DE1141992B

DE1141992B - Process for the preparation of 4-anilino-6-halogen-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxydes

Info

Publication number: DE1141992B
Application number: DEF33123A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Siedel; Dr Karl Sturm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-02-03
Filing date: 1961-02-03
Publication date: 1963-01-03

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Anilino-6-halogen-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Es ist bereits bekannt, daß das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und andere ein-oder mehrfach substituierte Verbindungen dieses Typs eine gute diuretische und saluretische Wirkung besitzen. Ein Nachteil dieser Verbindungen ist jedoch, daß sie außer der erwünschten Natriumchloridausscheidung auch eine erhöhte Kaliumdiurese bewirken. Um einer bedrohlichen Hypokaliämie vorzubeugen, ist daher bei längerer Anwendung dieser Substanzen eine Kaliumsubstitutionstherapie, etwa durch Gaben von Kaliumchlorid oder Obstsäften, unbedingt erforderlich und häufig auch eine klinische Überwachung der Patienten angezeigt. Process for the preparation of 4-anilino-6-halogen-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes It is already known that 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and other mono- or polysubstituted compounds of this type are good diuretic and have saluretic effects. However, a disadvantage of these connections is that in addition to the desired excretion of sodium chloride, they also have an increased potassium diuresis cause. In order to prevent threatening hypokalaemia, it is therefore necessary for a longer period of time Use of these substances a potassium replacement therapy, for example by giving Potassium chloride or fruit juices, essential and often clinical Monitoring of the patient indicated.

Es wurde nun gefunden, daß 4-Anilino-6-halogen-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierten Phenylrest und X ein Halogenatom bedeutet, und deren Salze ebenfalls eine ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirkung besitzen. Sie sind den obengenannten bekannten Verbindungen hinsichtlich der Natrium-und Chlorionenausscheidung beträchtlich überlegen, während die Ausscheidung an Kaliumionen sogar erniedrigt wird, was von besonderem Vorteil ist.It has now been found that 4-anilino-6-halogen-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde of the general formula where R is a phenyl radical optionally substituted by halogen atoms or low molecular weight alkyl groups and X is a halogen atom, and the salts thereof also have an excellent diuretic and saluretic effect. They are considerably superior to the abovementioned known compounds with regard to the excretion of sodium and chlorine ions, while the excretion of potassium ions is even reduced, which is of particular advantage.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise I Mol eines 4,6-Dihalogen-1,3-disulfamylbenzols bei Temperaturen oberhalb 100° C entweder mit 2 bis 3 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel H2N-NH-R oder mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel HzN-NH-R in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base umsetzt, das erhaltene substituierte Hydrazobenzol der allgemeinen Formel mit Formaldehyd in Gegenwart eines basischen Katalysators zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze überführt.The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula given above and their salts, which is characterized in that 1 mol of a 4,6-dihalo-1,3-disulfamylbenzene is added in a manner known per se at temperatures above 100 ° C either with 2 to 3 mol of a compound of the general formula H2N-NH-R or with 1 mol of a compound of the general formula HzN-NH-R in the presence of an inorganic or tertiary organic base, the substituted hydrazobenzene obtained of the general formula reacts with formaldehyde in the presence of a basic catalyst and, if appropriate, then converts the compound obtained into its salts with inorganic or organic bases.

Die erste Reaktionsstufe, die Herstellung des substituierten Hydrazobenzols, wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 140°C ausgeführt. Man arbeitet dabei zweckmäßig in einem mit Wasser mischbaren, indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise in aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, oder in Alkylenglykolen, wie Äthylenglykolmonomethyläther. Je nach der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels führt man die Umsetzung im Autoklav oder durch Erhitzen unter Rückfluß aus, wobei es vorteilhaft ist, die Umsetzung unter gereinigtem Stickstoff vorzunehmen, um die Zersetzung der überschüssigen Hydrazinkomponente möglichst zu verhindern. Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Eingießen der Reaktionslösung in Wasser und Einstellen der Mischung auf einen pH-Wert von etwa 6, wobei sich die Zwischenprodukte in kristalliner Form abscheiden. Zur Reinigung kristallisiert man vorteilhaft aus Athanol-Wasser um. The first stage of the reaction, the production of the substituted hydrazobenzene, is advantageously carried out at temperatures between about 100 and 140 ° C. One works expediently in a water-miscible, inert solvent, for example in aliphatic alcohols, such as ethanol, or in alkylene glycols, such as ethylene glycol monomethyl ether. The reaction is carried out depending on the boiling point of the solvent chosen in the autoclave or by refluxing, it is advantageous to use the Implementation under purified nitrogen in order to decompose the excess To prevent hydrazine component as possible. Work-up is preferably carried out by pouring the reaction solution into water and adjusting the mixture to one pH of about 6, with the intermediate products separating out in crystalline form. For purification, it is advantageous to recrystallize from ethanol-water.

