DE1139837B

DE1139837B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds

Info

Publication number: DE1139837B
Application number: DEP22930A
Authority: DE
Inventors: Eugene Joseph Agnello; Gerald David Laubach
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1958-09-30
Filing date: 1959-06-09
Publication date: 1962-11-22

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen, die in 20- und 21-Stellung je eine Ketogruppe enthalten.Process for the production of therapeutically active steroid compounds The present invention relates to a process for the production of therapeutically active steroid compounds which each contain a keto group in the 20- and 21-position.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine Strukturformel in der X Wasserstoff oder ein Fluoratom bedeutet. Sie werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in einem niederen aliphatischen, chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel mit Wismuttrioxyd bei 50 bis 60'C behandelt. Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-(,x,ß-Oxidopropanoyl)-A 1, 4-androstadien-3-one mit Chlorwasserstoff. Für ihre Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The compounds which can be prepared according to the invention have the general structural formula in which X is hydrogen or a fluorine atom. They are obtained by using a compound of the general formula: in which X has the meaning given above, treated in a lower aliphatic, chemically bonded oxygen-containing solvent with bismuth trioxide at 50 to 60'C. The starting materials for the process according to the invention are obtained by reacting the corresponding 17β - (, x, β-oxidopropanoyl) -A 1, 4-androstadien-3-ones with hydrogen chloride. Protection is not sought for their production in the context of the present invention.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das ausgewählte Chlorhydrin bei einer Temperatur von 50 bis 60'C in einem niederen aliphatischen, chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einer organischen Säure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit Wismuttrioxyd behandelt. Als Lösungsmittel wird Essigsäure bevorzugt. Die Reaktion wird durch einfaches Zusammenbringen der Reaktionsteilnehmer im ausgewählten Lösungsmittel und etwa 21/,- bis 4stündiges Reagierenlassen bei der angegebenen Temperatur herbeigeführt. Vorzugsweise beträgt die Reaktionszeit 21/2 bis 3 Stunden. Zur Gewährleistung guter Ausbeuten wird gewöhnlich ein etwa 50- bis 3000/,igerÜberschuß an Wismuttrioxyd verwendet. Dies ist jedoch nicht notwendig. Die Reaktion tritt auch bei Verwendung eines Überschusses an Chlorhydrin ein. Durch Einhalten einer Temperatur von 50 bis 60'C werden Nebenreaktionen auf ein Minimum beschränkt. When carrying out the process according to the invention, the selected chlorohydrin is at a temperature of 50 to 60'C in a lower aliphatic, chemically bonded oxygen-containing solvent, for. B. an organic acid with 2 to 4 carbon atoms, treated with bismuth trioxide. Acetic acid is preferred as the solvent. The reaction is brought about by simply bringing the reactants together in the selected solvent and allowing them to react for about 21⁄2 to 4 hours at the specified temperature. The reaction time is preferably from 21/2 to 3 hours. To ensure good yields, an excess of about 50 to 3000% of bismuth trioxide is usually used. However, this is not necessary. The reaction occurs even if an excess of chlorohydrin is used. By maintaining a temperature of 50 to 60 ° C , side reactions are kept to a minimum.

