Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamiden
Es ist bereits bekannt, dass man Benzolsulfonamide der Formel
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worin R' einen niedrigmolekularen Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeuten, entweder durch Sulfurierung entsprechender Halogeno-anthranilsäuren oder durch Sulfurierung und nachfolgende Oxydation entsprechender halogenierter o-Toluidine herstellen kann (vgl. belgische Patentschrift Nr. 574 891).
Die als Ausgangsstoffe des erstgenannten Verfahrens eingesetzten substituierten Anthranilsäuren sind technisch sehr schwer zugängliche Verbindungen, deren Umsetzung zu den gewünschten Endprodukten mehrere Stufen erfordert und nur mässige Ausbeuten ergibt. Das zweite erwähnte bekannte Verfahren besitzt erhebliche technische Mängel, da es nur mit Hilfe einer grossen Anzahl von Teilstufen durchführbar ist und Ausbeuten liefert, die weniger als 50% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial betragen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamiden der Formel I
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worin X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Benzylamino-, Dibenzylamino-, Furfurylamino- oder Thenylaminogruppe bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin X die bereits erwähnte Bedeutung besitzt, mit Benzylamin, Dibenzylamin, Furfurylamin oder Thenylamin umsetzt. Die erhaltenen Kondensationsprodukte können mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze übergeführt werden.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen vorzugsweise 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure, 3-Sulfamyl - 4,6 - dibrom-benzoesäure und 3-Sulfamyl-4-chlor-6-brom-benzoesäure in Betracht.
Man erhält die Ausgangsstoffe vorteilhaft durch mehrstündiges Erhitzen der entsprechenden 2,4-Di- halogenobenzoesäuren mit der vier- bis sechsfachen Gewichtsmenge Chlorsulfonsäure auf Temperaturen zwischen 160 und 1800 C, Eingiessen der abgekühlten Reaktionsmischung in Eiswasser und nachfolgende Umsetzung der kristallin abgeschiedenen 4,6-Dihalo geno-benzoesäure-3-sulfosäurechloride mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung bei Raumtemperatur. Beim Ansäuern der ammoniakalischen Lösung scheiden sich die gewünschten Ausgangsstoffe in bereits genügend reiner Form ab, so dass sich eine weitere Reinigung durch Umkristallisieren aus Athanol/ Wasser in den meisten Fällen erübrigt.
Die Umsetzung der so erhaltenen Dihalogenosulfamyl-benzoesäuren mit den obengenannten Aminen erfolgt zweckmässig in der Weise, dass man die Ausgangsstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, auf Temperaturen zwischen 120 und 1800, C erhitzt, wobei man vorteilhaft einen zweite bis vierfachen Überschuss der basischen Reaktionskomponente wählt, um den bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff zu binden.
Die Reaktionstemperatur ist in grösserem Masse von der Art des eingesetzten Amins abhängig. Vorteilhaft wählt man bei der Verwendung von Benzylamin Temperaturen zwischen 130 und 1500, beim Einsatz von Furfurylamin und Thenylamin erhitzt man auf 135 bis 145BC und bei Dibenzylamin wählt man Temperaturen zwischen 160 und 1800,C.
Anstelle eines Überschusses an Amin kann man den bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoff auch durch andere gebräuchliche basische Mittel, beispielsweise mit Hilfe von Alkalibicarbonaten, Calciumoxyd oder mit tertiären organischen Basen, wie Triäthylamin, Triäthanolamin oder Dimethylanilin abfangen. Das zweite Halogenatom der dihalogenierten Sulfamylbenzoesäuren tritt überraschenderweise auch bei Verwendung eines grossen Überschusses des betreffenden primären bzw. sekundären Amins nicht in Reaktion, sofern die oben angegebenen Temperaturen nicht sehr stark überschritten werden.
