DE1135483B

DE1135483B - Process for the production of halogen-substituted orthanilic acid amides with sedative activity

Info

Publication number: DE1135483B
Application number: DEA35098A
Authority: DE
Inventors: Jorgen Anders Christensen
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1959-07-11
Filing date: 1960-07-11
Publication date: 1962-08-30

Description

Die Erfindung betrifft halogensubstituierte Orthanilsäureamide der allgemeinen Formel IThe invention relates to halogen-substituted orthanilic acid amides of the general formula I.

SO₂NH₂ SO ₂ NH ₂

(I)(I)

-NH₉ -NH ₉

worin A Fluor oder Chlor und B Fluor, Chlor oder Wasserstoff bedeutet. A und B können sich, falls beide Halogene sind, in der m- und p-Stellung zur Sulfonamid- oder zur Aminogruppe befinden, während A sich, falls B Wasserstoff ist, zugleich in vizinaler Stellung zu einer dieser Gruppen befinden kann. Es hat sich erwiesen, daß diese Stoffe bei parenteraler Eingabe auf Versuchstiere und Menschen eine antikonvulsivische, hypnotische und sedative Wirkung ausüben, gepaart mit geringer Toxizität in therapeutischen Dosen.where A is fluorine or chlorine and B is fluorine, chlorine or hydrogen. A and B can, if both halogens are in the m- and p-positions to the sulfonamide or to the amino group, while If B is hydrogen, A can also be in vicinal position to one of these groups. It It has been shown that these substances have an anticonvulsive, hypnotic and sedative effect when administered parenterally to test animals and humans exercise coupled with low toxicity at therapeutic doses.

Erfindungsgemäß lassen sich diese Stoffe dadurch herstellen, daß man ein substituiertes Nitrobenzol der allgemeinen Formel IIAccording to the invention, these substances can be prepared by using a substituted nitrobenzene general formula II

Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture

von sedativ-wirksamen halogensubstituiertenof halogen-substituted persons with sedative effects

OrthanilsäureamidenOrthanilic acid amides

Anmelder:
A/S Ferrosan, KopenhagenApplicant:
A / S Ferrosan, Copenhagen

Vertreter:Representative:

Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38 Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder, patent attorney, Munich 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Beanspruchte Priorität:
Dänemark vom 11. Juli 1959 (Nr. 2490)Claimed priority:
Denmark of July 11, 1959 (No. 2490)

J0rgen Anders Christensen, Virum (Dänemark),
ist als Erfinder genannt wordenJ0rgen Anders Christensen, Virum (Denmark),
has been named as the inventor

(II)(II)

worin A Chlor oder Fluor, B Chlor, Fluor oder Wasserstoff und R eine in eine Sulfonamidgruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, wie z. B. NH₂, SO₃H, SO₂Cl, Halogen oder den Rest IIIwherein A is chlorine or fluorine, B is chlorine, fluorine or hydrogen and R is a group which can be converted into a sulfonamide group, such as, for. B. NH ₂ , SO ₃ H, SO ₂ Cl, halogen or the remainder III

(III)(III)

handlung mit einem Polysulfid und Umsetzen des gebildeten Bis-(halogen-2-nitrophenyl)-disulfids mit Chlor und nachfolgende Behandlung des gebildeten Sulfonsäurechlorids mit Ammoniak beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema durchführen:treatment with a polysulphide and reaction of the bis (halogen-2-nitrophenyl) disulphide formed with Chlorine and subsequent treatment of the sulfonic acid chloride formed with ammonia, for example carry out according to the following reaction scheme:

O₂NO ₂ N

auf an und für sich bekannte Weise in ein halogensubstituiertes o- Nitrosulf onamid der allgemeinen Formel IVin a manner known per se in a halogen-substituted o-nitrosulfonamid of the general Formula IV

Na₂ Well ₂

F —F -

(IV)(IV)

Cl₂ Cl ₂

worin A und B die obige Bedeutung haben, überführt, wonach man die gebildete Verbindung IV zwecks Um-Wandlung der Nitrogruppe in eine Aminogruppe mit reduzierenden Mitteln behandelt.wherein A and B have the above meanings, after which the compound IV formed is converted for the purpose of conversion the nitro group to an amino group treated with reducing agents.

