DE1176150B

DE1176150B - Process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3ª ‰, 20ª ‡ -yohimbane-16-carboxylic acid esters

Info

Publication number: DE1176150B
Application number: DEC21998A
Authority: DE
Inventors: Michael Mullen Robison; Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-26
Publication date: 1964-08-20

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven. Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20ayohimban-16-carbonsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen, R4 und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine .niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren N-Oxyden und den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methylreserpsäuremethylester und dessen Salze.Process for the preparation of racemic and optically active. Ethers of 18-hydroxy-3ß, 20ayohimban-16-carboxylic acid esters The invention relates to a process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimban-16-carboxylic acid esters of the general formula where R1, R2 and R3 are lower alkyl groups, R4 and R5 are hydrogen atoms or lower alkoxy groups and R6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, as well as their N-oxides and the salts of these compounds with acids, with the exception of racemic and optically active 18-O- Methyl reserp acid methyl ester and its salts.

Salze der neuen Verbindungen, einschließlich jene der N-Oxyde, sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.Salts of the new compounds, including those of the N-oxides mainly therapeutically applicable salts with acids, especially those of inorganic acids Acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or Phosphoric acids, or of organic acids such as acetic, propionic, glycolic, lactic, Pyranium, oxal, malon, amber, malein, fumar, apple, wine, lemon, Ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoe, 4-hydroxy-benzoe, anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, or methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These can be mono- or poly-salts are formed.

Da mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden. Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel worin R, und R3 für niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylgruppen, stehen und Rx eine niedere Alkoxygruppe, speziell die Methoxygruppe, aber auch die Äthoxy-, n- oder i-Propoxy- oder n-Butoxygruppe, bedeutet, wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methylreserpsäuremethylester und dessen Salze. Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserpsäuremethylester entspricht.Since several asymmetric carbon atoms are involved in the construction of the new compounds, the latter can be obtained as racemates or as optical antipodes. Particularly valuable compounds are those of the general formula where R, and R3 are lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-butyl or sec-butyl groups, and Rx is a lower alkoxy group, especially the methoxy group, but also the ethoxy , n- or i-propoxy or n-butoxy group, where Rx is particularly in one of the positions 10 or 11, and the salts of these compounds, with the exception of racemic and optically active 18-O-methylreserpic acid methyl ester and its salts. These compounds are preferably in the form of that antipode which corresponds to the levorotatory methyl reserpate.

Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw. Tranquillizereigenschaften als auch hypotensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h., die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.The new compounds show both sedative effects and tranquillizer properties as well as hypotensive effects. They are particularly characterized by the fact that they in contrast to the natural alkaloids with their slow onset and often undesirably long-lasting pharmacological effect, its effect is substantial unfold earlier and for a well-limited period of time, d. i.e., the medication will therefore easier to control. The therapeutically applicable salts are also the new compounds, mainly addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, relatively well soluble in water and are therefore of extraordinary importance for the Production of aqueous injection solutions or preparations that can be administered orally, like elixirs.

Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.The new compounds can therefore be used as drugs in human or veterinary medicine. You can e.g. B. either as sedatives or Tranquillizer for the treatment of hyperactivity, states of tension and excitement or as antihypertensive drugs for the treatment of high blood pressure, e.g. B. benign or malignant hypertension, renal hypertension or pregnancy hypertension, z. B. Pregnancy toxemia, can be used. The new connections can too serve as intermediates for the production of other valuable compounds.