Die Umsetzung kann sowohl in der Schmelze, als auch unter Verwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels ausgeführt werden, wobei beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare indifferente Lösungsmittel, wie Äthanol, Propanol, Äthylenglykol, Äthylenglykolmonomethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, geeignet sind. Das Reaktionsgemisch wird je nach der Art der eingesetzten Ausgangsstoffe mehr oder weniger lang unter Rückfluss, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, erhitzt. Die Dauer der Umsetzung beträgt im allgemeinen 1-4 Stunden; doch kann die Reaktionszeit in solchen Fällen, bei denen es zur Vermeidung von Nebenreaktionen zweckmässig erscheint, bei möglichst tiefer Temperatur zu arbeiten, auch auf i2-24 Stunden verlängert werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Säure gegossen, wobei sich das gewünschte Endprodukt im allgemeinen bereits in kristalliner Form abscheidet. Das Rohprodukt kann durch Umfällen aus 1n Natriumbicarbonatlösung mit Salzsäure und nachfolgendes Umkristallisieren aus einem geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, wie Äthanol, Dimethylformamid/Wasser oder Athanol/ Wasser, gereinigt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können gewünschtenfalls durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen kommen z. B. Ammoniak, Alkali- oder Erdalkali carbonate, -bicarbonate, -hydroxyde bzw. -oxyde in Betracht. Als organische Base sei z. B. Dicyclohexylamin erwähnt.
Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung bewirkte selektive Austausch eines aromatisch gebundenen Halogenatoms gegen eine substituierte Aminogruppe war, selbst bei Anwesenheit eines Überschusses an Base, im Hinblick auf den bekannten Stand der Technik nicht zu erwarten und ist auch weiterhin insofern überraschend, als die Umsetzung ohne Verwendung von Katalysatoren und oftmals bereits bei mässig erhöhter Temperatur vonstatten geht. Weiterhin ist überraschend, dass von beiden aromatisch gebundenen Halogenatomen praktisch nur das zur Carboxylgruppe o-ständige Halogenatom reagiert, so dass unter den angegebenen Versuchsbedingungen weitgehend einheitliche Verfahrensprodukte entstehen.
Die in der Beschreibungseinleitung genannten, bereits bekannten Verfahren lassen sich auf die Herstellung von am Stickstoff durch Benzyl-, Furfuryloder Thenylreste substituierte Verbindungen nicht übertragen, da diese Reste bei der Umsetzung mit Chlorsulfonsäure ebenfalls sulfuriert bzw. bei der Oxydation mit Permanganat oxydiert werden.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindungen dar und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere stellen sie ausgezeichnet brauchbare Diuretika und Saluretika dar. Sie bewirken z. 13. im Tierversuch die Ausscheidung von insbesondere Natrium- und Chlorionen in annähernd äquivalentem Verhältnis, während die Kaliumausscheidung nur wenig erhöht wird. Auf Grund dieser natriuretischen Wirkung verursachen die Verfahrenserzeugnisse weder eine Acidose noch eine Alkalose des Zellgewebes und sind infolge ihrer gleichfalls guten Verträglichkeit z. B. zur Ödemtherapie oder, in Kombination mit anderen hypotensiv wirksamen Verbindungen, z. B. zur Dauertherapie der essentiellen Hypertonie geeignet.
Die Verbindungen können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze zur oralen oder parenteralen Verabreichung herangezogen werden. Sie können daher als solche oder vermischt mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, pflanzlichen Ölen, Stärke, Milchzucker, Talkum oder Hilfsstoffen, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermitteln, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen Verwendung finden.
In der nachstehenden Tabelle sind die im Versuch an der Ratte ermittelten diuretischen und saluretischen Prüfungswerte der neuen Verbindungen
3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure (1) und 3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoe- säure (II) den entsprechenden pharmakologischen Daten des bekannten Produktes 6-Chlor-7-sulfamyl-3 ,4-dihydro- 1 ,2,4-benzo- thiadiazin-l,l-dioxyd (III) gegenübergestellt.
Tabelle
Prüfungspräparat Nr.
I II III Dosierung per os 25 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg Lipschitzwert L (T/U) 2,4 3,9 3,2 4,9 1,3 1,7
T/U (Na) 2,7 3,3 3,1 3,1 1,4 1,5 Salurese T/U (K) 1,1 1,6 1,3 1,6 1,1 1,3
T/U (Cl) 2,5 3,2 3,0 3,0 1,5 1,6 (Cl)- (Na)+ + (K) + 0,98 1,00 1,03 0,98 0,85 0,83
Zu der Tabelle seien folgende Erläuterungen gegeben:
Im Lipschitz-Wert T/V wurde die Diurese einer Kontrollgruppe von Ratten, denen vor Versuchsbeginn Harnstoff (Urea) oral appliziert wurde, mit der nach Applikation des zu testenden Stoffes (T) bewirkten Harnausscheidung in der Weise in Beziehung gesetzt, dass aus den jeweiligen 5-Stunden
T Werten (cm3) ein Quotient @/U gebildet wurde.
