DE1111625B

DE1111625B - Process for the preparation of alkali salts of thiosulfuric acid esters of 3-keto-21-hydroxysteroids of the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series

Info

Publication number: DE1111625B
Application number: DEF28532A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Werner Fritsch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1959-05-27
Filing date: 1959-05-27
Publication date: 1961-07-27

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen der Thioschwefelsäureester von 3-Keto-21-hydroxysteroiden der Pregnen-, Pregnan- und Allopregnanreihe Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen der Thioschwefelsäüreester von 3-Keto-21-hydroxysteroiden der Pregnen-, Pregnan- und Allopregnanreihe.Process for the preparation of alkali salts of thiosulfuric acid esters of 3-keto-21-hydroxysteroids of the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series of processes for the production of alkali salts of the thiosulfuric acid esters of 3-keto-21-hydroxysteroids the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series.

Es sind bereits Alkalisalze von Thioschwefelsäurealkylestern (Bunte-Salze) bekannt, die durch Behandeln von Alkylhalogeniden mit Alkalithiosulfat in wäßrig-alkoholischer Lösung bei erhöhter Temperatur erhalten werden können (vgl. zum Beispiel Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 574, S. 135 und 137 [1951]). Es wurde nun gefunden, daß man Alkalisalze der Thioschwefelsäureester von 3-Keto-21-hydroxysteroiden der Pregnen-, Pregnan- und Allopregnanreihe erhalten kann, wenn man Steroid-21-halogenide der Pregnen-, Pregnan- und Allopregnanreihe in Gegenwart von Alkylformamiden mit Alkalithiosulfaten zur Umsetzung bringt.Alkali salts of thiosulfuric acid alkyl esters (Bunte salts) are already known which can be obtained by treating alkyl halides with alkali thiosulfate in an aqueous-alcoholic solution at elevated temperature (cf., for example, Lieb. Ann. D. Chem., Vol. 574, p . 135 and 137 [1951]). It has now been found that alkali salts of the thiosulfuric acid esters of 3-keto-21-hydroxysteroids of the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series can be obtained if steroid 21-halides of the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series are obtained in the presence of alkyl formamides with alkali thiosulfates brings to implementation.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen 21-Chloride oder -Bromide der Pregnen-, Pregnan- und Allopregnanreihe in Betracht, beispielsweise die Chloride oder Bromide folgender Verbindungen: 4-Pregn en-21-ol-3,20-dion, 4-Pregnen-17x,21-diol-3,11,20-trion, 4-Pregnen-11ß,21-diol-3,20-dion, 41,4-Pregnadien-17x,21-diol-3,11,20-trion, 4-Pregnen-1 lß,17x,21-triol-3,20-dion, 41,4-Pregnadien-1 lß,17x,21-triol-3,20-dion, d1,4-Pregnadien-6x-methyl-1 lß,17x,21-triol-3,20-dion, 41.4-Pregnadien-16x-methyl-1 lß,17x,21-triol-3,20-dion sowie die entsprechenden 9-Halogen-Derivate.The starting materials for the process according to the invention are 21-chlorides or bromides of the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series into consideration, for example the chlorides or bromides of the following compounds: 4-Pregn en-21-ol-3,20-dione, 4-Pregnen-17x, 21-diol-3,11,20-trione, 4-pregnen-11β, 21-diol-3,20-dione, 41,4-pregnadiene-17x, 21-diol-3,11,20-trione, 4-pregnen-1 lß, 17x, 21-triol-3,20-dione, 41,4-pregnadiene-1 lß, 17x, 21-triol-3,20-dione, d1,4-pregnadiene-6x-methyl-1 l3, 17x, 21-triol-3,20-dione, 41.4-pregnadiene-16x-methyl-1 l3, 17x, 21-triol-3,20-dione and the corresponding 9-halogen derivatives.

Mit besonderem Vorteil sind die 21-Chlor-Derivate zur Umsetzung geeignet.The 21-chloro derivatives are particularly suitable for the reaction.