Zur Einführung der Sulfonamidgruppe in die Nitroverbindung lassen sich folgende Verfahren als besonders zweckmäßig hervorheben:To introduce the sulfonamide group into the nitro compound the following procedures can be highlighted as particularly useful:

Falls R ein Halogen ist, läßt sich die Einführung der Sulfonamidgruppe an Stelle des Halogens durch Be-H₂O If R is a halogen, the introduction of the sulfonamide group in place of the halogen can be carried out by Be-H ₂ O

NHNH

!— F! - F

SO₂NH₂ SO ₂ NH ₂

^-NO₂ ^ -NO ₂

Falls R eine Aminogruppe ist, läßt sich die Einführung der Sulfonamidgruppe an deren Stelle durch Diazotieren und Überführen der Diazoverbindung in das Sulfochlorid durchführen, welches amidiert wird.If R is an amino group, the sulfonamide group can be introduced in its place Carry out diazotization and conversion of the diazo compound into the sulfochloride, which is amidated.

209 638/400209 638/400

Man kann auch unmittelbar von einer Nitrover- wird. Der hierdurch gebildete Niederschlag vonYou can also get directly from a Nitrover. The resulting precipitate of

bindung der obigen Formel II ausgehen, worin R eine 2-Amino-4-chlorbenzolsulfonamid wird abgesaugt undbond of the above formula II go out, wherein R is a 2-amino-4-chlorobenzenesulfonamide is suctioned off and

Chlorsulfongruppe ist, und dieselbe durch Amidieren mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt beträgtIs chlorosulfone group, and washed the same by amidation with water. The melting point is

in eine Sulfonamidgruppe überführen. 140 bis 142⁰C, während die reine Substanz denconvert into a sulfonamide group. 140 to 142 ⁰ C, while the pure substance den

Die Reduktion der Nitrogruppe.kann auf verschie- 5 Schmelzpunkt 143 bis 144°C hat; Ausbeute 52 g. dene Weise erfolgen, z. B. mit metallischem Eisen oder
Natriumditionit. Beispiel 3The reduction of the nitro group can have different melting points from 143 to 144 ° C; Yield 52g. dene way, z. B. with metallic iron or
Sodium editionite. Example 3

Beispiel 1 Herstellung von 6-Chlor-2-amino-benzolsulfonamidExample 1 Preparation of 6-chloro-2-aminobenzenesulfonamide

Herstellung von 2-Amino-6-chlorbenzolsulfonamid _{10 38 g des Natriumsalzes} der o-Chlor^-nitrobenzol-Preparation of 2-amino-6-chlorobenzenesulfonamide _{10 38 g of the sodium salt} of o-chloro ^ -nitrobenzene-

17,5 g 2-Chlor-6-nitro-anilin werden in eine Mi- sulfonsäure werden mit 38 g Phosphorpentachlorid17.5 g of 2-chloro-6-nitro-aniline are converted into a misulfonic acid with 38 g of phosphorus pentachloride

schung von 170 ml konzentrierter Salzsäure und gemischt, und das Gemisch wird während 1 StundeSchung of 170 ml of concentrated hydrochloric acid and mixed, and the mixture is for 1 hour

100 ml Essigsäure auf geschlämmt, wonach man die auf Dampfbad unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit100 ml of acetic acid slurried on, after which it was put on a steam bath with exclusion of atmospheric moisture

Mischung auf eine Temperatur von 2 bis 5⁰C abkühlt erwärmt. Nach Abkühlung wird das Gemisch aufMixture is heated to a temperature of 2 to 5 ⁰ C cools. After cooling, the mixture is on

und beim Rühren langsam eine Lösung von 9 g *5 250 g Eis geschüttet, das Säurechlorid wird abge-and while stirring slowly poured a solution of 9 g * 5 250 g ice, the acid chloride is removed.