Die Wasserausscheidung (Diurese) wurde an Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 100 g geprüft, denen 24 Stunden vorher Futter und Wasser entzogen wurde. Die Ratten wurden in Gruppen zu je 3 Tieren mit etwa gleichmässiger Gewichtsverteilung eingeteilt. Den Tieren wurde das zu untersuchende Präparat mit einer Schlundsonde in einer Dosierung von 25 oder 50 mg/kg in 2% iger Stärkelösung (0,5 cm3) suspendiert verabreicht. Hierauf wurden jedem Versuchstier 5 cm3 0, 9% ige Natriumchloridlösung pro 100 g Körpergewicht oral appliziert. Dann wurden die Versuchstiere in Diuresetrichter gesetzt. Die Urinausscheidung jeder Gruppe wurde 5 Stunden lang jeweils stündlich im Messzylinder gemessen.
Während der Prüfung des jeweiligen Versuchspräparates wurde gleichzeitig eine mit Harnstoff (1 g/kg) behandelte Versuchsgruppe getestet.
Ferner wurde gleichzeitig ein Vergleichsversuch mit einem bekannten Standardpräparat und eine Kochsalzkontrolle (5 cm3/100 g Ratte)- alle Versuche in Doppelbestimmung - angesetzt.
Die Gesamtausscheidung an Urin jeder Gruppe nach 5 Beobachtungsstunden wurde auf 100 g Tiergewicht bezogen und das arithmetische Mittel gebildet. Der Quotient aus der Testgruppe des jeweiligen Präparates (T) und der Harnstoffgruppe (U) stellt den mit L bezeichneten Lipschitzwert dar, wobei L = T/U ist.
Ein Prüfungspräparat darf als wirksames Diureticum betrachtet werden, wenn z. B. 25 mg der Substanz eine Lipschitzzahl von > 1 ergeben.
Bei der Prüfung auf saluretische Wirksamkeit dienten als Versuchstiere ebenfalls Ratten von etwa
100 g Gewicht. Diesen Tieren wurde 24 Stunden vor Versuchsbeginn nicht das Wasser, sondern nur das Futter entzogen. Die Tiere wurden in Gruppen von je 3 Ratten mit etwa gleichmässiger Gewichtsverteilung eingeteilt. Das zu untersuchende Präparat (25 oder 50 mg/kg) wurde mit der Schlundsonde ebenso wie die bekannte Standardsubstanz und der Harnstoff (1 g/kg) in Stärkelösung suspendiert (0,5 cm3) appliziert. Je 3 Tiere wurden in den Diuresetrichter gesetzt (Doppelkontrolle). Die Urinausscheidung wurde in den ersten fünf Stunden gemessen, die Urinmenge jeder Gruppe gesammelt und darin die Menge an Natrium-, Kalium- und Chlor Ionen bestimmt.
Die saluretische Wirkung der Prüfungspräparate wurde durch Na-, K- (flanunenphotometrisch) und C1-Bestimmungen (argentometrisch mit potentiometrischer Endpunktermittlung) ermittelt. Aus dem Analysenergebnis wurde die Ausscheidung in Millimol/kg für jedes Ion berechnet. Diese Werte wurden mit (Na > +, (K) + und (Cl)- bezeichnet.
Die Ausscheidung an Ionen (Millimol/kg) nach Applikation der Testsubstanz (T) wurde auf die durch Harnstoff (U) hervorgerufene Salurese bezogen.
Auf diese Weise erhält man auch für die Natrium-, Kalium- und Chlorionenausscheidung T/U-Werte, die als T/U (Na), T/U (K) und T/U (C1) bezeichnet wurden.
Der Quotient
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gibt Aufschluss über die Qualität der Wirkung. Ein gutes Saluretikum soll einen Quotienten besitzen, dessen Zahlenwert möglichst nahe bei 1 liegt, das heisst, es soll die Ausscheidung von viel Natriumund Chlorionen und wenig Kaliumionen bewirken.
Aus den in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerten geht hervor, dass die neuen Verbindungen dem bekannten Vergleichspräparat sowohl hinsichtlich der diuretischen, als auch hinsichtlich der saluretischen Wirkung erheblich überlegen sind.
