DE1134683B

DE1134683B - Process for the preparation of N-acylhomocysteine thiolactone

Info

Publication number: DE1134683B
Application number: DED35656A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Wagner; Dr Manfred Beck; Dr Fritz Schaefer; Werner Wiedorn
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1961-03-16
Filing date: 1961-03-16
Publication date: 1962-08-16
Also published as: GB955231A

Description

Verfahren zur Herstellung von N -Acylhomocysteinthiolacton Es ist bekannt, Homocysteinthiolacton aus Methionin herzustellen. Hierbei behandelt man Methionin zunächst in Gegenwart von flüssigem Ammoniak mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit Natrium, wobei die Methylgruppe abgespalten wird. Das so erhaltene Homocystein wird dann durch Ansäuem in an sich bekannter Weise in Homocysteinthiolacton übergeführt. Process for the preparation of N -acylhomocysteine thiolactone It is known to produce homocysteine thiolactone from methionine. This is where you deal with Methionine initially in the presence of liquid ammonia with an alkali metal, preferably with sodium, the methyl group being split off. The homocysteine thus obtained is then converted into homocysteine thiolactone by acidification in a manner known per se.

Es wurde nun gefunden, daß sich ein analoges Verfahren auch für die Herstellung von N-Acylhomocysteinthiolacton, insbesondere von N-Acetylhomocysteinthiolacton anwenden läßt. Diese Tatsache war überraschend, da man annehmen mußte, daß durch die Einwirkung von Alkalimetallen in Gegenwart von flüssigem Ammoniak die Acylgruppe abgespalten würde. It has now been found that an analogous process can also be used for the Production of N-acylhomocysteine thiolactone, in particular of N-acetylhomocysteine thiolactone can apply. This fact was surprising since one had to assume that by the action of alkali metals in the presence of liquid ammonia creates the acyl group would split off.

Erfindungsgemäß verfährt man so, daß man zunächst N-Acylmethionin durch ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak entmethyliert. Das so erhaltene N-Acylhomocystein wird dann unter Abspaltung von Wasser in das entsprechende Thiolacton übergeführt. According to the invention, one proceeds in such a way that N-acylmethionine is first used by an alkali metal, preferably sodium, in the presence of liquid ammonia demethylated. The N-acylhomocysteine obtained in this way is then split off with Water converted into the corresponding thiolactone.

Die Entmethylierung mit dem Alkalimetall kann innerhalb weiter Temperaturgrenzen durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen -80 und +25° C. Die Umsetzung läßt sich auch bei höheren Temperaturen durchführen; hierbei treten allerdings so hohe Drücke auf, daß ein solches Arbeiten sich in der Regel nicht empfiehlt. The demethylation with the alkali metal can take place within wide temperature limits be performed. It is preferable to work at temperatures between -80 and + 25 ° C. The reaction can also be carried out at higher temperatures; here however, the pressures that occur are so high that such work is usually possible does not recommend.

Um den Ringschluß zum Thiolacton unter Wasserabspaltung zu erreichen, können verschiedene an sich bekannte Verfahren. angewendet werden. Häufig genügt das Erwärmen oder Erhitzen in einem sauren Medium. Man kann aber auch z. B. so vorgehen, daß man durch Erhitzen im Vakuum das Wasser abspaltet, wobei es zweckmäßig ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet. To achieve the ring closure to the thiolactone with elimination of water, can use various methods known per se. be applied. Often enough warming or heating in an acidic medium. But you can also z. B. proceed as follows that the water is split off by heating in a vacuum, whereby it is expedient to work in the presence of a solvent that forms an azeotropic mixture with water forms.

Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Acylhomocysteinthiolacton kann als Pharmazeutikum, insbesondere zur Verhütung von Leberschäden, angewendet werden. Es läßt sich auch als Ausgangsstoff für die Synthese von höhermolekularen Aminosäuren verwenden. The acyl homocysteine thiolactone made by the process of the invention can be used as a pharmaceutical, especially to prevent liver damage will. It can also be used as a starting material for the synthesis of higher molecular weight Use amino acids.