Natriumnitrit in 32 ml Wasser hinzusetzt. Nach dem schieden und sofort unter Erwärmen mit 250 mlAdd sodium nitrite in 32 ml of water. After divorcing and immediately heating with 250 ml

Zusetzen wird noch 30 Minuten gerührt, wonach der konzentriertem Ammoniakwasser umgesetzt, bis sichAddition is stirred for another 30 minutes, after which the concentrated ammonia water reacted until

Überschuß an Nitrit mittels Ammoniumsulfamat zu- eine Lösung gebildet hat. Diese wird filtriert, und ausExcess nitrite has formed a solution by means of ammonium sulfamate. This is filtered, and out

gesetzt wird. Die so hergestellte Lösung von 2-Chlor- dem Filtrat werden 24 g o-Chlor^-nitrobenzolsulfon-is set. The solution of 2-chlorine- the filtrate prepared in this way is 24 g of o-chlorine ^ -nitrobenzenesulfone-

6-nitrobenzoldiazoniumchlorid wird dann in eine 20 amid mittels verdünnter Salzsäure niedergeschlagen.6-nitrobenzenediazonium chloride is then precipitated into a 20 amide using dilute hydrochloric acid.

Lösung von 50 g Schwefeldioxyd in 200 ml Essigsäure Der Schmelzpunkt ist 142 bis 143⁰C.Solution of 50 g of sulfur dioxide in 200 ml of acetic acid. The melting point is 142 to 143 ^° C.

gegossen, die 6 ml 50%iger Cuprichloridlösung ent- Die so hergestellte Nitroverbindung wird analogpoured, the 6 ml of 50% cupric chloride solution is The nitro compound thus prepared is analogous

halten. Nach Stehenlassen der Mischung während Beispiel 2 mit Natriumdithionit reduziert zu 6-Chlor-keep. After allowing the mixture to stand during Example 2 with sodium dithionite reduced to 6-chloro

1 Stunde wird das so gebildete 2-Chlor-6-nitrobenzol- 2-amino-benzol-sulfonamid.The 2-chloro-6-nitrobenzene-2-aminobenzene-sulfonamide thus formed is 1 hour.

sulfochlorid abgesaugt und sofort in der Hitze mit ²Ssulfochloride and immediately in the heat with ² S

200 ml konzentriertem Ammoniakwasser so lange, Beispiel 4200 ml concentrated ammonia water as long, example 4

bis sich eine Lösung bildet, umgesetzt. _TT ^ „ „ . . . „. , , .. .,implemented until a solution is formed. _TT ^ " ". . . ". ,, ...,

Dieselbe wird über aktiver Kohle filtriert und etwas Herstellung von 2-Amino-4-FluorbenzolsulfonarmdThe same is filtered through active charcoal and some preparation of 2-amino-4-fluorobenzenesulfone armd

eingedampft, wonach durch Hinzusetzen von Essig- 31g Natriumsulfid-Nonahydrat werden durch Er-evaporated, after which by adding vinegar 31g sodium sulfide nonahydrate are

säure bis auf pn = 6 l-'Chlor-ö-nitrobenzolsulfonamid 30 wärmen in 135 ml 96°/oig^eni Äthanol gelöst, wonach niedergeschlagen wird. Die Ausbeute beträgt 12,5 g, der Lösung 4,1 g Schwefel hinzugesetzt werden und und der Schmelzpunkt ist 139 bis 142° C. Die Sub- die Erwärmung fortgesetzt wird, bis alles gelöst ist. stanz läßt sich durch Kristallisation aus 9 Teilen Die so hergestellte Lösung wird langsam zu einer 30%igem Äthanol reinigen, wonach der Schmelz- kochenden Lösung von 30g 4-Chlor-3-nitro-l-fluorpunkt 143 bis 145⁰C beträgt. 35 benzol in 50 ml 96°/_oigem Äthanol gegossen, wonachAcid up to pn = 6 l-'Chlor-ö-nitrobenzenesulfonamide 30 warm dissolved in 135 ml 96% ^e ni ethanol, after which it is precipitated. The yield is 12.5 g, 4.1 g of sulfur are added to the solution and and the melting point is 139 to 142 ° C. The sub- the heating is continued until everything is dissolved. substance can be achieved by crystallisation from 9 parts The solution thus prepared is slowly clean a 30% ethanol, after which the melting boiling solution of 30 g 4-chloro-3-nitro-l-fluoro point is 143 to 145 ⁰ C. 35 benzene, poured into 50 ml of 96 ° / _o sodium ethanol after which