Die erhaltenen Hydrazobenzole werden in der zweiten Umsetzungsstufe mit der 1,0-bis l, lfach molaren Menge Formaldehyd in Gegenwart eines basischen Katalysators zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorteilhaft bei 80 bis 90°C. Als Lösungsmittel sind insbesondere niedrigmolekulare Alkohole, wie Äthanol, mit Wasser mischbare Äther, z. B. Äthylenglykolmonomethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit. Wasser geeignet. Als Katalysatoren kommen insbesondere Natrium-oder Kaliumhydroxyd und Natrium-oder Kaliumcarbonat in Frage. Besonders glatt verläuft die Kondensation in Gegenwart von wäßrigem Athanol und unter Verwendung der 0, 1- bis 0,2fach molaren Menge Natriumhydroxyd als Katalysator. Der Formaldehyd wird vorteilhaft in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt. The hydrazobenzenes obtained are used in the second reaction stage with 1.0 to 1.1 times the molar amount of formaldehyde in the presence of a basic Catalyst converted to the desired end products. The implementation is expedient in the presence of a solvent at temperatures between 20 and 100 ° C, advantageous at 80 up to 90 ° C. Particularly low molecular weight solvents are used as solvents Alcohols such as ethanol, ethers miscible with water, e.g. B. ethylene glycol monomethyl ether, Diethylene glycol dimethyl ether or dioxane, dimethylformamide or mixtures of these Solvent with. Suitable for water. In particular sodium or sodium are used as catalysts Potassium hydroxide and sodium or potassium carbonate in question. Runs particularly smoothly the condensation in the presence of aqueous ethanol and using the 0, 1- up to 0.2 times the molar amount of sodium hydroxide as a catalyst. The formaldehyde will advantageously used in the form of an aqueous solution.

Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung zweckmäßig in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung ein, fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Säure aus und kristallisiert es aus wäßrigem Athanol um. For working up, the reaction solution is expediently poured into a dilute one aqueous ammonia solution, the reaction product is precipitated by adding acid and recrystallized it from aqueous ethanol.

Die Verfahrensprodukte können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen kommen z. B. Alkalihydroxyde oder-carbonate, als organische Basen z. B. Diäthylaminoäthanol oder Glucosamin in Betracht. The products of the process can be treated with inorganic or organic bases are converted into the corresponding salts. As inorganic Bases come e.g. B. alkali metal hydroxides or carbonates, as organic bases z. B. diethylaminoethanol or glucosamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe benötigten 4,6-Dihalogen-1,3-disulfamylbenzole erhält man in guter Ausbeute z. B. durch Umsetzung von m-Dichlorbenzol bzw. m-Dibrombenzol mit überschüssiger Chlorsulfonsäure bei 160 bis 170° C und nachfolgende Umsetzung der beim Eingießen der Reaktionsmischung in Wasser kristallin abgeschiedenen 4,6-Dihalogenobenzol-1,3-disulfochloride mit Ammoniak. The 4,6-dihalo-1,3-disulfamylbenzenes required as starting materials is obtained in good yield z. B. by reacting m-dichlorobenzene or m-dibromobenzene with excess chlorosulfonic acid at 160 to 170 ° C and subsequent reaction the 4,6-dihalobenzene-1,3-disulfochloride which precipitated in crystalline form when the reaction mixture was poured into water with ammonia.