Beispiel 1 12,73 kg Acetylmethionin werden allmählich in einen mit Kühlsole gekühlten, druckfesten Rührwerksapparat eingetragen, in dem sich 1401 flüssiges Ammoniak bei 50°C befinden. Die Aminosäure löst sich nach kurzer Zeit; dann werden 6,5 kg Natriummetall innerhalb. von 4 bis 5 Stunden bei -40 bis -50"C eingetragen.. Zuletzt zeigt eine bleibende Blaufärbung der ammoniakalischen Lösung das Ende der Reaktion an. Man destilliert das Ammoniak ab und nimmt den Rückstand in 701 Methanol auf. Zur Entfernung von Ammoniak, welches sich hierbei aus Natriumamid gebildet hat, destilliert man 30 bis 401 Methanol ab und füllt den Rückstand mit Methanol auf 801 auf. Man neutralisiert die stark alkalische Lösung mit 22 1 konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert von dem ausgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch den Trocknungsprozeß im sauren pH-Bereich erfolgt bereits der Thiolactonringschluß, und das ursprünglich vorhandene N-Acetylhomocystein geht in N-Acetylhomocysteinthiolacton über. Zur Isolierung dieser Verbindung wird der Rückstand aus 250J0igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Example 1 12.73 kg of acetyl methionine are gradually added to one with Cooling brine cooled, pressure-resistant agitator apparatus entered, in which 1401 liquid Ammonia are at 50 ° C. The amino acid dissolves after a short time; then will 6.5 kg Sodium metal within. entered from 4 to 5 hours at -40 to -50 "C. Finally, a permanent blue coloration of the ammoniacal solution shows the end of the Response. The ammonia is distilled off and the residue is taken up in 70 l of methanol on. To remove ammonia, which is formed from sodium amide 30 to 40 liters of methanol are distilled off and the residue is filled with methanol on 801. The strongly alkaline solution is neutralized with 22 liters more concentrated aqueous hydrochloric acid. The sodium chloride which has separated out is filtered off and evaporated to dryness in a vacuum. Due to the drying process in the acidic pH range the thiolactone ring closure takes place, and the originally present N-acetylhomocysteine converts to N-acetylhomocysteine thiolactone. To isolate this connection is the residue recrystallized from 250% aqueous alcohol.

Es werden 9 kg N-Acetylhomocysteinthiolacton erhalten, was einer Ausbeute von 850/0 der Theorie entspricht. 9 kg of N-acetylhomocysteine thiolactone are obtained, which is a Yield of 850/0 corresponds to theory.

Beispiel 2 Die Spaltung mit Natrium wird wie im Beispiel 1 durchgeführt. Nach dem Abdestillieren des Ammoniaks wird jedoch das Methanol so weit abdestilliert, bis ein zäher Sirup zurückbleibt. Dieser wird in 201 Wasser gelöst. Die Lösung läßt man in 350/0ige Schwefelsäure einlaufen. Hierbei fällt das N-Acetylhomocystein aus, das abgesaugt und getrocknet wird. Das trockene Produkt wird zyklisiert durch Kochen mit Toluol unter Abscheidung des gebildeten Wassers. Man trennt das Toluol vom Ungelösten ab und filtriert nach Abkühlen vom auskristallisierten N-Acetylhomocysteinthiolacton ab. Example 2 The cleavage with sodium is carried out as in Example 1. After the ammonia has been distilled off, however, the methanol is distilled off to such an extent that until a chewy syrup remains. This is dissolved in water. The solution leaves run into 350/0 sulfuric acid. Here the N-acetylhomocysteine precipitates, that vacuumed and dried will. The dry product is cycled by boiling with toluene with separation of the water formed. You separate that Toluene from undissolved and filtered after cooling from the crystallized N-acetylhomocysteine thiolactone away.

Es werden 8,85 kg = 83,5% der Theorie N-Acetylhomocysteinthiolacton vom Schmelzpunkt 112° C erhalten. There are 8.85 kg = 83.5% of theory of N-acetylhomocysteine thiolactone obtained with a melting point of 112 ° C.

Beispiel 3 In einen mit Kühlsole gekühlten, druckfesten Rührwerksapparat aus Edelstahl werden 701 flüssiges Ammoniak vorgelegt und mittels einer Druckschleuse 6,4 kg Acetylmethionin bei 0 bis - 50 C eingetragen, dann wird durch Rühren gelöst. Im Verlaufe von 4 Stunden werden in die ammoniakalische Lösung 3,2 kg Natriummetall durch eine Druckschleuse hinzugedrückt, wobei die Temperatur mittels der Kühlsole bei +5 bis +15°C gehalten wird. Der Druck steigt dabei auf 12 bis 14 ast und wird mlt Hilfe eines Überdruckventils auf dieser Höhe gehalten. Nachdem 3,2 kg Natriummetall eingetragen sind, wird das Ammoniak abdestilliert und der Rückstand in 351 Methanol aufgenommen. Example 3 In a pressure-resistant agitator apparatus cooled with cooling brine made of stainless steel, 701 liquid ammonia are presented and a pressure lock 6.4 kg of acetyl methionine are introduced at 0 to -50 ° C., then dissolved by stirring. 3.2 kg of sodium metal are added to the ammoniacal solution over the course of 4 hours pushed through a pressure lock, the temperature by means of the cooling brine is kept at +5 to + 15 ° C. The pressure rises to 12 to 14 branches and is Maintained at this level with the help of a pressure relief valve. After 3.2 kg of sodium metal are entered, the ammonia is distilled off and the residue in 35 l of methanol recorded.