10 g des so gebildeten 2-Chlor-6-nitrobenzolsulfon- das Gemisch während 2 Stunden gekocht wird. Nach amids werden in kleinen Portionen einem wärmen Abkühlung wird das gebildete Bis-(4-fluor-2-nitro-Gemisch aus 10 g Eisenpulver, 80 ml 40%igem phenyl)-disurfid abgeschieden und mit Wasser gründ-Äthanol und 3 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt, lieh gewaschen. Die Ausbeute ist etwa 15 g, und der wobei während 10 Minuten auf Dampfbad gerührt 40 Schmelzpunkt ist 216 bis 221⁰C. wurde. Man erwärmt und rührt weitere 2 Stunden, 58 g der Disulfidverbindung werden in 300 ml10 g of the 2-chloro-6-nitrobenzenesulfone thus formed, the mixture is boiled for 2 hours. After amides are cooled in small portions, the bis (4-fluoro-2-nitro mixture formed from 10 g of iron powder, 80 ml of 40% phenyl) -disurfid is deposited and diluted with water-ethanol and 3 ml of concentrated hydrochloric acid added, lent washed. The yield is about 15 g, and the mixture was stirred on the steam bath for 10 minutes, melting point is 216 to 221 ^° C. The mixture is heated and stirred for a further 2 hours, 58 g of the disulfide compound are in 300 ml

wonach das Gemisch abgekühlt und der gebildete 50%iger Essigsäure durch mechanisches Rühren aufNiederschlag abgesaugt wird. Durch Extraktion des geschlämmt. Chlor wird mit einer solchen Geschwindig-Niederschlages mit Äthanol gewinnt man 5 g 2-Amino- keil eingeleitet, daß die Temperatur 45° C nicht über-6-chlorbenzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 45 steigt, wobei das Einleiten ungefähr 3 Stunden in An-140 bis 141⁰C. sprach nimmt. Dem Reaktionsgemisch, worin eineafter which the mixture is cooled and the 50% acetic acid formed is suctioned off by mechanical stirring to precipitate. By extraction of the slurried. Chlorine is obtained with ethanol at such a rate that 5 g of 2-amino wedge are introduced that the temperature does not rise above 45.degree. C. above 6-chlorobenzenesulfonamide with a melting point of 45, the introduction of about 3 hours in An-140 spoke to 141 ⁰ C. takes. The reaction mixture, wherein a

Ölphase gebildet ist, werden 1,5 1 Wasser hinzugesetzt,Oil phase is formed, 1.5 l of water are added,

Beispiel 2 und das Öl wird abgetrennt, während man die Wasser-Example 2 and the oil is separated while the water

„ „ . . :■,-,* -, ,„ ., phase nach Abtrennen des Öls mit 50 ml Methylen-"". . : ■, -, * -,, "., Phase after separating the oil with 50 ml of methylene

Herstellung von 2-Ammo-4-chlorbenzolsulfonamid ₅₀ £_{ωοΓΜ extrahie}rt. Die Methylenchloridlösung desManufacture of 2-Ammo-4-chlorobenzenesulfonamide ₅₀ £ _{ωοΓΜ extracted} . The methylene chloride solution des

