DE1152422B

DE1152422B - Process for the preparation of racemic and optically active 18-O-methyl-reserp-acid methyl ester

Info

Publication number: DE1152422B
Application number: DEC21997A
Authority: DE
Inventors: Michael Mullen Robison; Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-26
Publication date: 1963-08-08

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und seinen Salzen.Process for the preparation of racemic and optically active 18-O-methyl-reserp acid methyl ester The invention relates to a process for the preparation of racemic and optical active 18-O-methyl reserp acid methyl ester and its salts.

Salze der neuen Verbindung sind therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, speziell von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure oder Benzoe-, Phenylessib, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure.Salts of the new compound are therapeutically applicable salts with Acids, especially of inorganic acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric or phosphoric acids, or of organic acids such as acetic, propionic, Glycolic, milk, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric, apple, Tartaric, citric, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid or benzoin, phenylessib, 4-amino-benzoin, 4-hydroxy-benzoin, anthranil, cinnamon, Almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid or methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxy-ethanesulphonic or p-toluenesulphonic acid.

Der neue Äther kann in Form des Racemates oder in Form einer der beiden Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzt er die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpin entsprechende Konfiguration, d. h., er liegt in seiner linksdrehenden Form vor.The new ether can be in the form of the racemate or in the form of one of the two Antipodes are present. It preferably has that from plants of the Rauwolfia species configuration corresponding to the reserpine obtained, d. i.e., it lies in its left-turning Shape before.

Die neue Verbindung, besonders als linksdrehender Antipode, und ihre Salze zeigen vorwiegend sedative Wirkung bzw. Tranquillizereigenschaften und nur eine schwache antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer lansam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h., die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindung, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixiere. Dieses gilt besonders für das 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid.The new connection, especially as a left-turning antipode, and theirs Salts mainly show sedative effects or tranquillizer properties and only a weak antihypertensive effect. They are particularly characterized by that they, in contrast to the natural alkaloids with their slow onset and often undesirably long-lasting pharmacological effects, their effects are substantial unfold earlier and for a well-limited period of time, d. i.e., the medication will therefore easier to control. The therapeutically applicable salts are also the new compound, mainly addition salts with mineral acids, relatively soluble in water and are therefore extremely important for the production of aqueous injection solutions or preparations which can be administered orally, such as elixirs. This is especially true for the 18-O-methyl reserp acid methyl ester hydrochloride.

So verursacht der 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester bei Hunden in einer Dosis von 1 mg/kg 20 Minuten nach der intravenösen Applikation eine 8stündige Sedation ohne signifikante Nebenwirkungen. Dagegen setzt die Sedation nach der intravenösen Applikation von 0,3 mg/kg Reserpin erst nach 4 Stunden ein und dauert 48 Stunden, wobei als Nebenwirkung eine Hypotension von ungefähr 40 mm Hg und etwas Diarrhoe betrachtet werden kann. Eine Dosiserhöhung auf 1 mg/kg verlängert nur die Wirkungsdauer auf etwa 4 bis 7 Tage, verkürzt aber die Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt nicht.In dogs, for example, 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester causes in a dose of 1 mg / kg 20 minutes after intravenous administration for an 8 hour period Sedation without significant side effects. On the other hand, sedation sets in after intravenous one Application of 0.3 mg / kg reserpine only after 4 hours and lasts 48 hours, with a side effect of about 40 mm Hg hypotension and some diarrhea can be viewed. Increasing the dose to 1 mg / kg only extends the duration of action to about 4 to 7 days, but shortens the time between application and onset of action not.

Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.The new compounds can also be used as intermediates for production serve other valuable connections.

Der neue racemische oder optisch aktive 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und seine Salze werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise racemischen oder optisch aktiven Reserpsäuremethylester oder dessen Salze mit Säuren oder Reserpsäure in Gegenwart eines überschusses von Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure, wie Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, mit Diazomethan umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltenen racemischen 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in seine optischen Antipoden spaltet und/oder die erhaltene Base in ihre Salze .oder erhaltene Salze in die Base überführt.The new racemic or optically active 18-O-methyl-reserp acid methyl ester and its salts are obtained by racemic in a manner known per se or optically active reserp acid methyl ester or its salts with acids or reserp acid in the presence of an excess of fluoboric acid or a strong inorganic one Lewis acid, such as boron trifluoride or aluminum chloride, reacts with diazomethane and optionally then obtained racemic 18-O-methyl-reserp acid methyl ester splits into its optical antipodes and / or the base obtained into its salts .or obtained salts converted into the base.