Daß sich die neuen 18-Äther in ihrer pharmakologischen Wirkung signifikant von dem die 18-Ester repräsentierenden Reserpin unterscheiden, geht aus den folgenden Versuchsergebnissen deutlich hervor: 1 mg/kg von Verbindungen der Formel verursacht bei Hunden m/Minuten nach der intravenösen Verabreichung eine n-stündige Sedation ohne signifikante Nebenwirkungen: R3 Ra RS m (Minuten) n (Stunden) C,H; OCH:3 H 20 8 n-C4H9 OCH:3 H 15 5 CH3 H OCHS 30 8 N-Oxyd R CH3 ' OCH:3 H 60 24 Nach intravenöser Verabreichung yon 0,3 mg`kg Reserpin setzt bei Hunden die Sedation erst 4 Stunden später ein und dauert ungefähr 48 Stunden an. Als Nebenwirkung kann eine Hypotension von ungefähr 40 mm Hg und etwas Diarrhöe beobachtet werden. Eine Dosiserhöhung auf 1 mg!kg verlängert nur die Wirkungsdauer, verkürzt aber die Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt nicht. Hingegen ist-eine 1-mg/kg-Dosis Reserpin für Hunde, möglicherweise auf Grund des durch die folgende schwere Diarrhöe verursachten Flüssigkeitsverlustes, vielfach tödlich.That the new 18-ethers differ significantly in their pharmacological action from the reserpine, which represents the 18-esters, can be clearly seen from the following test results: 1 mg / kg of compounds of the formula Causes n-hour sedation in dogs m / minutes after intravenous administration without significant side effects: R3 Ra RS m (minutes) n (hours) C, H; OCH: 3 H 20 8 n-C4H9 OCH: 3 H 15 5 CH3 H OCHS 30 8 N-Oxide R CH3 'OCH: 3 H 60 24 After intravenous administration of 0.3 mg / kg reserpine, sedation does not set in in dogs until 4 hours later and lasts about 48 hours. As a side effect, hypotension of approximately 40 mm Hg and some diarrhea can be observed. Increasing the dose to 1 mg! Kg only extends the duration of action, but does not shorten the time between application and onset of action. In contrast, a 1 mg / kg dose of reserpine for dogs is often fatal, possibly due to the loss of fluid caused by the subsequent severe diarrhea.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel worin Rt' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder deren N-Oxyd oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure in Gegenwart eines Überschusses von Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure mit einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel N2-Rt" umsetzt, worin Rt" den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest Rt bedeutet, und gegebenenfalls anschließend ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und/oder ein erhaltenes Amin zum N-Oxyd oxydiert oder ein erhaltenes NOxyd zum Amin reduziert und/oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz durch Behandlung mit einem basischen Mittel in die freie Base überführt.The new compounds are obtained by using a racemic or optically active compound of the general formula in a manner known per se where Rt 'is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, or the N-oxide or a salt of such a compound is reacted with an acid in the presence of an excess of fluoboric acid or a strong inorganic Lewis acid with a diazo compound of the general formula N2-Rt ", where Rt "denotes the radical Rt reduced by one hydrogen atom, and optionally then splits a racemate obtained into the optical antipodes and / or oxidizes an amine obtained to the N-oxide or reduces an NOx obtained to the amine and / or a base obtained with an acid converted into a salt or a salt obtained into the free base by treatment with a basic agent.

Salze der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 1I oder solche von deren N-Oxyden sind Salze mit Säuren, vornehmlich die von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren. Salze mit Säuren können aber auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. solche der als Katalysatoren der Verätherungsreaktion verwendeten Lewis-Säuren.Salts of the starting materials of the general formula 1I or those of their N-oxides are salts with acids, primarily those of inorganic acids, z. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids. Salts with acids can also be formed under the reaction conditions z. B. those of the Lewis acids used as catalysts of the etherification reaction.

Die Fluoborsäure wird zweckmäßig als konzentrierte, wäßrige, z. B. 12 bis 16 n-Lösung angewendet. Als starke anorganische Lewis-Säure kann z. B. Bortrifluorid verwendet werden.The fluoboric acid is conveniently used as a concentrated, aqueous, z. B. 12 to 16 n solution applied. As a strong inorganic Lewis acid, for. B. boron trifluoride be used.

Die Reaktion wird in Gegenwart von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, vornehmlich solchen, die den Reaktionskomponenten gegenüber inert sind, durchgeführt. Solche sind beispielsweise halogenierte, niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Tri- oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niedere gesättigte Fettsäurealkylester oder -nitrile, wie Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Mischungen davon. Die Diazokomponente gelangt vornehmlich gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, oder einem halogenierten Kohlenwasserstofl; wie Methylenchlorid, oder deren Mischungen zum Einsatz und wird dem vornehmlich in Lösung befindlichen Ausgangsprodukt in Gegenwart der Fluoborsäure oder einer starken Lewis-Säure zugesetzt oder aus ihrer Lösung in das Reaktionsgemisch überdestillier" es kann aber auch umgekehrt das Gemisch aus Lösungsmittel, Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure und Ausgangsmaterial der Lösung der Diazokomponente zugesetzt werden.The reaction is carried out in the presence of solvents or diluents, mainly those which are inert towards the reaction components, carried out. Such are, for example, halogenated, lower aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, ethylene chloride, tri- or tetrachloroethane, ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, lower saturated fatty acid alkyl esters or nitriles, such as ethyl acetate or acetonitrile, or mixtures thereof. the Diazo component comes mainly in solution in a suitable solvent, for example an ether such as diethyl ether or a halogenated hydrocarbon; how Methylene chloride, or mixtures thereof, is used and is primarily in solution starting product located in the presence of fluoboric acid or a strong Lewis acid added or distilled over from their solution into the reaction mixture but also vice versa the mixture of solvent, fluoboric acid or a strong one inorganic Lewis acid and starting material added to the solution of the diazo component will.