Die Verfahrenserzeugnisse sind ausnahmslos neu und besitzen bei peroraler oder parenteraler Applikation eine ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit. Die Verträglichkeit ist ebenfalls sehr gut. Sie sind daher z. B. zur Ödemtherapie oder, in Kombination mit anderen hypotensiv wirksamen Verbindungen, zur Dauertherapie der essentiellen Hypertonie geeignet. Die therapeutischen Dosen beim Menschen liegen zwischen 10 und 100 mg. The process products are all new and have at peroraler or parenteral administration an excellent diuretic and saluretic effectiveness. The tolerance is also very good. You are therefore z. B. for edema therapy or, in combination with other hypotensive compounds, for long-term therapy suitable for essential hypertension. The therapeutic doses in humans are between 10 and 100 mg.

In der nachstehenden Tabelle sind die saluretischen Prüfungswerte des 4-Anilino-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds den entsprechenden pharmakologischen Daten des bekannten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyds und des bekannten 3-Dichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, l-dioxyds gegenübergestellt : Dosis Ausscheidung an Na+ Cl- mg/kg Na+ K+ Cl-K+ Na+ + K+ oral mMol/kg mMol/kg mMol/kg 4-Anilino-6-chlor-7-sulfamyl-3, i 1, 2,4-berlzothiadiazin-l, l-dioxyd........ 50 2,86 0,94 3,76 3,0 0,99 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-l, 1-dioxyd... 50 2,10 1,10 2,67 1,9 0,83 3-Dichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-di- hydro-1, 274. benzothiadiæin-1, 1-dioxyd.. 50 2,45 1,70 3,97 1,4 0,95 Als Versuchstiere dienten Ratten von etwa 100 g Gewicht, denen 24 Stunden vor Versuchsbeginn die Nahrung entzogen wurde. Sie wurden in Gruppen von je drei Tieren geordnet, auf Diuresetrichter verteilt und erhielten das zu untersuchende Präparat, suspendiert in 0,5 ccm Stärkelösung, mittels einer Schlundsonde. In dem während der folgenden 5 Stunden ausgeschiedenen Urin wurde die Konzentration an Kalium-und Natriumionen flammenphotometrisch und die Konzentration an Chlorionen argentometrisch bestimmt und daraus die Gesamtausscheidung dieser Ionen während der 5 stündigen Versuchsperiode in mMol/kg ermittelt.The table below shows the saluretic test values of 4-anilino-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and the corresponding pharmacological data of the known 6-chloro 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide and the known 3-dichloromethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazine-1, l-dioxyds compared: Dose of excretion of Na + Cl- mg / kg Na + K + Cl-K + Na + + K + oral mmol / kg mmol / kg mmol / kg 4-anilino-6-chloro-7-sulfamyl-3, i 1, 2,4-berlzothiadiazine-l, l-dioxide ........ 50 2.86 0.94 3.76 3.0 0.99 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazine-1,1-dioxide ... 50 2.10 1.10 2.67 1.9 0.83 3-dichloromethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-di- hydro-1,274. benzothiadiaine-1,1-dioxide. 50 2.45 1.70 3.97 1.4 0.95 The test animals used were rats weighing about 100 g, which were deprived of food 24 hours before the start of the test. They were arranged in groups of three animals each, distributed on diuresis funnels and received the preparation to be examined, suspended in 0.5 ccm starch solution, by means of a pharynx. In the urine excreted during the following 5 hours, the concentration of potassium and sodium ions was determined by flame photometry and the concentration of chlorine ions by argentometry, and from this the total excretion of these ions during the 5 hour test period was determined in mmol / kg.

Die in der Tabelle angegebenen Werte stellen die Mittelwerte von je zwei Gruppen der Versuchstiere dar. Die Uberlegenheit der neuen Verbindung zeigt sich insbesondere bei den Quotienten NKa+ und Cul'-Na++K+ Der erstere soll, wie bereits erwähnt, möglichst groß sein. Der zweite Quotient dagegen soll möglichst nahe bei I liegen, d. h., es sollen als Anionen praktisch nur Chlorionen und keine Bicarbonationen ausgeschieden werden. The values given in the table represent the mean values of each represents two groups of experimental animals. The superiority of the new compound shows especially with the quotients NKa + and Cul'-Na ++ K + The former should be how already mentioned, be as large as possible. The second quotient, on the other hand, should if possible be close to I, d. That is, there should be practically only chlorine ions and none as anions Bicarbonate ions are excreted.

Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze, insbesondere der AlkMisalze, zur oralen und parenteralen Verabreichung herangezogen werden. The process products can be in free form as well as in Form of their salts, in particular the alkali salts, for oral and parenteral administration can be used.