Man stellt 4-Chlor-2-nitrobenzolsulfonamid in ahn- Sulfonsäurechlorids wird nun mit Wasser gewaschen, licher Weise wie das 2-Chlor-6-nitrobenzolsulfonamid wonach man die Lösung mit 300 ml konzentriertem laut Beispiel 1 unter Anwendung des entsprechenden Ammoniakwasser unter Rühren mischt; nach Verlauf Chlornitroanilins als Ausgangsmaterial her. 100 g von 30 Minuten wird die Lösung zwecks Abdestillation 4-Chlor-2-nitrobenzolsulfonamid werden in 1 1 55 des Methylenchlorids erwärmt. Danach werden 250ml 12%igem Ammoniakwasser aufgeschlämmt. Unter Wasser zugesetzt, und es wird auf 75°C erwärmt, Rühren werden im Laufe von 5 Minuten 225 g wonach man von der Lösung ein wenig ungelösten Natriumdithionit hinzugesetzt, wodurch die Tem- Stoff abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure anperatur auf etwa 6O⁰C steigt und alles in Lösung säuert. Durch Absaugen und Waschen mit Wasser geht; doch bleibt etwas Schlamm zurück. Derselbe ßo erhält man 60 g 4-Fluor-2-nitrobenzolsulfonamid mit wird abfiltriert, und das Filtrat bleibt 1 Stunde auf dem einem Schmelzpunkt von 148 bis 154° C. Durch Dampfbad in einer offenen Schale stehen, damit das Kristallisation aus Alkohol erhält man 47 g reine Ammoniak abgekocht werden kann. Die Lösung wird Substanz mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158⁰C. nunmehr mit etwa 250 ml konzentrierter Salzsäure ■ Durch Reduktion dieser Nitroverbindung mit Eisen bis Ph = 1 — 2 angesäuert, wodurch große Mengen 65 analog Beispiel 1 erhält man 36 g 2-Amino-4-fiuor-Schwefeldioxyd entweichen. Nach Verlauf von 15 Mi- benzolsulfonamid mit Schmelzpunkt 127 bis 129⁰C. nuten werden 501 3n-Natriumcarbonat hinzugesetzt, Das Amid kann durch Kristallisation aus Wasser und zwar bis auf pH = etwa 4, wonach abgekühlt gereinigt werden; Schmelzpunkt 128 bis 129°C.It puts 4-chloro-2-nitrobenzenesulfonamide in ahn-sulfonic acid chloride is now washed with water, Licher way as the 2-chloro-6-nitrobenzenesulfonamide after which the solution is mixed with 300 ml concentrated according to Example 1 using the appropriate ammonia water with stirring; after the process of producing chloronitroaniline as the starting material. 100 g of 30 minutes, the solution is heated for the purpose of distilling off 4-chloro-2-nitrobenzenesulfonamide in 1 1 55 of the methylene chloride. Then 250 ml of 12% ammonia water are slurried. Added with water, and it is heated to 75 ° C, stirring, over 5 minutes 225 g after which added from the solution a little undissolved sodium dithionite, whereby the tem- material filtered off and the filtrate washed with hydrochloric acid anperatur to about 6O ⁰ C increases and everything in solution acidifies. Goes by suction and washing with water; but some mud remains. The same ßo is obtained 60 g of 4-fluoro-2-nitrobenzenesulfonamide is filtered off, and the filtrate remains at a melting point of 148 to 154 ° C for 1 hour. By steam bath in an open dish, so that crystallization from alcohol is obtained 47 g of pure ammonia can be boiled. The solution is substance with a melting point of 157 to 158 ^° C. now with about 250 ml of concentrated hydrochloric acid ■ Acidified by reducing this nitro compound with iron to Ph = 1-2, whereby large amounts of 65 analogous to Example 1 are obtained 36 g of 2-amino -4-fluorosulfur dioxide escape. Are added 501 of 3 N sodium carbonate after the lapse of 15 micro grooves benzenesulfonamide of melting point 127 to 129 ⁰ C. The amide can be obtained by crystallization from water, and indeed up to a pH of about 4, which are cleaned cooled; Melting point 128 to 129 ° C.

Beispiel 5 Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-benzolsulf onamidExample 5 Preparation of 2-amino-4,6-dichloro-benzenesulfonamide

21 g 4,6-Dichlor-2-nitroanilin werden in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Essigsäure auf geschlämmt, wonach unter Rühren und Abkühlung 40 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzugesetzt werden. Nachdem das Gemisch bis auf — 50°C abgekühlt worden ist, werden 9 g Natriumnitrit, in 20 ml Wasser gelöst, tropfenweise hinzugesetzt. Die so hergestellte Lösung von 4,6-Dichlor-2-nitrobenzoldiazoniumsulfat wird einem Gemisch aus 9 ml 50 %ig^er Cuprichloridlösung, 200 ml mit Schwefeldioxyd gesättigter Essigsäure und 170 ml konzentrierter Salzsäure hinzugesetzt. Nach Stehenlassen der Mischung während 1 Stunde werden 1500 ml Wasser hinzugesetzt, wonach das ausgeschiedene 4,6-Dichlor-2-nitrobenzol-sulfonsäure-(l)-chlorid abgetrennt wird. Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von 79 bis 84° C.21 g of 4,6-dichloro-2-nitroaniline are suspended in a mixture of 20 ml of water and 10 ml of acetic acid, after which 40 ml of concentrated sulfuric acid are added with stirring and cooling. After the mixture has been cooled down to −50 ° C., 9 g of sodium nitrite, dissolved in 20 ml of water, are added dropwise. The thus prepared solution of 4,6-dichloro-2-nitrobenzoldiazoniumsulfat is added a mixture of 9 ml of 50% ig ^e r Cuprichloridlösung, 200 ml saturated with sulfur dioxide acetic acid and 170 ml of concentrated hydrochloric acid. After the mixture has been left to stand for 1 hour, 1500 ml of water are added, after which the precipitated 4,6-dichloro-2-nitrobenzenesulfonic acid (l) chloride is separated off. The substance has a melting point of 79 to 84 ° C.

