lösungen von Tetracyclin mit einem Gehalt von 5 bis 100 mg/cm3, die für orale und lokale Verabreichung geeignet sind, herzustellen. In solchen Lösungen ist die freiwillig verlaufende Umwandlung des Tetracyclins in ein inaktives Isomeres, z. B. das Epitetracyclin, gehemmt, gegebenenfalls vollständig unterdrückt oder wenigstens auf einen Anteil von weniger als 20°/o, vornehmlich weniger als 10°/0 herabgesetzt. According to the invention it is possible to obtain real solutions of tetracycline with a Content from 5 to 100 mg / cm3, suitable for oral and local administration, to manufacture. In such solutions, the voluntary transformation of the Tetracycline into an inactive isomer, e.g. B. the epitetracycline, inhibited, if necessary completely suppressed or at least to a proportion of less than 20%, mainly reduced by less than 10 per cent.

Die erfindungsgemäßen Lösungen enthalten Tetracyclin, Tetracyclin-hydrochlorid oder eine andere physiologisch verträgliche, organische oder anorganische Additionsverbindung des Tetracyclins, bei- spielsweise das Citrat, Acetat, Nitrat, Sulfat u. dgl. in Mengen von 25 bis 100 mg/cm3. Die untere Konzentration entspricht einer für orale Verabreichung geeigneten Menge von-125 mg je Teelöffel, und die obere Konzentration ist als Zusatz zur Kindernahrung und zu Kindergetränken geeignet. Höhere Konzentrationen als 100 mg/cm3 werden im allgemeinen nicht benötigt ; kleinere Konzentrationen sind weder erwünscht noch von geeigneter Wirkung. The solutions according to the invention contain tetracycline, tetracycline hydrochloride or another physiologically compatible, organic or inorganic addition compound of tetracycline, both for example the citrate, acetate, nitrate, sulfate and the like in Quantities from 25 to 100 mg / cm3. The lower concentration corresponds to one for oral Administration appropriate amount of -125 mg per teaspoon, and the upper concentration is suitable as an additive to children's food and beverages. Higher concentrations more than 100 mg / cm3 are generally not required; smaller concentrations are neither desirable nor suitable.

Als Calciumverbindungen kommen sowohl anorganische als auch organische Verbindungen in Betracht wie das Hydroxyd, das Chlorid, Bromid oder Nitrat wie auch Lactat, Citrat, Acetat. Ihre Eigenschaft, stabilisieren zu können, kann auch so ausgedrückt werden, daß sie die Umwandlung des Tetracyclins in das inaktive Isomere inhibieren. Both inorganic and organic compounds can be used as calcium compounds Compounds such as hydroxide, chloride, bromide or nitrate as well Lactate, citrate, acetate. Their ability to stabilize can also do so expressed that it is the conversion of the tetracycline into the inactive isomer inhibit.

Verwendet man Mischungen von zwei oder mehreren ionisierbaren Calciumverbindungen, so kann ein Anteil des Calciums als Chlorid und der Rest als Calciumhydroxyd verwendet werden, um so den gewünschten pH-Wert einzustellen. Es ist aber eberisogut möglich, ein Gemisch zweier Calciumsalze, z. B. des Calciumchlorids und Calciumlactats, zu verwenden und den pH-Wert etwa mit Natriumhydroxyd einzustellen. Die Basen zur Einstellung des pH-Wertes gibt man zweckmäßig in festem Zustand in die Losung des Tetracyclins. If mixtures of two or more ionizable calcium compounds are used, some of the calcium can be used as chloride and the rest as calcium hydroxide in order to set the desired pH value. But it is also possible a mixture of two calcium salts, e.g. B. of calcium chloride and calcium lactate, too use and adjust the pH with about sodium hydroxide. The bases for setting The pH value is expediently added in the solid state to the tetracycline solution.

Den erfindungsgemäßen Lösungen können ohne Störung auch Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, die Farbe stabilisierende Mittel, ebenso Riechstoffe, Farben, Süßstoffe u. dgl. zugesetzt werden. The solutions according to the invention can also contain preservatives, Buffer substances, agents that stabilize the color, as well as fragrances, colors, Sweeteners and the like can be added.