Beispiel l 4-Anilino-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd a) Die Mischung von 30,5 g 4,6-Dichlor-1,3-disulfamylbenzol (0,1 Mol), 33 g Phenylhydrazin (0,3Mol) und 60ccm Äthylenglykolmonomethyläther wird unter Stickstoff Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gießt man das Gemisch in 600 ccm Wasser ein und stellt die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 ein, wobei sich das 2,4-Disulfamyl-5-chlor-hydrazobenzol kristallin abscheidet. Das gelbe Rohprodukt kristallisiert aus Äthanol-Wasser unter Zusatz von Entfärbungskohle in kleinen Nadeln, die bei 236° C unter Zersetzung schmelzen. b) 18,8 g 2,4-Disulfamyl-5-chlor-hydrazobenzol (0,05 Mol) werden in einer Mischung von 150 ccm Äthanol, lOccm ln-Natronlauge und 6ccm 300/oiger wäßriger Formaldehydlösung 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die hellgelbe Reaktionslösung trägt man in 1,5 1 1 n-Ammoniaklösung ein, filtriert von ungelösten Anteilen ab und fallt das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat mit Salzsäure aus.Example l 4-anilino-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) The mixture of 30.5 g of 4,6-dichloro-1,3-disulfamylbenzene (0.1 mol), 33 g of phenylhydrazine (0.3Mol) and 60ccm ethylene glycol monomethyl ether is under nitrogen for hours Heated to reflux. The mixture is then poured into 600 ccm of water and set the solution with dilute hydrochloric acid to a pH value of 6, whereby the 2,4-Disulfamyl-5-chlorohydrazobenzene separates in crystalline form. The yellow crude product crystallized from ethanol-water with the addition of decolorizing charcoal in small needles, which melt at 236 ° C with decomposition. b) 18.8 g of 2,4-disulfamyl-5-chlorohydrazobenzene (0.05 mol) are in a mixture of 150 ccm of ethanol, 10ccm of 1N sodium hydroxide solution and 6ccm 300% aqueous formaldehyde solution heated under reflux for 1 hour. The pale yellow reaction solution is introduced into 1.5 1 1 N ammonia solution and filtered of undissolved fractions and the reaction product precipitates from the filtrate with hydrochloric acid the end.

Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Calciumchlorid erhält man 30,5 g eines schwachgelblichen Pulvers (780/o der Theorie), das zwischen 215 und 220° C unter Zersetzung schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus 10°/oigem Athanol unter Zusatz von Aktivkohle schmilzt die Verbindung bei 229 bis 231°C unter Zersetzung.Obtained after washing with water and drying over calcium chloride one 30.5 g of a pale yellowish powder (780 / o of theory) between 215 and melts at 220 ° C with decomposition. After recrystallization from 10% ethanol With the addition of activated charcoal, the compound melts at 229 to 231 ° C with decomposition.

Beispiel 2 4-Anilino-6-brom-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd a) 39,4g 4,6-Dibrom-1,3-disulfamylbenzol (0,1 Mol) werden entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift mit Phenylhydrazin umgesetzt, dabei aber die Reaktionszeit auf 2 Stunden verkürzt. Das erhaltene 2,4-Disulfamyl-5-brom-hydrazobenzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50°/Oigem wäßrigem Athanol bei 234 bis 235°C unter Zersetzung. b) 21,1 g 2,4-Disulfamyl-5-brom-hydrazobenzol (0,05 Mol) kondensiert man entsprechend der im Beispiel l, b) angegebenen Vorschrift mit Formaldehyd. Die Rohausbeute beträgt 18,0 g (83°/o der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 230 bis 234°C (unter Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus 50°/0igem wäßrigem Äthanol liegt der Zersetzungspunkt bei 240 bis 241°C. Example 2 4-Anilino-6-bromo-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) 39.4 g of 4,6-dibromo-1,3-disulfamylbenzene (0.1 mol) are as in the example 1, a) is reacted with phenylhydrazine, but the reaction time shortened to 2 hours. The 2,4-disulfamyl-5-bromo-hydrazobenzene obtained melts after recrystallization from 50% aqueous ethanol at 234 to 235 ° C below Decomposition. b) 21.1 g of 2,4-disulfamyl-5-bromo-hydrazobenzene (0.05 mol) condensed one according to the instructions given in Example 1, b) with formaldehyde. the The crude yield is 18.0 g (83% of theory), the melting point is 230 bis 234 ° C (with decomposition). After recrystallization from 50% aqueous ethanol the decomposition point is 240 to 241 ° C.