Unter Berücksichtigung des basischen Charakters des Ausgangsmaterials wird die Fluoborsäure oder eine starke anorganische Lewis-Säure im Uberschuß angewendet. Geht man von den freien Basen aus, so muß das Molverhältnis der Fluoborsäure oder einer starken Lewis-Säure zu dem Ausgangsstoff größer als 1 sein; der Katalysatorüberschuß kann etwa 1 bis 2000/0 betragen, ein Uberschuß von 10 bis 50% erweist sich zumeist als ausreichend.Taking into account the basic character of the starting material fluoboric acid or a strong inorganic Lewis acid is used in excess. If you start from the free bases, the molar ratio of the fluoboric acid or a strong Lewis acid to the starting material be greater than 1; the excess of catalyst can be about 1 to 2000/0, an excess of 10 to 50% is usually found as sufficient.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, zweckmäßig kühlt man jedoch auf 10 bis -20°C, vornehmlich auf 0 bis -15°C ab. Falls notwendig, führt man die Reaktion unter Verwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durch. Ist die Umsetzung beendet, so zerstört man vorteilhaft die überschüssige Diazokomponente, z. B. durch Zusatz einer leicht veresterbaren Carbonsäure, wie Essig-oder Benzoesäure.The reaction can be carried out at room temperature, conveniently However, it is cooled to 10 to -20 ° C, primarily to 0 to -15 ° C. If required, the reaction is carried out using an inert gas, e.g. B. nitrogen. When the reaction has ended, it is advantageous to destroy the excess diazo component, z. B. by adding an easily esterifiable carboxylic acid, such as acetic or benzoic acid.

Verfahrensgemäß erhaltene racemische Verbindungen können z. B. wie folgt gespalten werden: Racemische freie Basen, beispielsweise gelöst in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die optischen Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Campher-sulfonsäure oder Chinasäure.Racemic compounds obtained according to the process can e.g. B. how are split as follows: Racemic free bases, for example dissolved in a lower one Alkanol, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, or a halogenated, lower, aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, are used with an optically active acid and separates the resulting salts, e.g. B. due their various solubilities, into the diastereomers that make up the optical Antipodes of the new bases are released by the action of alkaline agents can. Optically active acids in common use are the d- and 1-forms of Tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, 10-camphor sulfonic acid or quinic acid.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man Amine der allgemeinen Formel I oder ihre N-Oxyde oder die Salze der Basen mit Säuren. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Amine oder von deren N-Oxyden können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wäßrigem Ammoniak. Die freien Amine und deren N-Oxyde anderseits lassen sich in Salze mit Säuren, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder deren Mischungen, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser.Depending on the process conditions and starting materials, amines are obtained of the general formula I or their N-oxides or the salts of the bases with acids. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, if appropriate hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof can also be obtained. The salts of the Amines or their N-oxides can be converted into the corresponding in a manner known per se Bases are transferred, e.g. B. by reaction with a basic agent, e.g. B. aqueous ammonia. The free amines and their N-oxides, on the other hand, can be found in Salts with acids, e.g. B. by reaction with one of the aforementioned, inorganic or organic, therapeutically applicable acid, convert, optionally into Presence of a diluent, e.g. B. an alkanol, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, a halogenated, aliphatic hydrocarbon, such as Methylene chloride or chloroform, or mixtures thereof, optionally also in the presence of water.

N-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit in Lösung befindlichen Amine hergestellt werden. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die für die Oxydation als Lösungs- oder Verdünnungsmittel zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte niedere Alkane, wie Chloroform, Methylen- oder Äthylenchlorid, oder niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol. Für die N-Oxydation wird zweckmäßig sowohl jeder Uberschuß an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Veränderungen zu vermeiden.N-oxides of the compounds of the general formula I can according to per se known methods by the action of an N-oxidizing agent on the mainly amines in solution in an inert liquid are prepared. as N-oxidizing agents can, for example, be hydrogen peroxide, ozone, persulfuric acid or especially organic peracids, such as peracetic, perbenzoic, monoperphthalic or p-toluene-persulfonic acid. For the oxidation as a solution or Inert liquids used as diluents are, for example halogenated lower alkanes such as chloroform, methylene or ethylene chloride, or lower alkanols such as methanol or ethanol. For the N-oxidation is appropriate both any excess of oxidizing agent and increased temperature are avoided, in order to avoid oxidative changes of any other kind.