Beispiel 1 a) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure
Eine Lösung von 27 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure vom Schmelzpunkt 233-2350C in 42 cm3 Benzylamin und 50 cm3 Athylenglykolmono- methyläther wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann in 600 cm3 2n Salzsäure eingerührt. Es scheiden sich 26 g hellgelbe Kristalle ab, die bei 232-2350C unter Zersetzung schmelzen.
Aus 96% dem Äthanol (unter Zusatz von Kohle) kristallisiert die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure in farblosen Prismen, die bei 244,50 C unter Zersetzung schmelzen, aus. b) Dicyclohexylammoniumsalz der 3-Sulfamyl
4-chlor-6-benzylamino-benzoes äure
6, sog g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoe- säure und 3,6 g Dicyclohexylamin werden in 80 cm3 Äthanol gelöst und die klare Mischung mit 100 cm3 Wasser versetzt. Beim Anreiben beginnt das Salz zu kristallisieren. Nach eintägigem Stehen bei 0 C wird es abgesaugt und aus Aceton/Wasser (1: 2) umgefällt.
Man erhält 7,5 g farblose Prismen vom Schmelzpunkt 209-2100 C. c) Magnesiumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor
6-benzylamino-benzoesäure
6,7 g 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure und 0,6 g fein gepulvertes Magnesiumoxyd werden mit 100 cm3 Wasser versetzt und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält 6,9 g des Produktes in Form eines amorphen, nicht hygroskopischen, leicht wasserlöslichen Pulvers.
Beispiel 2
3 -Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoes äure
10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure (0,04 Mol) und 11,7 g Furfurylamin (0,12 Mol) werden in 30 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Eingiessen der Reaktionsmischung in 300 cm3 ln Salzsäure scheidet sich das Reaktionsprodukt sofort kristallin ab. Das hellgelbe Rohprodukt wird durch Lösen in 100 cm3 warmer ln Natriumbicarbonatlösung, Fällen mit Salzsäure und nachfolgendes Umkristallisieren aus Athanol/Wasser, unter Zusatz von Kohle, gereinigt.
Man erhält farblose Prismen, die sich bei 2060 C unter Braunfärbung und Gasentwicklung zersetzen.
Beispiel 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-thenylaminobenzoes äure
10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure werden mit 15,8 g Thenylamin (0,14 Mol), entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das Reaktionsprodukt, wie angegeben, gereinigt.
Das Verfahrenserzeugnis bildet farblose Prismen, die sich bei 2010 C unter Dunkelfärbung und Gasentwicklung zersetzen.
Beispiel 4
3-Sulfamyl-4-chlor-6-dibenzylamino-benzoesäure
Eine Mischung von 10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlor-benzoesäure (0,04 Mol), 27,6 g Dibenzylamin (0,14 Mol) und 50 cm3 Äthylenglykol wird 3 Stunden auf 1700 C erhitzt und dann in 300 cm3 ln Schwefelsäure gegossen. Nach mehrstündigem Stehen wird die Fällung abgesaugt, in 100 cm3 2n Natronlauge gelöst, die Lösung ausgeäthert und dann in der Wärme mit Aktivkohle entfärbt.
Das beim Ansäuern mit Salzsäure abgeschiedene Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und bildet farblose Prismen, die bei 2060 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 5
3-Sulfamyl-4-brom-6-benzylamino-benzoesäure
Eine Mischung aus 10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dibrombenzoesäure (0,03 Mol) vom Schmelzpunkt 242 bis 2430 C, 13,0 g Benzylamin (0,12 Mol) und 25 cm3 Athylenglykolmonomethyläther wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in 500 cm3 in Salzsäure eingerührt. Das in Form eines hellgelben Harzes abgeschiedene Reaktionsprodukt wird durch Lösen in 100 cm3 1 n Natriumbicarbonatlösung von harzigen Nebenprodukten befreit und mit konzentrierter Salzsäure kristallin abgeschieden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 2470 C unter Zersetzung.
Process for the preparation of benzenesulfonamides
It is already known that one can benzenesulfonamides of the formula
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where R 'is a low molecular weight alkyl radical and Hal is a halogen atom, can be produced either by sulfurization of the corresponding halogeno-anthranilic acids or by sulfurization and subsequent oxidation of the corresponding halogenated o-toluidines (cf. Belgian Patent No. 574 891).
The substituted anthranilic acids used as starting materials for the first-mentioned process are technically very difficult to obtain compounds, the conversion of which into the desired end products requires several stages and only gives moderate yields. The second known process mentioned has considerable technical deficiencies, since it can only be carried out with the aid of a large number of partial stages and gives yields which are less than 50% of theory, based on the starting material used.