Das Produkt kann nach. Ablauf der Reaktionszeit nach einer Reihe von Verfahren gewonnen werden. Bei einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Damit das Filtrieren schneller vor sich geht, kann ein Filterhilfsmittel verwendet werden. Der Rückstand wird dann mit einem Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ausgezogen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Base und erneut mit Wasser gewaschen. Es kann erwüncht sein, die einzelnen Waschbehandlungen mehrmals durchzuführen. Geeignete Extraktionslösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Hexan oder Benzol. Eine 5- bis 10"/()ige wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat stellt eine sehr geeignete Base dar, doch können auch andere Basen, wie wäßriges Natriumcarbonat und Kaliumhydroxyd, verwendet werden. Nach dem Trocknen wird das Produkt aus dem Extraktionslösungsmittel durch Eindampfen zur Trockne gewonnen. Geeignete Trockenmittel sind wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat. In einigen Fällen kann man nicht umgesetztes Ausgangsmaterial dadurch zurückgewinnen, daß man die Vakuumdestillation unterbricht und nach Entfernung von etwa 750/, des Lösungsmittels filtriert. Dies ist nicht notwendig, macht aber die Herstellung des Endproduktes wirtschaftlicher. Nach Entfernung des gesamten Lösungsmittels wird das zurückbleibende Produkt durch Verreiben mit z. B. Äthylacetat gereinigt.The product can after. The response time can be obtained by a number of methods. In a preferred method, the reaction mixture is filtered and the solvent is removed in vacuo. A filter aid can be used to make the filtration process faster. The residue is then extracted with a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon with up to 7 carbon atoms and washed successively with water, dilute base and again with water. It may be desirable to carry out the individual washing treatments several times. Suitable extraction solvents are chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, hexane or benzene. A 5-10 "aqueous solution of sodium bicarbonate is a very suitable base, but other bases such as aqueous sodium carbonate and potassium hydroxide can be used. After drying, the product is recovered from the extraction solvent by evaporation to dryness Suitable desiccants are anhydrous sodium or magnesium sulphate. In some cases, unreacted starting material can be recovered by interrupting the vacuum distillation and filtering after about 750% of the solvent has been removed. This is not necessary, but makes the production of the end product more economical After all the solvent has been removed, the product which remains is purified by trituration with, for example, ethyl acetate.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten biologisch wirksamen Verbindungen können allein oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, deren Wahl durch die bevorzugte Verabreichungsart, die Löslichkeit der Verbindung und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt wird. Im allgemeinen ist die Dosierung dieser Verbindungen etwa von der gleichen Größenordnung wie die des Hydrocortisons, wie die Verbindungen der Erfindung sich auch zur Behandlung von pathologischen Zuständen eignen, die oft mit Hydrocortison behandelt werden. Infolge ihrer starken Nebennierenrindenwirksamkeit können sie manchmal in Dosierungen verabreicht werden, die unter denen des Hydroäortisons liegen.The biologically produced by the process according to the invention Active compounds can be used alone or together with suitable pharmaceutical Carriers are administered, the choice of which by the preferred mode of administration, the Solubility of the compound and standard pharmaceutical practice is determined. In general, the dosage of these compounds is of about the same order of magnitude such as that of hydrocortisone, as the compounds of the invention are also suitable for treatment of pathological conditions that are often treated with hydrocortisone. Due to their strong adrenal cortical effectiveness, they can sometimes be used in doses administered below those of hydroaortisone.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eignen sich außerdem als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Steroidverbindungen mit der 17flständigen Seitenkette - C 0 - C H2 - C H, 0 H oder _CO-CHOH-CH,.The compounds that can be prepared according to the invention are also suitable as starting materials for the preparation of steroid compounds with the 17-terminal side chain - C 0 - C H2 - C H, 0 H or _CO-CHOH-CH,.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 17fl-Pyruvoyl-,dI,4-androstadien- Ilß,17oc-diol-3-on Einem Gemisch von 10 g 17fl-(oc-Hydroxy-p-chlorpropanol)-zl 1,4 -androstadien-Ilß,17oc-diol-3-on Lind 600ccm Propionsäure wurden 25g Wismuttrioxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde 21/, Stunden auf 50 bis 60'C gehalten, filtriert und das Filtrat auf etwa 100 ccm eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit je 400 ccm Äthylendichlorid extrahiert und die Äthylendichloridlösung mit Wasser, zweimal mit je 150 ccm 2%igem Natriumcarbonat und viermal mit je 150 ccm Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Produkt schmolz bei 186 bis 187'C unter Zersetzung. Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und schmolz dann bei 206 bis 208'C; Ac#'- 243 m p.; inax EE1 = 426.The following example explains the method according to the invention. Example 17fl-Pyruvoyl-, dI, 4-androstadiene-ILß, 17oc-diol-3-one A mixture of 10 g of 17fl- (oc-hydroxy-p-chloropropanol) -zl 1,4-androstadiene-ILß, 17oc-diol -3-one and 600ccm propionic acid were added to 25g bismuth trioxide. The mixture was kept at 50 to 60 ° C. for 21 1/2 hours, filtered and the filtrate was concentrated to about 100 cc. The residue was extracted twice with 400 cc of ethylene dichloride and washed with water Äthylendichloridlösung twice with 150 cc of 2% sodium carbonate and extracted four times with 150 cc of water. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The product remaining as a residue melted at 186 to 187 ° C. with decomposition. It was recrystallized from ethyl acetate and then melted at 206 to 208 ° C; Ac # '- 243 m p .; inax EE1 = 426.

Nach dem Verfahren dieses Beispiels wurden ferner hergestellt: 9oc-Fluor-17ß-pyruvoyl-A1,4-androstadienlIP,17o#-diol-3-on; F. # 208 bis 220'C (Zersetzung); .Z'm-a'x-" = 239 m#t; E'11 = 403. 6oc, 9a-Difluor-17p-pyruvoyl-A 1,4 -androstadien-Ilfl,17x-diol-3-on; F. = 161 bis 162'C; 2.-,'x-"=237ni#t; Ell#'.=404; [X]" # 75 (Dioxan).The following were also made using the procedure of this example: 9oc-fluoro-17β-pyruvoyl-A1,4-androstadienlIP, 17o # -diol-3-one; F. # 208 to 220'C (decomposition); .Z'm-a'x- " = 239 m # t; E'11 = 403. 6oc, 9a-difluoro-17p-pyruvoyl-A 1,4-androstadien-Ilfl, 17x-diol-3-one; F. . = 161 to 162'C; 2 .-, 'x - "= 237ni # t; Ell # '. = 404; [X] " # 75 (dioxane).

DD.

Claims

PATENT CLAIMS-. 1. Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds of the general formula in which X is hydrogen or fluorine, characterized in that the corresponding 17β- (m-hydroxy-β-chloropropanoyl) compounds are reacted with bismuth trioxide at 50 to 60 ° C. in a lower aliphatic, chemically bonded oxygen-containing solvent.

2. The method according to claim 1, characterized in that acetic acid is used as the solvent. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that an excess of 50 to 3000 /, bismuth trioxide is used.