Die Umsetzung der Steroid-21-halogenide mit Alkalithiosulfat, vorzugsweise Natriumthiosulfat, wird in Gegenwart von Dialkylformamiden, z. B. Dimethylformamid, als Lösungs- bzw. Verteilungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C durchgeführt.The reaction of the steroid-21-halides with alkali thiosulfate, preferably Sodium thiosulfate is used in the presence of dialkyl formamides, e.g. B. dimethylformamide, carried out as a solvent or distribution agent at temperatures between 20 and 100 ° C.

Eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht z. B. darin, daß man die genannten 21-Halogensteroide in Dimethylformamid löst bzw. suspendiert und die Mischung auf mäßig erhöhte Temperaturen, beispielsweise Temperaturen zwischen 30 und 55°C, erwärmt, äquivalente Mengen an in heißem Wasser gelöstem Natriumthiosulfat zugibt und das Reaktionsgemisch unter mechanischem Rühren einige Minuten auf etwa 50 bis 60°C erwärmt, wobei Reaktion unter Bildung des Alkalisalzes des gewünschten 21-Thioschwefelsäureester-Derivates eintritt. Zur Aufarbeitung saugt man von ungelösten Anteilen ab und destilliert das Lösungsmittel unter schonenden Bedingungen, vorteilhaft im Vakuum oder Hochvakuum, ab. Den Rückstand bringt man durch Anreiben mit kleinen Mengen eines geeigneten Lösungs- oder Suspendierungsmittels, z. B. mit Äthanol oder Diäthyläther, zur Kristallisation.An advantageous embodiment of the method according to the invention consists z. B. in that one said 21-halogen steroids in dimethylformamide dissolves or suspended and the mixture to moderately elevated temperatures, for example Temperatures between 30 and 55 ° C, heated, equivalent amounts of in hot water dissolved sodium thiosulphate is added and the reaction mixture is stirred with mechanical stirring heated for a few minutes to about 50 to 60 ° C, with reaction with formation of the alkali salt of the desired 21-thiosulfuric acid ester derivative occurs. To work up sucks one of undissolved fractions and the solvent is distilled under gentle Conditions, advantageously in a vacuum or high vacuum, from. You bring the residue by rubbing with small amounts of a suitable solvent or suspending agent, z. B. with ethanol or diethyl ether, for crystallization.

Die Reaktionszeit kann je nach den Umsetzungsbedingungen zwischen 5 Minuten und einigen Stunden liegen. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 30 bis 45 Minuten beendet.The reaction time can depending on the reaction conditions between 5 minutes and a few hours. In general, the reaction is after 30 to 45 minutes finished.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Steroidhormone dar, die sich durch gute Wasserlöslichkeit auszeichnen. Infolge ihrer glucocorticoiden, entzündungshemmenden, diuretischen und narkotischen Eigenschaften sind sie als Arzneimittel geeignet oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch interessanter Folgeverbindungen verwendet werden. Beispiel 1 4 4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäurcester-Natriumsalz Zu einer auf 40'C erwärmten Suspension von 23,1 g 21-Chlor-44-pregnen-3,20-dion in 133 ccm Dimethylformamid wird eine heiße Lösung von 16,4 g Natriumthiosulfat in 36 ccm Wasser eingerührt und das Gemisch unter weiterem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 55'C erwärmt. Nach 45minutigem Rühren wird von wenig ungelöster Substanz abgesaugt und das Filtrat im Vakuum, zuletzt im Hochvakuum, bei einer Badtemperatur von 60°C zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand -wird mit etwa 120 ccm heißem Äthanol verrieben, wobei weitgehende Lösung eintritt. Nach raschem Absaugen von ungelöstem Natriumchlorid wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wirdL1mit Äther verrieben, -wobei Kristallisation - eintritt. =Nach . dem-. Abfiltrieren des Äthers werden 25,8 g d4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäureester-Natriumsalz erhalten.The process products are valuable steroid hormones that are characterized by good water solubility. As a result of their glucocorticoid, anti-inflammatory, Diuretic and narcotic properties, they are suitable as drugs or can be used as intermediate products for the production of pharmaceutically interesting follow-up compounds be used. Example 1 4 4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester, sodium salt To a suspension, heated to 40 ° C., of 23.1 g of 21-chloro-44-pregnen-3,20-dione a hot solution of 16.4 g of sodium thiosulfate is obtained in 133 cc of dimethylformamide stirred into 36 ccm of water and the mixture with further stirring in a nitrogen atmosphere heated to 55'C. After stirring for 45 minutes, a little undissolved substance is suctioned off and the filtrate in vacuo, finally in a high vacuum, at a bath temperature of 60.degree concentrated to dryness. The solid residue -will be about 120 ccm triturated with hot ethanol, largely dissolving. After rapid suction the filtrate is evaporated to dryness in vacuo from undissolved sodium chloride. The residue is triturated with ether, with crystallization occurring. = After . to the-. Filter off the ether, 25.8 g of d4-pregnen-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester sodium salt obtain.