The present invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonamides of the formula I.
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wherein X is a chlorine or bromine atom and R is a benzylamino, dibenzylamino, furfurylamino or thenylamino group, and salts thereof, characterized in that a compound of the formula II
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wherein X has the meaning already mentioned, reacts with benzylamine, dibenzylamine, furfurylamine or thenylamine. The condensation products obtained can be converted into the corresponding carboxylic acid salts using inorganic or organic bases.
The starting materials for the process according to the invention are preferably 3-sulfamyl-4,6-dichlorobenzoic acid, 3-sulfamyl-4,6-dibromobenzoic acid and 3-sulfamyl-4-chloro-6-bromobenzoic acid.
The starting materials are advantageously obtained by heating the corresponding 2,4-dihalobenzoic acids with four to six times the amount by weight of chlorosulfonic acid to temperatures between 160 and 1800 ° C. for several hours, pouring the cooled reaction mixture into ice water and then reacting the crystalline 4,6-dihalo geno-benzoic acid-3-sulfonic acid chlorides with concentrated aqueous ammonia solution at room temperature. When the ammoniacal solution is acidified, the desired starting materials are deposited in a sufficiently pure form, so that further purification by recrystallization from ethanol / water is not necessary in most cases.
The reaction of the dihalosulfamylbenzoic acids thus obtained with the abovementioned amines is expediently carried out in such a way that the starting materials, optionally in the presence of an inert organic solvent or diluent, are heated to temperatures between 120 and 1800 ° C., advantageously a second to four-fold excess of the basic reaction component is selected in order to bind the hydrogen halide released during the reaction.
The reaction temperature depends to a greater extent on the type of amine used. When using benzylamine it is advantageous to choose temperatures between 130 and 1500, when using furfurylamine and thenylamine the temperature is between 135 and 145BC and when using dibenzylamine temperatures between 160 and 1800.degree.
Instead of an excess of amine, the hydrogen halide released in the reaction can also be trapped by other common basic agents, for example with the aid of alkali bicarbonates, calcium oxide or with tertiary organic bases such as triethylamine, triethanolamine or dimethylaniline. Surprisingly, the second halogen atom of the dihalogenated sulfamylbenzoic acids does not react even when a large excess of the primary or secondary amine in question is used, provided the temperatures given above are not exceeded very significantly.
The reaction can be carried out either in the melt or using a solvent or diluent, for example water or water-miscible inert solvents such as ethanol, propanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether being suitable. Depending on the nature of the starting materials used, the reaction mixture is heated under reflux for a longer or shorter period, if appropriate in a closed vessel. The duration of the reaction is generally 1-4 hours; however, in those cases in which it appears expedient to work at the lowest possible temperature to avoid side reactions, the reaction time can also be extended to 12-24 hours.
When the reaction has ended, the reaction mixture is poured into dilute acid, the desired end product generally separating out in crystalline form. The crude product can be purified by reprecipitation from 1N sodium bicarbonate solution with hydrochloric acid and subsequent recrystallization from a suitable, water-miscible organic solvent or solvent mixture, such as ethanol, dimethylformamide / water or ethanol / water.
If desired, the products of the process can be converted into the corresponding carboxylic acid salts by treatment with inorganic or organic bases. As inorganic bases such. B. ammonia, alkali or alkaline earth metal carbonates, bicarbonates, hydroxides or oxides into consideration. The organic base is e.g. B. dicyclohexylamine mentioned.
The selective exchange of an aromatically bound halogen atom for a substituted amino group brought about by the process according to the invention was not to be expected, even in the presence of an excess of base, in view of the known prior art and is still surprising in that the reaction without Use of catalysts and often takes place at a moderately elevated temperature. Furthermore, it is surprising that of the two aromatically bonded halogen atoms, practically only the halogen atom in the o-position to the carboxyl group reacts, so that largely uniform process products result under the stated experimental conditions.
The already known processes mentioned in the introduction to the description cannot be applied to the production of compounds substituted on the nitrogen by benzyl, furfuryl or thenyl radicals, since these radicals are also sulphurised during the reaction with chlorosulphonic acid or oxidized during the oxidation with permanganate.