Erhaltene N-Oxyde oder deren Salze können zu Aminen oder deren Salzen reduziert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiummohr, oder mit naszierendem Wasserstoff, wie er bei der Einwirkung eines Schwermetalls, z. B. Eisen, Zink oder Zinn, auf Säuren, z. B. Essigsäure, entsteht.Obtained N-oxides or their salts can form amines or their salts be reduced, for example by treatment with hydrogen in the presence of a a catalyst containing a metal from Group VIII of the Periodic Table, like Raney nickel, platinum oxide or palladium black, or with nascent hydrogen, as it does when exposed to a heavy metal, e.g. B. iron, zinc or tin Acids, e.g. B. acetic acid is formed.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt oder lassen sich, falls neu, nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die freien Säuren, deren N-Oxyde oder die Salze dieser Verbindungen beispielsweise durch Einwirkung der entsprechenden niederen Diazoalkane in an sich bekannter Weise verestern.The starting materials of the general formula II are known or are not known If new, they can be produced by methods known per se. So you can do the free ones Acids, their N-oxides or the salts of these compounds, for example by action esterify the corresponding lower diazoalkanes in a manner known per se.

Weiter können die Ausgangsstoffe auch durch Alkoholyse von 16,18-Laktonen der 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäuren der allgemeinen Formel deren N-Oxyden oder von Salzen dieser Verbindungen mit niederen Alkanolen der allgemeinen Formel R, -OH, worin R, die vorher angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators in an sich bekannter Weise erhalten werden.The starting materials can also be prepared by alcoholysis of 16,18-lactones of the 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimbane-16-carboxylic acids of the general formula their N-oxides or of salts of these compounds with lower alkanols of the general formula R, - OH, in which R, has the meaning given above, are obtained in a manner known per se in the presence of an appropriate catalyst.

Die ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendeten N-Oxyde der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Einwirkung einer Persäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, von Wasserstoffsuperoxyd oder Ozon auf die Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel.The N-oxides of the starting materials also used as starting materials of the general formula II can be prepared by methods known per se, for example by the action of a peracid, such as peracetic, perbenzoic, monoperphthalic or p-toluene-persulfonic acid, hydrogen peroxide or ozone on the solution of the compounds of general formula II in an inert solvent.

Salze der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II oder solche von deren N-Oxyden, vornehmlich Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Einwirkung der' Säure auf den in einem geeigneten Lösungsmittel befindlichen Ausgangsstoff oder dessen N-Oxyd, erhalten werden.Salts of the starting materials of the general formula II or those of their N-oxides, mainly salts with inorganic acids, e.g. B. mineral acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, according to methods known per se, z. B. by Action of the 'acid on the in a suitable solvent starting material or its N-oxide.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Ausgangsstoffe werden in den Beispielen in Form der linksdrehenden Antipoden verwendet, wobei die linksdrehenden Äther erhalten werden. Auf gleiche Weise erhält man, ausgehend von den rechtsdrehenden Antipoden oder den d,l-Formen, die entsprechenden Endstoffe. Beispiel 1 Handelsübliche, etwa 50%ige, wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14 n-Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch Titration mit Standard-Natronlauge bestimmt wird. 1 cm3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 em3 absolutem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid zu einer ungefähr 0,1 n-Lösung verdünnt.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. The starting materials are in the Examples used in the form of the left-handed antipodes, with the left-handed Ether are preserved. In the same way, starting with the clockwise Antipodes or the d, l-forms, the corresponding end products. Example 1 Commercial, about 50% aqueous fluoboric acid is removed by partial evaporation of the water concentrated under reduced pressure to an approximately 14N solution, the concentration being the solution is determined by titration with standard sodium hydroxide solution. 1 cm3 of this concentrated fluoboric acid is then mixed with 110 cm3 of absolute ether and 30 cm3 of methylene chloride diluted to an approximately 0.1N solution.