Beispiel 2 Pregnan-3,20-dion-2I-yl-thioschwefelsäureester-Natriumsalz Eine Suspension von 6,57g 21-Chlor-pregnan-3,20-dion in 38 ccm Dimethylformamid wird bei 40°C unter Rühren mit einer heißen Lösung von 4,67 g Natriumthiosulfat in l I ccm Wasser versetzt. Nach 45minutigem Rühren unter Stickstoff bei 60°C wird das Reaktionsgemisch von wenig Ungelöstem abfiltriert und im Vakuum, zuletzt im Hochvakuum, bei einer Badtemperatur von 60°C zur Trockne eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 35 ccm absolutem heißem Äthanol verrieben und vom ungelösten Natriumchlorid abgesaugt. Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand mit wenig Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Abfiltrieren werden 5,6 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäureester-Natriumsalz erhalten, dessen Wasserlöslichkeit über 80 °/o beträgt.Example 2 Pregnan-3,20-dion-2I-yl-thiosulfuric acid ester, sodium salt A suspension of 6.57 g of 21-chloro-pregnane-3,20-dione in 38 cc of dimethylformamide is at 40 ° C with stirring with a hot solution of 4.67 g of sodium thiosulfate added to 1 l cc of water. After 45 minutes of stirring under nitrogen at 60 ° C. the reaction mixture filtered off from a little undissolved material and in vacuo, finally in the High vacuum, concentrated to dryness at a bath temperature of 60 ° C. The evaporation residue is triturated with 35 cc of absolute hot ethanol and undissolved sodium chloride sucked off. After concentrating the filtrate in vacuo, the residue is with a little Ether rubbed in, whereby crystallization occurs. After filtering off, 5.6 g of pregnan-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester sodium salt obtained, its water solubility is over 80 ° / o.