Das Sulfonsäurechlorid wird sofort mit 200 ml konzentriertem Ammoniakwasser zu 4,6-Dichlor-2-nitrobenzolsulfonamid umgesetzt. Nach Kristallisation aus 100 ml 5O°/oigem Äthanol ist der Schmelzpunkt 149 bis 152° C. Durch Reduktion mit Eisenpulver in bekannter Weise erhält man 2-Amino-4,6-dichlorbenzolsulf onamid, welches nach Kristallisation aus 50 °f_oigem Äthanol bei 156 bis 158⁰C schmilzt.The sulfonic acid chloride is immediately reacted with 200 ml of concentrated ammonia water to give 4,6-dichloro-2-nitrobenzenesulfonamide. After crystallization from 100 ml 5O ° / pc alcohol ethanol the melting point is 149 to 152 ° C by reduction with iron powder in a known manner gives 2-amino-4,6-dichlorbenzolsulf onamid which, after crystallization from 50 ° _o f sodium ethanol at 156 to 158 ⁰ C melts.

Die antikonvulsivischen, sedativen und hypnotischen Wirkungen der gemäß der Erfindung hergestellten Stoffe erhellen aus untenstehender Übersicht über experimentelle Bestimmungen der effektiven Dosen an Mäusen pro Kilo Körpergewicht.The anticonvulsant, sedative and hypnotic effects of those made according to the invention Substances become clear from the overview below of experimental determinations of the effective doses in mice per kilo of body weight.

SO₂NH,SO ₂ NH,

-NH₂ -NH ₂

3Cl ..
4Cl ..
5Cl ..
6Cl ..
4F ...3Cl ..
4Cl ..
5Cl ..
6Cl ..
4F ...

4.5 DiCl4.5 DiCl

4.6 DiCl4.6 DiCl

Schmp.M.p.

in ⁰Cin ⁰ C

153153

141 bis 142 157 bis 158 140 bis 141 128 bis 129 183 bis 185 156 bis 158141 to 142 157 to 158 140 to 141 128 to 129 183 to 185 156 to 158

Akute tox. LD₅₀ Acute tox. LD ₅₀

>1000> 1000

11001100

>1000> 1000

1000 mg/kg Maus subcutan
Anticonvulsive ED₅₀ 1000 mg / kg mouse subcutaneously
Anticonvulsant ED ₅₀

Pentasol
Handelsname¹) Pentasol
Trade name ¹ )

130
160
180
200
270
500
135130
160
180
200
270
500
135

Luminal (Handelsname) 300Luminal (trade name) 300

^x) E. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 38, 1949, 201. ^x ) E. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. May be. Ed., 38, 1949, 201.

²) F. Berger: J. Pharmacol., 112, 1954, 413. ² ) F. Berger: J. Pharmacol., 112, 1954, 413.

³) Sedative-Bearbiturpotenzierende, F. Berger: J. Pharmacol., 112, 1954,413. ³ ) Sedative-Bearbiturpotenzierende, F. Berger: J. Pharmacol., 112, 1954, 413.

⁴) Diejenige Dosis, die einen einstündigen, reflexlosen Schlaf bewirkt. ⁴ ) The dose that produces an hour of reflex-free sleep.