Salze des Reserpsäuremethylesters mit Säuren sind besonders solche von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren. Sie können aber auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. das Salz der als Katalysator bei dei Verätherungsreaktion verwendeten Fluoborsäure. Die Fluoborsäure wird zweckmäßig als konzentrierte, wäßrige, z. B. 12- bis 16normale-Lösung angewendet.Salts of the reserp acid methyl ester with acids are particularly such of inorganic acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric or phosphoric acids. But you can also under the reaction conditions be formed, e.g. B. the salt as a catalyst in the etherification reaction used fluoboric acid. The fluoboric acid is expediently as a concentrated, aqueous, e.g. B. 12 to 16 normal solution applied.

Die Reaktion wird in Gegenwart von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, vornehmlich solchen, die den Reaktionskomponenten gegenüber inert sind, durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise halogenierte, niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Tri- oder Tetrachloräthan, Äther; wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niedere gesättigte Fettsäurealkylester oder -nitrile, wie Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Das Diazomethan - gelangt -vornehmlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder deren Mischungen zum Einsatz und wird dem vornehmlich in Lösung befindlichen Ausgangsstoff in Gegenwart der Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure zugesetzt oder aus seiner Lösung in das Reaktionsgemisch überdestilliert; es kann aber auch umgekehrt das Gemisch aus Lösungsmittel, Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure und Ausgangsmaterial der Diazomethanlösung zugesetzt werden.The reaction is carried out in the presence of solvents or diluents, mainly those which are inert towards the reaction components, carried out. Halogenated, lower aliphatic hydrocarbons, for example, are suitable, such as methylene chloride, chloroform, ethylene chloride or tri- or tetrachloroethane, Ether; such as diethyl ether or tetrahydrofuran, lower saturated fatty acid alkyl esters or nitriles, such as ethyl acetate or acetonitrile, or mixtures of the above Solvent. The diazomethane - comes - mainly in a suitable solvent, for example an ether, such as diethyl ether, or a halogenated hydrocarbon, such as methylene chloride, or their mixtures are used and is primarily used starting material in solution in the presence of fluoboric acid or a strong one inorganic Lewis acid added or from its solution in the reaction mixture distilled over; conversely, however, the mixture of solvent and fluoroboric acid can also be used or a strong inorganic Lewis acid and starting material of the diazomethane solution can be added.

Unter Berücksichtigung des basischen Charakters des Ausgangsmaterials wird die Fluoborsäure oder eine starke anorganische Lewis-Säure im überschuß angewendet. Geht man von der freien Base aus, so muß das Molverhältnis der Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure zu dem Ausgangsstoff größer als 1 sein; der Katalysatarüherschuß kann etwa 1 bis 200"/o betragen, ein überschuß von 10 bis 50% erweist sich zumeist als ausreichend.Taking into account the basic character of the starting material fluoboric acid or a strong inorganic Lewis acid is used in excess. If you start from the free base, the molar ratio of the fluoboric acid or a strong inorganic Lewis acid to the starting material be greater than 1; the catalyst tip can be about 1 to 200 "/ o, an excess of 10 to 50% mostly proves to be sufficient.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, zweckmäßig kühlt man jedoch auf 10 bis -20° C, vornehmlich auf 0 bis -15° C ab. Falls notwendig, führt man die Reaktion unter Verwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durch. Ist die Umsetzung beendet, so zerstört man vorteilhaft das überschüssige Diazomethan z. B. durch Zusatz einer leicht veresterbaren Carbonsäure, wie Essig-oder Benzoesäure.The reaction can be carried out at room temperature, conveniently However, it is cooled to 10 to -20 ° C, primarily to 0 to -15 ° C. If required, the reaction is carried out using an inert gas, e.g. B. nitrogen. When the reaction has ended, the excess diazomethane is advantageously destroyed z. B. by adding an easily esterifiable carboxylic acid, such as acetic or benzoic acid.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.The starting materials are known or can be used in a manner known per se can be obtained.

So kann man beispielsweise Reserpsäure erst mit der entsprechenden Menge Diazomethan verestern und den erhaltenen Ester ohne Isolierung durch Umsatz mit der restlichen Menge Diazomethan in Gegenwart der Lewis-Säure in 18-Stellung veräthern.For example, you can only use reserpic acid with the appropriate Esterify the amount of diazomethane and the ester obtained without isolation by conversion with the remaining amount of diazomethane in the presence of the Lewis acid in the 18-position etherify.