Man destilliert die Hälfte des Methanols ab und füllt den Rückstand mit Methanol auf 401 auf.Half of the methanol is distilled off and the residue is poured out to 401 with methanol.

Zur Überführung des Natriumsalzes des N-Acetylhomocysteins in die freie Säure wird mit der dem Natriummetall äquivalenten Menge wäßriger konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt von dem ausfallenden Natriumchlorid durch Filtration getrennt. Man engt zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Essigsäure auf, wodurch sich die letzten Reste an vorhandenem Natriumchlorid als ungelöstes Salz abscheiden und abfiltriert werden können. Zur Überführung des N-Acetylhomocysteins in den Thiolactonring erhitzt man im Vakuum auf +100°C und destilliert anschließend N-Acetylhomocysteinthiolacton bei einem Druck von 0,1 mm Hg bei 1530 C über eine kleine Kolonne ab.For the conversion of the sodium salt of N-acetylhomocysteine into the Free acid becomes more concentrated with the amount of aqueous sodium equivalent to the sodium metal Acidified hydrochloric acid and the reaction product of the precipitating sodium chloride separated by filtration. It is concentrated to dryness and the residue is taken up in acetic acid on, whereby the last residues of existing sodium chloride as undissolved Separate salt and can be filtered off. For the transfer of N-acetylhomocysteine in the thiolactone ring is heated in vacuo to + 100 ° C and then distilled N-acetylhomocysteine thiolactone at a pressure of 0.1 mm Hg at 1530 C over a small column.

Man erhält 4,25 kg N-Acetylhomocysteinthio lacton = 80,50in der Theorie vom Schmelzpunkt 112 bis 113°C. 4.25 kg of N-acetylhomocysteine thio lactone = 80.50 in theory are obtained from melting point 112 to 113 ° C.

Beispiel 4 Zu 191 kg Acetylmethionin, die sich in einem mit Kühlsole gekühlten, druckfesten Rührwerksapparat befinden, werden allmählich 21001 flüssiges Ammoniak bei 600 C unter Rühren zugegeben. Example 4 To 191 kg of acetyl methionine, which is in a with cooling brine cooled, pressure-resistant agitator, gradually become 21001 liquid ammonia added at 600 C with stirring.

Man gibt zur Entmethylierung 97 kg Natriummetall innerhalb von 7 bis 8 Stunden bei - 10 bis 0" C unter Rühren hinzu und rührt nach beendeter Zugabe noch 1 Stunde weiter nach. Man destilliert das Ammoniak ab und nimmt den Rückstand in 12001 Methanol auf. Zur Entfernung weiterer Mengen Ammoniak werden 5001 Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Methanol auf ein Volumen von 12001 gebracht. Zur Bildung der freien Säure läßt man die methanolische Lösung unter Kühlen und Rühren in die berechnete Menge 350J0ige wäßrige Schwefelsäure einfließen. Man filtriert von dem ausgeschiedenen Natriumsulfat, wäscht den Filterkuchen mit 501 Methanol und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.For demethylation, 97 kg of sodium metal are added within 7 to 8 hours at -10 to 0 "C with stirring and stir after the addition is complete 1 hour further. The ammonia is distilled off and the residue is taken in 12001 methanol. To remove further amounts of ammonia, 500 liters of methanol are used distilled off and the residue brought to a volume of 12001 with methanol. To form the free acid, the methanolic solution is left with cooling and Stir into the calculated amount of 350% aqueous sulfuric acid. Filter of the precipitated sodium sulfate, the filter cake was washed with 50 l of methanol and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird durch Erhitzen mit Toluol weiter entwässert und nach Abtrennung von ungelösten Bestandteilen auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dabei scheiden sich 137 kg N-Acetylhomocysteinthiolacton (86,3°/o der Theorie) vom Schmelzpunkt 111 bis 113"C ab.The residue is further dehydrated by heating with toluene and cooled to room temperature after separation of undissolved constituents. Included 137 kg of N-acetylhomocysteine thiolactone (86.3% of theory) separate from the melting point 111 to 113 "C from.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of N-acylhomocysteine thiolactone, characterized in that N-acylmethionine is replaced by an alkali metal, preferably Sodium, demethylated in the presence of liquid ammonia and the resultant N-acylhomocysteine in a manner known per se with elimination of water in the corresponding N-acylhomocysteine thiolactone transferred.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Treatment with the alkali metal at temperatures between -80 and +25 "C.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one the N-acylhomocysteine is heated in an acidic medium.

4. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one. the N-acylhomocysteine in the presence of an azeotropic mixture with water Heated solvent.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that one N-acetyl methionine is used as the starting compound.