Strychnin
²)Strychnine
² )

200
130
100
150
370
225
300200
130
100
150
370
225
300

SedativeSedatives Hypnot.Hypnotism. EDED EDED ³) ³ ) ⁴) ⁴ ) 100100 500500 120120 400400 180180 700700 200200 500500 160160 450450 300300 120120 300300 7070 120120

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die hypnotische ED der erfmdungsgemäß hergestellten Substanzen um das Zwei- bis Dreifache höher liegt als die des Luminals (Handelsname), während die Toxizität bedeutend niedriger liegt, da die Werte für die akute, toxische, letale Dosis um mehr als das Dreifache höher liegen. Weiter ist aus dieser Tabelle ersichtlich, daß besonders die Dosis für die sedative Wirkung niedrig liegt, daß aber auch die Dosis für die antikonvulsive Wirkung niedriger ist als die beim Luminal. In der folgenden Tabelle sind die Quotienten sedativ ED/LD₅₀ und sedativ ED/hypn. ED für die verschiedenen nach den Beispielen der vorliegenden Erfindung hergestellten Substanzen aus der vorhergehenden Tabelle errechnet.From the table above it can be seen that the hypnotic ED of the substances prepared according to the invention is two to three times higher than that of the luminals (trade name), while the toxicity is significantly lower, since the values for the acute, toxic, lethal dose are around are more than three times higher. It can also be seen from this table that the dose for the sedative effect is particularly low, but that the dose for the anticonvulsant effect is also lower than that for the Luminal. The following table shows the quotients sedative ED / LD ₅₀ and sedative ED / hypn. ED calculated for the various substances prepared according to the examples of the present invention from the preceding table.

55 Aus dieser Zusammenstellung geht hervor, daß man bei Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen durchschnittlich eine geringere Toxizität und eine geringere hypnotische Wirkung erzielt, wenn man eine bestimmte sedative Wirkung erzielen will, als dies beim Luminal der Fall ist.55 This compilation shows that when using the substances according to the invention on average, a lower toxicity and a lower hypnotic effect achieved when one wants to achieve a certain sedative effect than is the case with the Luminal.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of sedative-effective Halogen-substituted orthanilic acid amides of the general formula I

substance Sed. ED Sed. ED LD ₅₀ Hyp. ED 3Cl 0.11 0.22 4Cl 0.11 0.30 5Cl 0.10 0.26 6Cl 0.15 0.40 4F - 0.35 4.5 DiCl 0.30 - 4.6 DiCl - 0.4 Luminal 0.23 0.58

60 A _r
B-

--SO ₉ NH,

.-NHo

(I)

where A is fluorine or chlorine and B is fluorine, chlorine or hydrogen and where A and B, if both are halogens, are in the m- or p-position to the sulfonamide or amino group, or where A, if B is hydrogen, at the same time may be in vicinal position to one of these groups, characterized in that a compound of the general formula II

- R NO ₂

(Π)

where A and B have the above meaning and R

means a group convertible to a sulfonamide group, such as e.g. B. NH ₂ , SO ₃ H, SO ₂ Cl, halogen or the remainder III

0, N-

IA
B.

(III)

in a manner known per se into a compound of the general formula IV

-SO ₂ NH ₂

-NO ₂

(IV)

wherein A and B have the above meaning, converted and then the compound IV with treated with reducing agents.

2. Process for the preparation of halogen-substituted orthanilic acid amides with sedative action of the formula I, characterized in that a compound of the formula II in which R is halogens

means reacting with a polysulfide that formed Bis- (halogen-2-nitrophenyl) disulfide treated with chlorine and then with ammonia and treating the resulting compound of formula IV with reducing agents.

3. Process for the preparation of sedatively active halogen-substituted orthanilic acid amides of the formula I, characterized in that a compound of the formula II in which R is NH ₂ is diazo benefits, then the diazo group is converted into the sulfochloride group and the latter into the sulfamide group and the resulting compound of formula IV treated with reducing agents.

4. Process for the preparation of halogen-substituted orthanilic acid amides with sedative action of the formula I, characterized in that in a compound of the formula II in which R is a Sulfochloride group means the sulfochloride group by amidation into the sulfonamide group transferred and treated the resulting compound of formula IV with reducing agents.

@ 209 638/400 p.