The products of the process represent new compounds and have valuable therapeutic properties. In particular, they are extremely useful diuretics and saluretics. 13. In animal experiments, the excretion of sodium and chlorine ions in particular in an approximately equivalent ratio, while the potassium excretion is only slightly increased. Due to this natriuretic effect, the products of the process neither cause acidosis nor alkalosis of the cell tissue and, due to their equally good compatibility, are z. B. for edema therapy or, in combination with other hypotensive compounds, e.g. B. suitable for long-term therapy of essential hypertension.
The compounds can be used both in free form and in the form of their salts for oral or parenteral administration. They can therefore be used as such or mixed with suitable solid or liquid pharmaceutical carriers, such as water, vegetable oils, starch, lactose, talc or auxiliaries, for example stabilizers, preservatives, wetting agents or emulsifiers, in the form of tablets, dragees, capsules, Solutions, suspensions or emulsions are used.
The table below shows the diuretic and saluretic test values of the new compounds determined in the experiment on the rat
3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylaminobenzoic acid (1) and 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoic acid (II) the corresponding pharmacological data of the known product 6-chloro-7-sulfamyl-3, 4- Dihydro- 1, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide (III) compared.
table
Exam preparation no.
I II III Dosage per os 25 mg / kg 50 mg / kg 25 mg / kg 50 mg / kg 25 mg / kg 50 mg / kg Lipschitz value L (T / U) 2.4 3.9 3.2 4.9 1 , 3 1.7
T / U (Na) 2.7 3.3 3.1 3.1 1.4 1.5 Saluresis T / U (K) 1.1 1.6 1.3 1.6 1.1 1.3
T / U (Cl) 2.5 3.2 3.0 3.0 1.5 1.6 (Cl) - (Na) + + (K) + 0.98 1.00 1.03 0.98 0 , 85 0.83
The following explanations are given for the table:
In the Lipschitz value T / V, the diuresis of a control group of rats to which urea (urea) was administered orally before the start of the test was related to the urine excretion caused after application of the substance to be tested (T) in such a way that from the respective 5 hours
T values (cm3) a quotient @ / U was formed.
The water excretion (diuresis) was tested in rats with an average weight of about 100 g, from which food and water had been withdrawn 24 hours beforehand. The rats were divided into groups of 3 animals each with approximately even weight distribution. The preparation to be examined was administered to the animals suspended in a 2% starch solution (0.5 cm3) using a stomach tube at a dose of 25 or 50 mg / kg. Then each test animal was administered orally 5 cm 3 of 0.9% sodium chloride solution per 100 g of body weight. Then the test animals were placed in diuresis funnels. The urine output of each group was measured every hour for 5 hours in the graduated cylinder.
During the testing of the respective test preparation, a test group treated with urea (1 g / kg) was tested at the same time.
Furthermore, a comparative experiment with a known standard preparation and a salt control (5 cm3 / 100 g rat) - all experiments in duplicate - were set up at the same time.
The total urine excretion of each group after 5 hours of observation was based on 100 g animal weight and the arithmetic mean was calculated. The quotient of the test group of the respective preparation (T) and the urea group (U) represents the Lipschitz value labeled L, where L = T / U.
An investigational drug may be considered an effective diuretic if z. B. 25 mg of the substance give a Lipschitz number of> 1.
When testing for saluretic activity, rats of about were also used as test animals
100 g weight. 24 hours before the start of the experiment, these animals were not deprived of water, but only of food. The animals were divided into groups of 3 rats each with an approximately even weight distribution. The preparation to be examined (25 or 50 mg / kg) was administered with the stomach tube, just like the known standard substance and the urea (1 g / kg) suspended in starch solution (0.5 cm3). 3 animals each were placed in the diuresis funnel (double control). The urine output was measured in the first five hours, the amount of urine in each group was collected, and the amount of sodium, potassium and chlorine ions in it was determined.
The saluretic effect of the test preparations was determined by Na, K (flanune photometric) and C1 (argentometric with potentiometric endpoint determination). The excretion in millimoles / kg for each ion was calculated from the analysis result. These values were designated by (Na> +, (K) + and (Cl) -.
The excretion of ions (millimoles / kg) after application of the test substance (T) was related to the saluresis caused by urea (U).
In this way, T / U values are also obtained for the excretion of sodium, potassium and chlorine ions, which were designated as T / U (Na), T / U (K) and T / U (C1).