Beispiel 3 4- (4'-Methylanilino)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd a) 30,5 g 4,6-Dichlor-1,3-disulfamylbenzol werden entsprechend der im Beispiel l, a) angegebenen Vorschrift mit 36,5 g 4-Methylphenylhydrazin umgesetzt und das Reaktionsprodukt aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. b) 19,6 g des nach Stufe a) erhaltenen 2,4-Disulfamyl-5-chlor-4'-methyl-hydrazobenzols (0,05 Mol) vom Schmelzpunkt 227 bis 229°C werden anschließend analog der im Beispiel l, b) angegebenen Vorschrift mit Formaldehyd kondensiert. Das Rohprodukt (14,1 g ; 70"/o der Theorie) schmilzt bei 179 bis 182°C und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser unter Zusatz von Aktivkohle bei 187 bis 189°C. Example 3 4- (4'-methylanilino) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) 30.5 g of 4,6-dichloro-1,3-disulfamylbenzene are according to the example l, a) specified procedure reacted with 36.5 g of 4-methylphenylhydrazine and the reaction product recrystallized from ethanol-water. b) 19.6 g of the 2,4-disulfamyl-5-chloro-4'-methylhydrazobenzene obtained in step a) (0.05 mol) from melting point 227 to 229 ° C are then analogous to that in the example l, b) specified regulation condensed with formaldehyde. The crude product (14.1 g ; 70 "/ o of theory) melts at 179 to 182 ° C. and after recrystallization Ethanol-water with the addition of activated charcoal at 187 to 189 ° C.

Beispiel 4 4- (4'-Chloranilino)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd a) 30,5 g 4,6-Dichlor-1,3-disulfamylbenzol werden entsprechend der im Beispiel l, a) angegebenen Vorschrift mit 42,7 g 4-Chlorphenylhydrazin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Athanol-Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. b) 20,6 g des erhaltenen 2,4-Disulfamyl-5,4'-dichlorhydrazobenzols (0,05 Mol) vom Schmelzpunkt 243 bis 245°C kondensiert man analog Beispiell, b) mit Formaldehyd und reinigt das Reaktionsprodukt (Rohausbeute 19,2 g ; 90°/0 der Theorie) durch Umkristallisieren aus Athanol-Wasser unter Zugabe von Aktivkohle. Der Zersetzungspunkt des Verfahrenserzeugnisses liegt bei 255°C. Example 4 4- (4'-Chloroanilino) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) 30.5 g of 4,6-dichloro-1,3-disulfamylbenzene are according to the example l, a) specified procedure implemented with 42.7 g of 4-chlorophenylhydrazine. The reaction product is recrystallized from ethanol-water with the addition of activated charcoal. b) 20.6 g of the obtained 2,4-disulfamyl-5,4'-dichlorohydrazobenzene (0.05 mol) of melting point 243 to 245 ° C is condensed analogously to example, b) with formaldehyde and cleaned Reaction product (crude yield 19.2 g; 90 ° / 0 of theory) by recrystallization from ethanol-water with the addition of activated charcoal. The decomposition point of the process product is at 255 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 4-anilino-6-halogen-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes of the general formula wherein R is a phenyl radical optionally substituted by halogen atoms or low molecular weight alkyl groups and X is a halogen atom, and salts thereof, characterized in that 1 mol of a 4,6-dihalo-1,3-disulfamylbenzene is added in a manner known per se at temperatures above 100 ° C either with 2 to 3 mol of a compound of the general formula H2N-NH-R or with 1 mol of a compound of the general formula H2N-NH-R in the presence of an inorganic or tertiary organic base, the substituted hydrazobenzene obtained of the general formula reacts with formaldehyde in the presence of a basic catalyst and, if appropriate, then converts the compound obtained into its salts with inorganic or organic bases.

Documents considered: Ind. Eng. Chem., 42 [1950], P. 1862ff. ; Org. Syntheses, Coll. Vol. 2 [1950], pp. 228/229; Journ. org. chem., 25 [1960], pp. 970ff. ; Experientia, 16 [1960], pp. 184/185.