Der eingesetzte Reserpsäuremethylester bzw. seine Salze oder die Reserpsäure können in Form der Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpin entsprechende Konfiguration, d. h., sie liegen in der linksdrehenden Form vor.The reserp acid methyl ester used or its salts or the reserp acid can be in the form of the racemates or in the form of the antipodes. Preferably own they have the configuration corresponding to the reserpine obtained from plants of the Rauwolfia species, d. i.e., they are in the left-handed form.

Desgleichen kann der neue 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und seine Salze, dem Ausgangsstoff entsprechend, entweder als Racemat oder als optischer Antipode vorliegen. Racemischer 18-O-Methylreserpsäuremethylester kann beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden getrennt werden: Die racemische freie Base, z. B. gelöst in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L -Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure oder Chinasäure.The new 18-O-methyl-reserp acid methyl ester and its Salts, depending on the starting material, either as a racemate or as an optical antipode are present. Racemic 18-O-Methylreserpsäuremethylester can for example like follows to be separated into the optical antipodes: The racemic free base, e.g. B. dissolved in a lower alkanol such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, or a halogenated, lower, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, is reacted with an optically active acid and the obtained are separated Salts e.g. B. due to their different solubilities in the diastereomers which the antipodes of the new base are released by the action of alkaline agents can be. Optically active acids that are particularly common are the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, 10-camphorsulphonic acid or quinic acid.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wäßrigem Ammoniak. Die freie Base anderseits läßt sich in Salze mit Säuren, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser.Depending on the process conditions and starting materials, the new compound in free form or in the form of its salts. For example basic, neutral, acidic or mixed salts, possibly also hemi-, mono-, Sesqui- or polyhydrates thereof can be obtained. The salts of the new compounds can be converted into the free base in a manner known per se, e.g. B. by Reaction with a basic agent, e.g. B. aqueous ammonia. The free base on the other hand can be converted into salts with acids, e.g. B. by reaction with one of the aforementioned, inorganic or organic, therapeutically applicable acid, transfer if desired, in the presence of a diluent, e.g. B. an alkanol, such as methanol, Ethanol, n- or i-propanol, a halogenated, aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or in a mixture of these solvents, optionally also in the presence of water.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Handelsübliche, etwa 50%ige wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14-normalen Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch Titration mit Natronlauge bestimmt wird. 1 c"3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 cm3 absolutem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid zu einer ungefähr O,lnormalen Lösung verdünnt.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 Commercially available, approximately 50% strength aqueous fluoboric acid is concentrated to an approximately 14 normal solution by partially evaporating off the water under reduced pressure, the concentration of the solution being determined by titration with sodium hydroxide solution. 1 c "3 of this concentrated fluoboric acid is then diluted with 110 cm3 of absolute ether and 30 cm3 of methylene chloride to form an approximately 0.1 normal solution.

66 cm3 der so erhaltenen ätherischen Fluorborsäurelösung fügt man unter Rühren zu einer auf -10 bis -15° abgekühlten Lösung von 2,48 g (-)-Reserpsäuremethylester in 400 cm3 Methylenchlorid, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlages, wahrscheinlich ein Salz, abscheidet. Unter beständigem Rühren fügt man nun innerhalb 5 Minuten 69 cm3 einer 0,348molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu und hält die Temperatur auf -10°. Hierbei löst sich der vorerwähnte Niederschlag wieder auf. Nach Zusatz von 1 cm3 ätherischer Fluoborsäurelösung rührt man noch einige Minuten weiter und zerstört schließlich durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig das überschüssige Diazomethan.66 cm3 of the ethereal fluoroboric acid solution thus obtained are added with stirring to a solution of 2.48 g (-) - reserp acid methyl ester, cooled to -10 to -15 ° in 400 cm3 of methylene chloride, with a small amount of precipitate, probably a salt, separates. The mixture is then added within 5 minutes with constant stirring 69 cm3 of a 0.348 molar solution of diazomethane in methylene chloride and holds the temperature to -10 °. Here, the aforementioned precipitate dissolves again. After adding 1 cm3 of essential fluoboric acid solution, the mixture is stirred for a few more minutes and finally destroys the excess by adding 2 cm3 of glacial acetic acid Diazomethane.

Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zweimal mit 5%iger wäßriger Sodalösung und einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den braunen Rückstand in 50 bis 60 cm3 Benzol bei Raumtemperatur und filtriert. Der im Filtrat enthaltene (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester kann wie folgt gereinigt werden: a) Das erhaltene Filtrat chromatographiert man an ungefähr 40 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 1) und eluiert mit Benzol, das 0,2 % Methanol enthält. Nach dem Einengen des Eluats im Vakuum erhält man einen gelben öligen Rückstand, der, nach dem Waschen mit kaltem Äther aus Benzol-Cyclohexan (1:3) und unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert wird. Der so erhaltene (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester schmilzt bei 228 bis 231° unter Zersetzung; Ausbeute: 210/0.The reaction solution obtained is washed twice with 5% strength aqueous solution Soda solution and once with saturated aqueous saline solution. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, the brown residue is digested in 50 to 60 cm3 of benzene at room temperature and filtered. The (-) - 18-O-methyl reserpic acid methyl ester contained in the filtrate can be cleaned as follows: a) The filtrate obtained is chromatographed add about 40 g of aluminum oxide (neutral, activity 1) and elute with benzene, containing 0.2% methanol. After the eluate has been concentrated in vacuo, one is obtained yellow oily residue which, after washing with cold ether, from benzene-cyclohexane (1: 3) and is recrystallized using activated charcoal to decolorize. Of the (-) - 18-O-methyl reserp acid methyl ester obtained in this way melts below at 228 to 231 ° Decomposition; Yield: 210/0.

b) 100 cm' wie oben erhaltenes, 7,5 g Reaktiönsprodukt enthaltendes benzolisches Filtrat chromatographiert man an 240 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität I1-111). Die Säule eluiert man mit 500 cm3 Benzol, dann mit 31 Methylenchlorid und schließlich mit 21 Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,5 % Methanol. Die Methylenchloridfraktion und die ersten Anteile der Methanol enthaltenden Fraktion vereinigt man, engt ein und kristallisiert den Rückstand unter Verwendung von Aktivkohle aus Benzol-Cyclohexan (1: 3). Der erhaltene (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester ist mit dem unter a) erhaltenen Produkt identisch; er schmilzt jedoch, weil reiner, bei 235 bis 237°; [a] p5=111"= (in Chloroform); Ausbeute: 14,411/o.b) 100 cm 'as obtained above, containing 7.5 g of reaction product Benzene filtrate is chromatographed on 240 g of aluminum oxide (neutral, activity I1-111). The column is eluted with 500 cm3 of benzene, then with 31% methylene chloride and finally with 21 methylene chloride with a content of 0.5% methanol. The methylene chloride fraction and the first portions of the fraction containing methanol are combined and concentrated and crystallize the residue from benzene-cyclohexane using activated charcoal (1: 3). The obtained (-) - 18-O-methyl-reserp acid methyl ester is with the under a) product obtained identical; However, because it is purer, it melts at 235 to 237 °; [a] p5 = 111 "= (in chloroform); Yield: 14.411 / o.