66 cm3 der so erhaltenen, ätherischen Fluoborsäurelösung fügt man unter Rühren zu einer auf -10 bis -15° abgekühlten Lösung von 2,48g Reserpsäuremethylester in 400 cm3 Methylenchlorid, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlages, wahrscheinlich ein Salz, abscheidet. Unter beständigem Rühren fügt man nun innerhalb 10 Minuten 113 cm3 einer 0,212molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zu und hält die Temperatur auf -10°. Hierbei löst sich der vorerwähnte Niederschlag wieder auf. Nach Zusatz von 1 cm3 ätherischer Fluoborsäurelösung rührt man noch einige Minuten weiter und zerstört schließlich durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig das überschüssige Diazoäthan.66 cm3 of the ethereal fluoboric acid solution obtained in this way is added with stirring to a solution, cooled to -10 to -15 °, of 2.48 g of methyl reserpate in 400 cm3 of methylene chloride, a small amount of a precipitate, probably a salt, separating out. With constant stirring, 113 cm3 of a 0.212 molar solution of diazoethane in methylene chloride are then added over the course of 10 minutes and the temperature is kept at -10 °. Here, the aforementioned precipitate dissolves again. After adding 1 cm3 of essential fluoboric acid solution, stirring is continued for a few minutes and finally the excess diazoethane is destroyed by adding 2 cm3 of glacial acetic acid.

Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zweimal mit 50joiger, wäßriger Sodalösung und einmal mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den braunen Rückstand in 50 bis 60 cm3 Benzol bei Raumtemperatur und filtriert. Der im Filtrat enthaltene 18-O-Äthylreserpsäuremethylester kann wie folgt gereinigt werden a) Das erhaltene Filtrat ehromatographiert man an ungefähr 40 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität I) und eluiert mit Benzol, das 0,2% Methanol enthält. Nach dem Einengen des Eluats im Vakuum erhält man einen gelben, öligen Rückstand, der, nach dem Waschen mit kaltem Äther, aus Benzol-Cyclohexan 1 : 3 und unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert wird. Der so erhaltene 18-O-Athylreserpsäuremethylester schmilzt bei 221 bis 222,5° unter Zersetzung; Ausbeute: 0,29 g.The reaction solution obtained is washed twice with 50% aqueous solution Soda solution and once with saturated aqueous saline solution. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, the brown residue is digested in 50 to 60 cm3 of benzene at room temperature and filtered. The 18-O-ethylreserp acid methyl ester contained in the filtrate can be purified as follows a) The filtrate obtained is chromatographed on about 40 g of aluminum oxide (neutral, activity I) and eluted with benzene containing 0.2% Contains methanol. After concentrating the eluate in vacuo, a yellow, oily residue which, after washing with cold ether, from benzene-cyclohexane 1: 3 and recrystallized using activated charcoal to decolorize. Of the 18-O-Ethylreserpsäuremethylester thus obtained melts below at 221 to 222.5 ° Decomposition; Yield: 0.29 g.

b) 100 cm3 wie oben erhaltenes, 7,5 g Reaktionsprodukt enthaltendes benzolisches Filtrat chromatographiert man an 240 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 1I bis III). Die Säule eluiert man mit 500 cm3 Benzol, gefolgt von 31 Methylenchlorid und 21 Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,5% Methanol. Die Methylenchloridfraktion und die ersten Anteile der Methanol enthaltenden Methylenchloridfraktion vereinigt man, engt ein und kristallisiert den Rückstand unter Verwendung von Aktivkohle aus Benzol-Cyclohexan 1 :3. Der erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem unter a) erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute: 1,38 g.b) 100 cm3 as obtained above, containing 7.5 g of reaction product Benzene filtrate is chromatographed on 240 g of aluminum oxide (neutral, activity 1I to III). The column is eluted with 500 cm3 of benzene followed by 31% of methylene chloride and 21 methylene chloride containing 0.5% methanol. The methylene chloride fraction and combining the first portions of the methanol-containing methylene chloride fraction it is concentrated and the residue is crystallized using activated charcoal Benzene-cyclohexane 1: 3. The 18-O-ethyl reserp acid methyl ester obtained is with identical to the product obtained under a); Yield: 1.38 g.