The quotient
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provides information about the quality of the effect. A good saluretic should have a quotient whose numerical value is as close as possible to 1, which means that it should cause a large amount of sodium and chlorine ions and few potassium ions to be eliminated.
The numerical values contained in the table show that the new compounds are considerably superior to the known comparative preparation with regard to both the diuretic and the saluretic effect.
Example 1 a) 3-Sulfamyl-4-chloro-6-benzylamino-benzoic acid
A solution of 27 g of 3-sulfamyl-4,6-dichlorobenzoic acid with a melting point of 233-2350 ° C. in 42 cm3 of benzylamine and 50 cm3 of ethylene glycol monomethyl ether is refluxed for 4 hours and then stirred into 600 cm3 of 2N hydrochloric acid. 26 g of pale yellow crystals separate out and melt at 232-2350C with decomposition.
The 3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylaminobenzoic acid crystallizes out of 96% of the ethanol (with the addition of charcoal) in colorless prisms which melt at 244.50 C with decomposition. b) Dicyclohexylammonium salt of 3-sulfamyl
4-chloro-6-benzylamino-benzoic acid
6, so-called g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylaminobenzoic acid and 3.6 g of dicyclohexylamine are dissolved in 80 cm3 of ethanol and 100 cm3 of water are added to the clear mixture. When rubbed, the salt begins to crystallize. After standing at 0 C for one day, it is filtered off with suction and reprecipitated from acetone / water (1: 2).
7.5 g of colorless prisms with a melting point of 209-2100 C. are obtained. C) Magnesium salt of 3-sulfamyl-4-chlorine
6-benzylamino-benzoic acid
6.7 g of 3 3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylaminobenzoic acid and 0.6 g of finely powdered magnesium oxide are mixed with 100 cm3 of water and heated under reflux for 20 minutes. After cooling to room temperature, the undissolved material is filtered off and the filtrate is freeze-dried. 6.9 g of the product are obtained in the form of an amorphous, non-hygroscopic, easily water-soluble powder.
Example 2
3 -Sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzoic acid
10.8 g of 3-sulfamyl-4,6-dichlorobenzoic acid (0.04 mol) and 11.7 g of furfurylamine (0.12 mol) are refluxed in 30 cm 3 of diethylene glycol dimethyl ether for 6 hours. When the reaction mixture is poured into 300 cm3 of hydrochloric acid, the reaction product separates out immediately in crystalline form. The light yellow crude product is purified by dissolving it in 100 cm3 of warm sodium bicarbonate solution, precipitating it with hydrochloric acid and then recrystallizing it from ethanol / water with the addition of charcoal.
Colorless prisms are obtained which decompose at 2060 ° C. with brown coloration and evolution of gas.
Example 3 3-sulfamyl-4-chloro-6-thenylaminobenzoic acid
10.8 g of 3-sulfamyl-4,6-dichlorobenzoic acid are reacted with 15.8 g of thenylamine (0.14 mol) in accordance with the instructions given in Example 2, and the reaction product is purified as indicated.
The product of the process forms colorless prisms which decompose at 2010 C with a dark color and evolution of gas.
Example 4
3-sulfamyl-4-chloro-6-dibenzylaminobenzoic acid
A mixture of 10.8 g of 3-sulfamyl-4,6-dichlorobenzoic acid (0.04 mol), 27.6 g of dibenzylamine (0.14 mol) and 50 cm3 of ethylene glycol is heated to 1700 ° C. for 3 hours and then poured into 300 cm3 poured into sulfuric acid. After standing for several hours, the precipitate is filtered off with suction, dissolved in 100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution, the solution is etherified and then decolorized in the warm with activated charcoal.
The reaction product deposited during acidification with hydrochloric acid is recrystallized from ethanol and forms colorless prisms which melt at 2060 C with decomposition.
Example 5
3-sulfamyl-4-bromo-6-benzylamino-benzoic acid
A mixture of 10.8 g of 3-sulfamyl-4,6-dibromobenzoic acid (0.03 mol) with a melting point of 242 to 2430 ° C., 13.0 g of benzylamine (0.12 mol) and 25 cm 3 of ethylene glycol monomethyl ether is refluxed for 3 hours and then stirred into 500 cm3 of hydrochloric acid. The reaction product deposited in the form of a pale yellow resin is freed from resinous by-products by dissolving in 100 cm3 of 1N sodium bicarbonate solution and deposited in crystalline form with concentrated hydrochloric acid. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 2470 ° C. with decomposition.