DE861843C

DE861843C - Process for the preparation of saccharide derivatives of organic oxy compounds

Info

Publication number: DE861843C
Application number: DEC1450D
Authority: DE
Inventors: Charles Dr Meystre; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1943-12-28
Filing date: 1944-10-13
Publication date: 1953-01-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Saccharidderivaten von organischen Oxyverbindungen Zur Herstellung von Saccharidderivaten ist eine Reihe von Verfahren bekannt. Eines der besten istdas von "'. Königs und F_ hnorr (Chem. Zentralblatt 19oo, II, S. 179j erstmals beschriebene, welches darin besteht, daß man Acylhalogenosen und Alkohole in Gegenwart von hälogenwasserstoffbindenden Mitteln, wie z. B. Silbercarbonat oder- - Silberoxyd, schüttelt. Aber auch dieses Verfahren liefert nur unbefriedigende Ausbeuten, da offenbar das bei der Reaktion entstehende Wasser mit den Acylhalogenosen selbst reagiert. Um diese Nebenreaktiönen zu wermeiden, wurde vorgeschlagen, in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln, z. B. Calciumchlorid, Calciumsulfat oder Calciumhydrid, zu arbeiten. Es wurde jedoch bloß in vereinzelten Fällen- damit eine Ausbeuteverbesserung erzielt.-Eswurde nun gefunden, daß man überraschenderweise mit besseren Ausbeuten zu Saccharidderivaten von organischen Oxyverbindungen auch nach bisher üblichen -Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels gelangen kann, wenn. man während der Reaktion-£-ntstehende flüchtige. Abspaltungsprodukte fortwährend azeotrop "abdestilliert. -Als organische Oxyverbindungen können beliebige Alkohole verwendet werden, insbesondere -auch- Oxyverbindungen@ der Steroidreihe, -z. B. Testosteron, Androsteron, Corticosteron, Dehydrocorticosteron, Deso.xycorticosteron, Östradiol oder, seine Monoderivate; Gpnine synthetischer oder natürlicher herzwirksamer Stoffe. Erwähnt- seien aber auch aliphatische oder ändere alicyclische Alkohole, z. B. Butylalkohol, Menthol, Borneol, Vitamine-_A _ oder D. Zur Herstellüng der Saccharidderivate. eignen sich beliebige Acyl-Iälogenosen. Als halogenwasserstoffbindende Mittel -dienen. in üblicher Weise z. B. Silberoxyd oder Silbercarbonat: Man kann aber auch z. B. in Gegenwart von -Quecksilbersalzen, z. B. Quecksilberacetat, arbezten. Im letzten Falle entsteht bei der Reaktion Essigsäure, welche verfahrensgemäß azeotrop abdestilliert wird.Process for the preparation of saccharide derivatives of organic oxy compounds A number of processes are known for the production of saccharide derivatives. One the best is that of "'. Königs and F_ hnorr (Chem. Zentralblatt 19oo, II, p. 179j first described, which consists in the fact that one acyl haloses and alcohols in the presence of halogen hydrogen binding agents, such as. B. silver carbonate or - Silver oxide, shake. But even this method only delivers unsatisfactory results Yields, since apparently the water formed during the reaction with the acyl haloses himself reacts. In order to avoid these side reactions, it was suggested in Presence of water-binding agents, e.g. B. calcium chloride, calcium sulfate or Calcium hydride to work. However, it only became one in isolated cases Improved yield achieved. It has now been found that, surprisingly, with better yields to saccharide derivatives of organic oxy compounds too can reach the usual methods in the presence of a solvent, if. are volatile during the reaction. Spin-off products ongoing Any alcohols can be used as organic oxy compounds be used, in particular -also- oxy compounds @ the steroid series, -z. B. Testosterone, androsterone, corticosterone, dehydrocorticosterone, deso.xycorticosterone, Estradiol or its mono derivatives; Gpnine synthetic or natural heart-sensitive substances. However, aliphatic or other alicyclic ones may also be mentioned Alcohols e.g. B. butyl alcohol, menthol, borneol, vitamins-_A _ or D. For manufacturing the saccharide derivatives. any acyl-Ialogenoses are suitable. As a hydrogen halide binding agent Means -serve. in the usual way z. B. Silver oxide or silver carbonate: You can but also z. B. in the presence of mercury salts, e.g. B. mercury acetate, arbezten. In the latter case, the reaction produces acetic acid, which according to the process is azeotropic is distilled off.