c) Zu einer Lösung von 1,5 g 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der Gefäßwände sich abscheidenden Kristalle von 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach; F.229 bis 231 °. In ähnlicher Weise erhält man das entsprechende Cyclohexylsulfonat, F.250° (Zersetzung); Succinat, F. 238 bis 242° (Zersetzung); Fumarat, F. 245 bis 248°; Citrat, F. 145° (Zersetzung) und Maleat, F.192 bis 194' (Zersetzung). Beispiel 2 Zu einer Lösung von 2,67 g Reserpsäure-n-propylester und 66 cm3 der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung fügt man bei einer Temperatur unterhalb -10° 69 cm3 einer 0,348molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid und arbeitet den entstandenen 18-O-Methyl-reserpsäure-n-propylester analog der im Beispiel 1 angegebenen Methode auf; F. 164 bis 165°; [a]ös = -93° (Chloroform); Ausbeute: 18%.c) Concentrated hydrochloric acid is added dropwise at room temperature to a solution of 1.5 g of methyl 18-O-ethyl reserpate in 25 cm3 of acetone while stirring until it turns Congo red. The crystals of 18-O-ethyl reserp acid methyl ester hydrochloride which separate out when the vessel walls are scratched are filtered off and washed with cold acetone; F. 229 to 231 °. The corresponding cyclohexyl sulfonate is obtained in a similar manner, mp 250 ° (decomposition); Succinate, m.p. 238-242 ° (decomposition); Fumarate, m.p. 245 to 248 °; Citrate, m.p. 145 ° (decomposition) and maleate, m.p. 192 to 194 '(decomposition). EXAMPLE 2 69 cm3 of a 0.348 molar solution of diazomethane in methylene chloride are added to a solution of 2.67 g of n-propyl reserpate and 66 cm3 of the fluoboric acid solution described in Example 1, and the 18-O formed is processed at a temperature below -10 ° -Methyl reserps acid n-propyl ester analogous to the method given in Example 1; 164 to 165 °; [a] ös = -93 ° (chloroform); Yield: 18%.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Gasförmiges n-Diazopropan destilliert man aus ätherischer Lösung in eine Suspension von 20g Reserpsäure in einem Chloroform-Athanol-Gemisch (1 : 1). Uberschüssiges n-Diazopropan zerstört man durch Zusatz von Essigsäure und engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in eine Mischung von 800 cm3 Wasser und 20 cm3 konzentriertem, wäßrigem Ammoniak eingegossen, wobei der gebildete Reserpsäure-n-propylester als weißer, kristalliner Niederschlag ausfällt; nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen schmilzt er bei 164 bis 166°. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 1,15g Deserpidinsäuremethylester in Methylenchlorid fügt man 35 cm3 der im Beispiel l beschriebenen Fluoborsäurelösung, kühlt auf -10 bis -15 ° ab und setzt 35 cm3 einer 0,348-molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu. Analog der im Beispiel l beschriebenen Methode erhält man so den 18-O-Methyl-deserpidinsäuremethylester; F. 114 bis 115°; [a] ö = -137° (Chloroform); Ausbeute: 15%. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 4,55 g Reserpsäuremethylester in 730 cm3 Methylenchlorid fügt man 121 em3 der im Beispiel l beschriebenen Fluoborsäurelösung, hierauf 150 cm3 einer 0,3molaren Lösung von n-Diazobutan und arbeitet das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält den 18-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan bei 219 bis 221' unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute: 5%. Beispiel 5 Läßt man auf eine Lösung von 1,5 g 10-Methoxydeserpidinsäuremethylester in 250 rm3 Methylenchlorid entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Methode 57 cm3 Fluoborsäurelösung und unterhalb -10° 70 cm3 einer 0,338molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid einwirken, so erhält man den 10-Methoxy-18-O-methyl-deserpidinsäuremethylester; F. 209 bis 2l2°; [a] ö = -152° (Chloroform); Ausbeute: 10%. Dieser kann nach der im Beispiel 3 angegebenen Methode in das Hydrochlorid übergeführt werden; F. 220 bis 221'. Beispiel 6 Zu einer Mischung von 3,31g Reserpsäuremethylester-N-oxyd-benzoat, gelöst in Methylenchlorid und 270 cm3 der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung, fügt man bei -10° innerhalb 5 Minuten 150 cm3 einer 0,326molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Man läßt 15 Minuten stehen, wäscht hierauf mit 5%iger, wäßriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Als Rückstand verbleibt das 18-O-Methylreserpsäuremethylester-N-oxyd; Ausbeute: 0;28 g; F_ 238° (Zersetzung). Beispiel 7 1,5 g des analog Beispiel 6 hergestellten Salzes von 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd (F. 230 bis 233') löst man in 85 cm3 Eisessig, fügt 8,5 g Zinkstaub zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Minuten am Dampfbad, filtriert und kühlt ab. Das Filtrat gießt man in 150 em3 kaltes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und fügt zur wäßrigen Phase 200%ige Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Nun wird neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, und die Benzollösung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren chromatographiert. Der erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Endprodukt identisch; Ausbeute: 0,14 g. Beispiel 8 Eine Lösung von 0,43 g 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in 40 cm3 Methylenehlorid kühlt man in einem Eisbad auf 0° ab und fügt unter Rühren innerhalb von 7 Minuten 3 cm3 einer 0,339molaren Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform zu. Die gekühlte, rosafarbene Lösung rührt man weitere 15 Minuten und extrahiert hierauf zweimal mit kalter 5%iger wäßriger Sodalösung. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methyienchlorid, chromatographiert ihn an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II bis HI) und eluiert mit Methylenchlorid, das 1019 Methanol enthält. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zerreibt man den Rückstand in Aceton und erhält ein bereits kristallines Produkt- Dieses löst man in Methylenchlorid, fügt Aceton zu und dampft die Hauptmenge Methylenchlorid ab, worauf das 18 - 0 - Methyl - reserpsäuremethylester - N - oxyd in weißen Kristallen ausfällt; F.238° (Zersetzung); Ausbeute: 0,13 g.The starting material may be obtained as follows: Gaseous n-diazopropane is distilled from ethereal solution into a suspension of 20g Reserpsäure in a chloroform-ethanol mixture (1: 1). Excess n-diazopropane is destroyed by adding acetic acid and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is poured into a mixture of 800 cm3 of water and 20 cm3 of concentrated aqueous ammonia, the reserp acid n-propyl ester formed precipitating out as a white, crystalline precipitate; after washing with water and drying, it melts at 164 to 166 °. EXAMPLE 3 35 cm 3 of the fluoboric acid solution described in Example 1 are added to a solution of 1.15 g of methyl deserpidate in methylene chloride, the mixture is cooled to -10 to -15 ° and 35 cm 3 of a 0.348 molar solution of diazomethane in methylene chloride are added. The 18-O-methyl-deserpidic acid methyl ester is thus obtained analogously to the method described in Example 1; 114 to 115 °; [a] δ = -137 ° (chloroform); Yield: 15%. EXAMPLE 4 121 cubic meters of the fluoboric acid solution described in Example 1 are added to a solution of 4.55 g of methyl reserpate in 730 cm3 of methylene chloride, followed by 150 cm3 of a 0.3 molar solution of n-diazobutane, and the reaction mixture is worked up as described in Example 1. The 18-on-butyl reserp acid methyl ester is obtained which, after recrystallization from a mixture of benzene and cyclohexane, melts at 219 to 221 'with decomposition; Yield: 5%. Example 5 If a solution of 1.5 g of 10-methoxydeserpidic acid methyl ester in 250 rm3 of methylene chloride is allowed to act in accordance with the method given in Example 1, 57 cm3 of fluoboric acid solution and below -10 ° 70 cm3 of a 0.338 molar solution of diazomethane in methylene chloride are obtained 10-methoxy-18-O-methyl-deserpidic acid methyl ester; Mp 209-212 °; [a] δ = -152 ° (chloroform); Yield: 10%. This can be converted into the hydrochloride by the method given in Example 3; F. 220 to 221 '. EXAMPLE 6 150 cm3 of a 0.326 molar solution of diazomethane in methylene chloride are added at -10 ° over a period of 5 minutes to a mixture of 3.31 g of methyl reserpate N-oxide benzoate, dissolved in methylene chloride and 270 cm3 of the fluoboric acid solution described in Example 1. The mixture is left to stand for 15 minutes, then washed with 5% aqueous sodium carbonate solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue that remains is the 18-O-methylreserpic acid methyl ester N-oxide; Yield: 0.28 g; F_ 238 ° (decomposition). EXAMPLE 7 1.5 g of the salt of 18-O-ethyl-reserp acid methyl ester-N-oxide (F. 230 to 233 ') prepared analogously to Example 6 are dissolved in 85 cm 3 of glacial acetic acid, 8.5 g of zinc dust are added and the reaction mixture is heated 15 minutes in the steam bath, filtered and cooled. The filtrate is poured into 150 cubic meters of cold water, extracted with methylene chloride and 200% sodium carbonate solution is added to the aqueous phase until an alkaline reaction occurs. It is now extracted again with methylene chloride, the organic phase is evaporated to dryness, the residue is taken up in benzene, and the benzene solution is chromatographed according to the method described in Example 1. The 18-O-ethyl reserp acid methyl ester obtained is identical to the end product described in Example 1; Yield: 0.14 g. Example 8 A solution of 0.43 g of methyl 18-O-methyl reserpate in 40 cm3 of methylene chloride is cooled to 0 ° in an ice bath and 3 cm3 of a 0.339 molar solution of perbenzoic acid in chloroform are added over the course of 7 minutes with stirring. The cooled, pink-colored solution is stirred for a further 15 minutes and then extracted twice with cold 5% strength aqueous soda solution. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride, chromatographed on aluminum oxide (neutral, activity II to HI) and eluted with methylene chloride which contains 1019 methanol. After evaporation of the solvent, the residue in acetone, grates and receives an already crystalline product This was dissolved in methylene chloride, adding acetone, and evaporate the bulk of from methylene chloride and containing 18 - 0 - methyl - reserpsäuremethylester - N - oxide in white crystals fails; 238 ° (decomposition); Yield: 0.13 g.