Zu einer Lösung von 1,5g (-)-18-O-Methylreserpsäuremethylester in 25 cm,' Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum 1 Jmschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen an den Gefäßwänden sich abscheidenden Kristalle von (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach; F. 237 bis 242° (Zersetzung). Beispiel 2 Eine Lösung von 2,48g (-)-Reserpsäuremethylester in 400 cm3 Methylenchlorid kühlt man auf ungefähr -10= ab, fügt 1,28 g Bortrifluorid-ätherat zu, läßt hierauf unter Rühren innerhalb von 40 Minuten 70 cm3 einer 0,35molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei -5°. Durch Zufügen von 2 cm,' Eisessig zerstört man überschüssiges Diazomethan, wäscht hierauf die Mischung zweimal mit 5o/oiger Natriumcarbonatlösung, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kann, wie im Beispiel l angegeben, aufgearbeitet werden, und man erhält den (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester; F. 235 bis 237°; Ausbeute: 8%. Beispiel 3 1,33g wasserfreies Aluminiumchlorid wird so vollständig wie möglich in 500 cm3 trockenem Methylenchlorid unter Rühren und Wasserausschluß gelöst. Nach 1 bis 2 Stunden ist das meiste gelöst, und die Lösung hat eine orangerote Farbe angenommen. Sie wird dann unter Rühren mit 4,14g Reserpsäuremethylester und mit weiteren 100 cm3 trockenem Methylchlorid versetzt. Die trübe Lösung wird durch Diatomenerde filtriert und dann unter Rühren und Kühlung auf 5° mit 135 em3 einer 0,24molaren Lösung von Diazomethan in trockenem Methylenchlorid innerhalb 3 Minuten versetzt. Es bildet sich wenig Niederschlag; die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und unter Ausschluß von Licht 19 Stunden gerührt. Man zerstört nun das überschüssige Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Eisessig. Dabei löst sich der Niederschlag. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40° zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 cm3 0,5molarer Weinsäure gelöst, die Lösung durch Diatomeenerde filtriert, gekühlt und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert im alkalischen Bereich eingestellt. Der viskose Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft werden. Man löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert ihn an 40 g Aluminiumoxyd der Aktivität II-III. Man wäscht mit Benzol und eluiert dann das gewünschte Produkt mit Methylenchlorid, worauf man das Methyleneblorid verdampft und den Rückstand in 10 cm3 heißem Benzol löst. Die Lösung wird mit 30 cm-3 heißem Cyclohexan verdünnt und unter Zusatz von 0,3 g Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 30 bis 40° eingedampft. Man erhält so den (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in einer Ausbeute von 19°/o; F. 235 bis 237°.To a solution of 1.5g (-) - 18-O-Methylreserpsäuremethylester in 25 cm, 'Acetone is added dropwise at room temperature with stirring up to 1 Jmschlag of Congo red concentrated hydrochloric acid. Those that are deposited when scratching the vessel walls Crystals of (-) - 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester hydrochloride are filtered off off and wash with cold acetone; F. 237 to 242 ° (decomposition). Example 2 One A solution of 2.48g (-) - reserp acid methyl ester in 400 cm3 methylene chloride is cooled to about -10 =, add 1.28 g of boron trifluoride etherate, then leave with stirring 70 cm3 of a 0.35 molar solution of diazomethane in methylene chloride within 40 minutes are added dropwise and the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at -5 °. By adding of 2 cm, 'glacial acetic acid if you destroy excess diazomethane, then wash the Mix twice with 5% sodium carbonate solution, once with saturated saline solution, dry them and evaporate them under reduced pressure. The residue can be how specified in Example 1, worked up, and the (-) - 18-O-methyl reserp acid methyl ester is obtained; M.p. 235 to 237 °; Yield: 8%. Example 3 1.33g of anhydrous aluminum chloride becomes as completely as possible in 500 cm3 of dry methylene chloride with stirring and Exclusion of water dissolved. After 1 to 2 hours most of it is dissolved and the solution has turned an orange-red color. It is then stirred with 4.14 g of methyl reserpate and a further 100 cm3 of dry methyl chloride are added. The solution becomes cloudy filtered through diatomaceous earth and then with stirring and cooling to 5 ° with 135 em3 a 0.24 molar solution of diazomethane in dry methylene chloride within 3 minutes offset. Little precipitate forms; the mixture is brought to room temperature heated and stirred in the absence of light for 19 hours. One now destroys the excess Diazomethane by adding glacial acetic acid dropwise. The precipitate dissolves in the process. It is then evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 ° Dry one. The residue is dissolved in 100 cm3 of 0.5 molar tartaric acid, the solution filtered through diatomaceous earth, cooled and washed with concentrated aqueous ammonia adjusted to a pH in the alkaline range. The viscous precipitate will dissolved in methylene chloride and the aqueous phase extracted several times with methylene chloride, whereupon the combined organic extracts with a saturated saline solution washed, dried over sodium sulfate and evaporated. Dissolve the residue in benzene and chromatographed it on 40 g of aluminum oxide of activity II-III. It is washed with benzene and then the desired product is eluted with methylene chloride, whereupon the methylene chloride is evaporated and the residue in 10 cm3 hot benzene solves. The solution is diluted with 30 cm-3 hot cyclohexane and, with the addition of 0.3 g of activated charcoal filtered. The filtrate is reduced under reduced pressure at 30 to Evaporated 40 °. The (-) - 18-O-methyl-reserp acid methyl ester is thus obtained in one Yield of 19%; F. 235 to 237 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of racemic and optical active 18-O-methyl reserp acid methyl ester and its salts, characterized in that that one in a conventional manner racemic or optically active reserpic acid methyl ester or its salts with acids or reserpic acid in the presence of an excess of fluoboric acid or a strong inorganic Lewis acid with diazomethane and optionally then obtained racemic 18-O-methyl-reserp acid methyl ester splits into its optical antipodes and / or the base obtained into its salts or obtained salts converted into the base. Publications considered: German Auslegeschriften Nos. 1033 211, 1029 007, 1044 094; Tetrahedron, 6 (1959), p. 36 ff; Journal amer. chem. soz., 77 (1953), p. 4335 ff; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemie, 4th edition, Vol. 11/12 (1958), p.614/615.