Die Zubereitungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können außer in der Humanmedizin auch in der Veterinärmedizin sowie als Zusatz zur Nahrung oder zum Trinkwasser verwendet werden. The preparations by the process according to the invention can also in human medicine also in veterinary medicine and as an additive to food or be used for drinking water.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Ernndung. The following examples serve to explain the design.

Beispiel I Es wurden besondere Zubereitungen durch Mischen der aufgeführten Bestandteile in der Reihenfolge wie sie hintereinanderstehen hergestellt : Nommer der Zubereitungen Bestandteile 3 4 5 6 Tetracyclin-hydrochlorid, g 31, 5 31, 5 63, 0-- 21, 0 Tetracyclin (Base), g.......................---69, 234, 6- Wasserfreies CaCI2 (Sieb 200), 7, 56 7, 56 15, 12--2, 52 Propylenglykol, cm3..... 630 1260 2520 1260 630 210 Glycerin, cm3 630--1260 630- Festes Ca (OH) 2, 10, 23 13, 77 21,78 9, 7 4,85 5,0 pH-Wert 6,8 6,8 6,7 7, 5 7,65 6,9 Ungefähres Mol-Verhältnis Ca zu Tetracyclin.. 3 4 3,2 1 1 2 Verlust an Wirksamkeit bei Lagern bei Raum- temperatur im Zeitraum von 6 bis 9 I in 0 7 I 13 i 8 6 j 8 Der Durchschnittsverlust an Wirksamkeit und damit die maximale Bildung des inaktiven Isomeren bctrug 7%.Example I Special preparations were made by mixing the listed ingredients in the order in which they are placed one after the other: Nommer of the preparations Components 3 4 5 6 Tetracycline hydrochloride, g 31, 5 31, 5 63, 0--21, 0 Tetracycline (base), g .......................--- 69, 234, 6- Anhydrous CaCl2 (200 sieve), 7, 56 7, 56 15, 12--2, 52 Propylene glycol, cm3 ..... 630 1260 2520 1260 630 210 Glycerine, cm3 630--1260 630- Solid Ca (OH) 2, 10, 23 13, 77 21.78 9, 7 4.85 5.0 pH 6.8 6.8 6.7 7.7.5 7.65 6.9 Approximate molar ratio of Ca to tetracycline. 3 4 3.2 1 1 2 Loss of effectiveness in bearings with space temperature in the period from 6 to 9 I. in 0 7 I 13 i 8 6 j 8 The average loss of effectiveness and thus the maximum formation of the inactive isomer was 7%.

Es wurden Präparate hergestellt, die mit den obigen identisch waren, nur daß keine Calciumverbindungen zur Verhinderung der Umwandlung in das inaktive Isomere, Epitetracyclin, zugesetzt wurde. In diesem Falle wurde festes Natriumhydroxyd zur Einstellung des pH-Wertes verwendet. Jede dieser Proben zeigte einen Verlust an wirksamer Bioaktivität von mehr als 50°/0 bei 6monatiger Lagerung bei Raumtemperatur. Preparations identical to the above were made, only that no calcium compounds to prevent the conversion into the inactive Isomer, epitetracycline, was added. In this case solid sodium hydroxide became used to adjust the pH. Each of these samples showed a loss of effective bioactivity of more than 50 ° / 0 after 6 months of storage at room temperature.

Weitere Proben, bei denen der Zusatz von Calciumverbindungen und die Einstellung des pH-Wertes unterlassen wurden (beispielsweise haben Tetracyclinhydrochloride einen pH-Wert von 2 bis 3), wiesen ebenfalls mehr als 50 °/0 Verlust an Aktivität bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 6 Monaten auf. Further samples in which the addition of calcium compounds and the pH value has not been adjusted (for example, tetracycline hydrochloride a pH of 2 to 3), also showed a loss of activity of more than 50% at room temperature for a period of 6 months.