Der 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester wurde aus Reserpsäurelriethylester analog Beispiel 1 gewonnen. Er schmilzt bei 235 bis 237°; [a]o5 = -111 ° (in Chloroform).The 18-O-methyl reserp acid methyl ester was made from reserp acid ethyl ester obtained analogously to Example 1. It melts at 235 to 237 °; [a] o5 = -111 ° (in chloroform).

Beispiel 9 Eine Lösung von 2,48 g (-)-Reserpsäuremethylester in 400 cm3 Methylenchlorid kühlt man auf ungefähr -10° ab, fügt 1,28 g Bortrifluoridätherat zu, läßt hierauf unter Rühren innerhalb von 40 Minuten 70 c m3 einer 0,35molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei -5°. Durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig zerstört man überschüssiges Diazoäthan, wäscht hierauf die Mischung zweimal mit 5%iger Natriumcarbonatlösung, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kann wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet werden, und man erhält den (-)-18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester; F. 221'; Ausbeute: 0,18 g.Example 9 A solution of 2.48 g (-) - reserp acid methyl ester in 400 cm3 of methylene chloride is cooled to about -10 °, 1.28 g of boron trifluoride etherate are added admitted, then, while stirring, within 40 minutes 70 c m3 of a 0.35 molar Add dropwise a solution of diazoethane in methylene chloride and stir the reaction mixture another 30 minutes at -5 °. The excess is destroyed by adding 2 cm3 of glacial acetic acid Diazoethane, then the mixture washes twice with 5% sodium carbonate solution, once with saturated saline, dry it and evaporate it under reduced pressure Pressure a. The residue can be worked up as indicated in Example 1, and the (-) - 18-O-ethyl reserp acid methyl ester is obtained; F. 221 '; Yield: 0.18 G.

Claims

Claim: Process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimban-16-carboxylic acid esters of the general formula wherein R1, R2 and R3 are lower alkyl groups, R4 and R5 are hydrogen atoms or lower alkoxy groups and R6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, as well as their N-oxides and the salts of these compounds with acids, with the exception of racemic and optically active 18-O-methyl -reserpsäuremethylester and its salts, characterized thereby eichnet that one in a known manner a racemic or optically active compound of the general formula where Ri 'denotes a hydrogen atom or a lower alkyl radical, or its N-oxide or a salt of such a compound is reacted with an acid in the presence of an excess of fluoboric acid or a strong inorganic Lewis acid with a diazo compound of the general formula N2-Ri ", where Ri "denotes the radical R, reduced by one hydrogen atom, and optionally then splits a obtained racemate into the optical antipodes and / or oxidizes a obtained amine to the N-oxide or reduces a obtained N-oxide to the amine and / or a obtained base converted into a salt with an acid or a salt obtained into the free base by treatment with a basic agent. Considered publications: German Auslegeschriften No. 1029 002,1 033 211, 1044 094; Tetrahedron, 6 (1957), p. 36 ff; Journ. Amer. Chem. Soc., 77 (1955), pp. 4335 ff; H ouben - W ey 1, Methods of Organic Chemistry, 4th Edition, Vol. 11/2, pp. 614, 615.