Beispiel 3 d 1,4-Pregnadien-1 lß,17x-diol-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäureester-Natriumsalz Zu einer Suspension von 8,29 g 21-Chlor-d1,4-pregnadien-I Iß,17x-diol-3,20-dion in 44 ccm Dimethylformamid in einer Stickstoffatmosphäre wird bei einer Temperatur von 40°C eine heiße Lösung von 5,42 g Natriumthiosulfat in 10,9 ccm Wasser eingerührt. Nach 30minutigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 60°C wird von wenig ungelöster Substanz abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum und im Hochvakuum bei einer Temperatur von 60°C erhält man einen sirupösen Rückstand, der mit 30 ccm heißem absolutem Äthanol verrieben wird. Nach dem raschen Absaugen von dem ungelösten Natriumchlorid und Einengen des Filtrats im Vakuum auf ein kleines Volumen wird das Reaktionsgemisch mit Äther verrieben. Das auskristallisierte Natriumsalz des 41,4-Pregnadien - l 1ß, 17a-diol-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäureesters wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 7,6 g. Beispiel 4 41,4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion-21-ylthioschwefelsäureester-Natriumsalz : 11,4$g 21-Chlor-dl,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion werden bei 40°e unter Stickstoff in 60,5 ccm Dimethylformamid gelöst, unter mechanischem Rühren mit einer heißen Lösung von 7,54 g Natriumthiosulfat in 45 ccm Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren 10 Minuten auf 55'C erwärmt. Nach dem Abfiltrieren von wenig Ungelöstem wird das Filtrat im Vakuum und Hochvakuum bei einer Badtemperatur bis zu 60°C zur Trockne eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit 30 ccm heißem absolutem Äthanol verrieben und vom ungelösten Natriumchlorid abgesaugt. Nach dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum und dem Verreiben des Rückstandes mit Äther werden 9,9 g Natriumsalz des d1,4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion= 21-yl-thioschwefelsäureesters erhalten.Example 3 d 1,4-Pregnadiene-11, 17x-diol-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester, sodium salt To a suspension of 8.29 g of 21-chloro-d1,4-pregnadiene-Iß, 17x-diol-3,20-dione in 44 cc of dimethylformamide in a nitrogen atmosphere at a temperature stirred in a hot solution of 5.42 g of sodium thiosulfate in 10.9 cc of water from 40 ° C. After stirring the reaction mixture for 30 minutes at 60 ° C., little of it becomes undissolved Substance filtered off. After the filtrate has been evaporated in vacuo and in a high vacuum at a temperature of 60 ° C is obtained a syrupy residue, which with 30 ccm hot absolute ethanol is rubbed in. After the rapid suction of the undissolved Sodium chloride and concentrate the filtrate in vacuo to a small volume the reaction mixture was triturated with ether. The crystallized sodium salt of 41,4-Pregnadiene - l 1ß, 17a-diol-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester is filtered off with suction and dried in vacuo. The yield is 7.6 g. Example 4 41,4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion-21-ylthiosulfuric acid ester, sodium salt : 11.4 $ g of 21-chloro-dl, 4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trione are at 40 ° e under nitrogen dissolved in 60.5 cc of dimethylformamide, with mechanical stirring with a hot A solution of 7.54 g of sodium thiosulfate in 45 cc of water is added and the reaction mixture is added heated to 55 ° C. for 10 minutes with further stirring. After filtering off a little The filtrate is undissolved in vacuo and high vacuum at a bath temperature of up to evaporated to 60 ° C to dryness. The syrupy residue becomes hot with 30 cc triturated with absolute ethanol and sucked off the undissolved sodium chloride. After this Evaporation of the filtrate in vacuo and trituration of the residue with ether 9.9 g of the sodium salt of d1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trione = 21-yl-thiosulfuric acid ester obtain.

Beispiel 5 d 4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäureester-Natriumsalz Zu einer auf 30°C erwärmten Suspension von 2,61 g 21-Brom-d 4-pregnen-3,20-dion in 14 ccm frisch destilliertem Dimethylformamid wird eine 95'C heiße Lösung von 1,64g Natriumthiosulfat in 3,6 ccm Wasser eingerührt und das Gemisch unter weiterem mechanischem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Dann wird von wenig ungelöster Substanz abgesaugt und das Filtrat bei einer Badtemperatur von 60°C im Vakuum und zuletzt im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift. Man erhält 2,52 g Natriumsalz des 44-Pregnen-3,20-dion-21-yl-thioschwefelsäureesters.Example 5 d 4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester, sodium salt To a suspension, heated to 30 ° C., of 2.61 g of 21-bromo-d 4-pregnen-3,20-dione in 14 cc of freshly distilled dimethylformamide is a 95 ° C hot solution of 1.64 g of sodium thiosulfate in 3.6 ccm of water and stirred the mixture with further mechanical stirring in a nitrogen atmosphere for 30 minutes at 50 ° C. then little undissolved substance is sucked off and the filtrate at a bath temperature from 60 ° C in vacuo and finally concentrated to dryness in a high vacuum. The other Working up is carried out according to the instructions given in Example 1. Man receives 2.52 g of the sodium salt of 44-pregnen-3,20-dion-21-yl-thiosulfuric acid ester.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of alkali salts of thiosulfuric acid esters of 3-keto-21-hydroxysteroids of the Pregnen, Pregnan and Allopregnan series, thereby characterized in that one steroid 21 chlorides or bromides of the Pregnen, Pregnan and Allopregnane series in the presence of alkyl formamides with alkali thiosulphates for implementation brings. References considered: Bull. Soc. Chim. France, 1957, pp. 330/331.