Beispiel 2 Um weitere Zubereitungen herzustellen, bei denen die Bildung eines inaktiven Isomeren des Tetracyclins auf weniger als 20°/o selbst bei Lagerung bei Raumtemperatur während 6 Monaten begrenzt werden konnte, wurde in der gleichen Weise wie bei Herstellung der Proben 2,3 und 6 nach Beispiel 1 verfahren, nur mit dem Unterschied, daß das Propylenglykol durch die entsprechende Menge Glycerin ersetzt wurde. Example 2 In order to produce further preparations in which the formation of an inactive isomer of tetracycline to less than 20% even on storage at room temperature during 6 months was limited in the same Proceed as in the preparation of samples 2, 3 and 6 according to Example 1, only with the difference is that the propylene glycol is replaced by the corresponding amount of glycerine became.

Beispiel 3 Zur Herstellung von sechs weiteren Zubereitungen, die bei Raumtemperatur mindestens 6 Monate lang haltbar sind, d. h. weniger als 20 °/0 Epimerisierung des Tetracyclins aufweisen, wurde das Verfahren nach Beispiel 1 dahin abgeändert, daß die Gewichtsmenge an festem Calciumhydroxyd durch eine äquimolekulare Menge Calciumchlorid ersetzt und der pH-Wert durch Zusatz von festem Natriumhydroxyd eingestellt wurde. Example 3 For the production of six further preparations which are stable for at least 6 months at room temperature, d. H. less than 20 ° / 0 Epimerization of the tetracycline was followed by the procedure Example 1 there modified that the amount by weight of solid calcium hydroxide by an equimolecular Replaced the amount of calcium chloride and the pH value by adding solid sodium hydroxide was discontinued.

Beispiel 4 Siebenundfünfzig stabile, für intramuskuläre und intravenöse Injektionen besonders geeignete Lösungen wurden auf einen Gehalt von 115 mg/cm3 Tetracyclin durch Mischung der folgenden Bestandteile unter Auffüllung auf 250 cm"in Glycerin bzw. in Propylenglykol bzw. in einer Mischung aus gleichen Teilen Glycerin bzw. Propylenglykol hergestellt. Hierauf wurde je eine Probe jeder Zubereitung auf den angegebenen pH-Wert durch Zugabe von festem, analytisch reinem Calciumhydroxyd eingestellt. Bestandteile Zubereitungen A I B C I D I E Tetracyclin-hydrochlorid, feinst gemahlen, g..-28, 74-28, 74 28,74 Tetracyclin (Base), feinst gemahlen, g....... 31, 564-31, 564-- Calciumchlorid, wasserfrei, g................-6, 9 27, 6 27,6- Calciumlactat, wasserfrei (Sieb 200), g........----13, 07 pH-Wert eingestellt............... 6, 5 ; 7,5 4,0 ; 6,5 ; 7,5 wie bei B wie bei B wie bei B und 8,0 und 8,0 EXAMPLE 4 Fifty-seven stable solutions, particularly suitable for intramuscular and intravenous injections, were converted to a content of 115 mg / cm3 tetracycline by mixing the following ingredients to make up to 250 cm "in glycerol or in propylene glycol or in a mixture of equal parts of glycerol or Propylene glycol was prepared, and a sample of each preparation was then adjusted to the specified pH by adding solid, analytically pure calcium hydroxide. Ingredients preparations AIBCIDIE Tetracycline hydrochloride, finely ground, g ..- 28, 74-28, 74 28.74 Tetracycline (base), finely ground, g ....... 31, 564-31, 564-- Calcium chloride, anhydrous, g ................- 6, 9 27, 6 27.6- Calcium lactate, anhydrous (sieve 200), g ........---- 13, 07 pH adjusted ............... 6, 5; 7.5 4.0; 6.5; 7.5 as with B as with B as with B and 8.0 and 8.0

Claims

Claim: Process for the production of a stable solution of Tetracycline in propylene glycol or glycerine or mixtures of both solvents, characterized by the fact that the solution is used as a stabilizer per mole of tetracycline at least one, if appropriate several, physiologically compatible ionizable Calcium compounds in an amount containing at least one, preferably 1 to 4 atoms Calcium corresponds, adds and adjusts the pH to 6 to 8.

Documents considered: British Patent Specification No. 739 736,773 486.