DE1147585B

DE1147585B - Verfahren zur Herstellung von 1-Carbamylazetidinen (1-Carbamyl-trimethyleniminen)

Info

Publication number: DE1147585B
Application number: DEL34975A
Authority: DE
Inventors: Emilio Testa; Luigi Fontanella; Giulio Maffii
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1958-12-23
Filing date: 1959-12-19
Publication date: 1963-04-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-Carbamylazetidinen (1-Carbamyl-trimethyleniminen) Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 1-Carbamylazetidinen (1-Carbamyl-trimethyleniminen) der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest und R2 einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, bei dem man in an sich bekannter Weise 1 Mol des Hydrochlorides eines 3-substituierten Azetidins der allgemeinen Formel mit 1 Mol eines Alkalicyanats in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von 50 bis 100°C umsetzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich ein Öl ab, das nach einiger Zeit kristallisiert. Das Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls aus einem Lösungsmittel umkristallisiert.
Die verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienenden 3-substituierten Azetidine werden durch Reduktion entsprechender ß-Lactane mittels Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen stellen hochwirksame Sedativen, Hypnotika und krampflösende Mittel dar. Die krampflösende Wirkung ist beim 1-Carbamyl-3-phenyl-3-isopropylazetidin und 1-Carbamyl-3-phenyl-3-methylazetidin besonders ausgeprägt. Die genannten Verbindungen verhindern Krampfanfälle, die bei Mäusen durch Elektroschock und Verabreichung von Pentamethylentetrazol verursacht wurden, schon in Dosen von 10 bzw. 5 mg/kg. Die mittlere tödliche Dosis (DL5o) ist dagegen sehr hoch und überschreitet bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse in allen Fällen 300 bis 400 mg/kg.
Die Verfahrensprodukte sind demnach dem bekannten N - Methyl - a - phenyl - a - methylsuccinimid (DLso 900 mg/kg), von dem zur Verhinderung des Pentamethylentetrazolkrampfes bei Mäusen im Mittel 69 mg/kg erforderlich sind (vgl. Journal of Pharmacy and Pharmacology, London, Bd. 6 [1954], S. 740 bis 746), überlegen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Eine Suspension von 32 g 3-Phenyl-3-äthylazetidin in 100 ccm Wasser wird mit 100 ccm 2 n-Salzsäure und dann mit 13 g Natriumcyanat versetzt. Darauf wird die Mischung 15 Minuten auf 50 bis 60°C erwärmt. Es scheidet sich allmählich ein Öl ab, das nach dem Abkühlen kristallisiert. Das Reaktionsprodukt wird aus 5%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 36g (88%) 1-Carbamyl-3-phenyl-3-äthylazetidin; Schmp..154 bis 156°C.
Beispiel 2 Eine Lösung von 18,35 g 3-Phenyl-3-methylazetinhydrochlorid in 100 ccm Wasser wird mit 6,5 g Natriumcyanat 15 Minuten auf 50 bis 60°C erwärmt. Das sich allmählich abscheidende Öl wird nach dem Abkühlen fest. Ausbeute 17 g (90%) 1-Carbamyl-3-phenyl-3-methylazetidin; Schmp. 176°C (aus wäßrigem Äthanol).
Beispiel 3 Eine Lösung von 17 g 3-Phenylazetidin-hydrochlorid in 100 ccm Wasser wird 10 Minuten mit 6,5 g Natriumcyanat auf 60 bis 65'C erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 14 g (80%) 1-Carbamyl-3-phenylazetidin; Schmp. 231 bis 233"C.
Beispiel 4 Eine Lösung von 15 g 3,3-Diäthylazetidin-hydrochlorid in 100 ccm Wasser wird mit 6,5 g Natriumcyanat 20 Minuten auf 55 bis 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus, das aus wäBrigem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 12 g (77%) 1-Carbamyl-3,3-diäthylazetidin; Schmp. 179 bis 180°C.
Beispiel 5 .
Eine Lösung von 21,2 g 3-Phenyl-3-propylazetidinhydrochlorid in 100 ccm Wasser wird mit 6,5 g Natriumcyanat 15 Minuten auf 50 bis 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus, und es wird aus wäBrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 19 g (87%) 1-Carbamyl-3-phenyl-3-propylazetidin; Schmp. 165 bis. 166°C.
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele werden aus den entsprechenden Azetidinen die folgenden 1-Carbamylazetidine hergestellt: 1-Carbamyl-3-phenyl-3-benzylazetidin, Ausbeute 81%, Schmp. 159 bis 161°C; 1-Carbamyl-3,3-dibutylazetidin, Ausbeute 90%, Schmp. 114 bis 115°C; 1-Carbamyl-3-phenyl-3-butylazetidin, Ausbeute 750%, Schmp. 129 bis 131°C; 1-Carbarnyl-3-phenyl-3-isopropylazetidin, Ausbeute 86%, Schmp. 158 bis 160°C; 1-Carbamyl-3-phenyl-3-cyclohexylazetidin, Ausbeute 620%, Schmp. 172 bis 174°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-Carbamylazetidinen (1-Carbamyl-trimethyleniminen) der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest und R2 einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 Mol des Hydrochlorides eines 3-substituierten Azetidins der allgemeinen Formel mit 1 Mol eines Alkalicyanats in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von 50 bis 100°C umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1044 085; R. C. Elderfield, Heferocyclic Compounds, Bd.1 (1950), S. 88.