Zur Kondensation reit den Oxyverbindungen kommen besonders partiell acylierte Zucker in Betracht, wobei die Umsetzung z. B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, .Chlorzink oder Eisenchlorid vorgenommen wird. Gegebenenfalls empfiehlt sich bei der Durchführung dieser Reaktionen der Zusatz von Jod od. dgl.The oxy compounds come especially partially for condensation acylated sugars into consideration, the implementation z. B. in the presence of p-toluenesulfonic acid, .Zinc chloride or ferric chloride is made. If necessary, is recommended for the implementation of these reactions od the addition of iodine.

Man arbeitet in Gegenwart solcher indifferenter Lösungsmittel, welche mit den während der Reaktion entstehenden flüchtigen Abspaltungsprodukten, z. B. mit Wasser,oder mit einer organischen Säure, azeotrope Gemische bilden. Insbesondere handelt es sich um mit -Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachloräthylen, Chloroform, Benzol, Toluol, Essigester,. Isopropyläther u. dgl. Zweckmäßig gibt man eine oder beide Reaktionskomponenten dem das Kondensationsmittel enthaltenden Gemisch nach Maßgabe des Reaktionsverlaufes zu. Verfahrensgemäß wird das Lösungsmittel fortwährend bei gewöhnlichem oder vermindertem bzw. erhöhtem Druck abdestilliert und dadurch das bei der Reaktion entstehende Wasser od. dgl: ständig azeotrop entfernt. Auf- diese Weise lassen sich die früher beobachteten Nebenreaktionen weitgehend vermeiden.One works in the presence of such inert solvents, which with the volatile cleavage products formed during the reaction, e.g. B. form azeotropic mixtures with water or with an organic acid. In particular it is a water-immiscible solvent, such as methylene chloride, Tetrachlorethylene, chloroform, benzene, toluene, ethyl acetate ,. Isopropyl ether and the like. One or both reaction components are expediently added to the condensing agent containing mixture according to the course of the reaction. According to the procedure the solvent continuously at ordinary or reduced or increased pressure distilled off and thereby the water formed during the reaction or the like: constantly azeotropically removed. In this way, the side reactions observed earlier largely avoid.

Beispiel i ' S Teile trans-Androsteron werden in Zoo Teilen trockenem Benzol gelöst, mit 8 Teilen Sübercarbonat versetzt und zum Sieden erhitzt. Während Benzol abdestilliert, läßt man unter Rühren langsam eine benzolische Lösung von 18 Teilen Acetobrom-d-glucose zutropfen: Nach Beendigung der Reaktion nutscht man ab, wäscht die Silbersalze gründlich mit Benzol und dampft das- klare-hellgelbe Filtrat im- Vakuum ein. Der ölige, zähe Rückstand wird in Äther gelöst, worauf nach einigem Stehen das ,B-d-Glucosidtetraacetat des trans-Ändrosterons nadelförn-ig auskristallisiert. Nach 24 Stunden nutscht man ab und wäscht die Kristalle mit Äther. Man erhält auf diese Weise nach dem Umkristallisieren aus Alkohol 5,6 Teile reines Glucosidtetraacetat des trans-Androsterons vom F. = 1g2°.Example i's parts of trans-androsterone are dry in zoo parts Dissolved benzene, mixed with 8 parts of carbonate and heated to boiling. While Benzene is distilled off, a benzene solution of is allowed to slowly with stirring 18 parts of acetobromo-d-glucose are added dropwise: after the reaction has ended, suction is carried out off, washes the silver salts thoroughly with benzene and vaporizes the clear-light yellow Filtrate in vacuo. The oily, viscous residue is dissolved in ether, whereupon after some standing the, B-d-glucoside tetraacetate of the trans-alter sterone needle-like crystallized out. After 24 hours one sucks off and the crystals are washed with ether. In this way, after recrystallization from alcohol, 5.6 parts of pure material are obtained Glucoside tetraacetate of trans-androsterone from F. = 1g2 °.

:Die . nicht mehr kristallisierenden Mutterlaugen werden eingedampft, der Rückstand wird in Methanol gelöst und in der Kälte mit einer kalten Lösung von Natriummethylat, dargestellt aus 3,9 Teilen Natrium und Methanol, -versetzt. Nach ,3 Stunden wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser versetzt und das Methanol im Vakuum- bei 3o bis 35° Badtemperatur abgedampft. Man nutscht die erhaltene Suspension nach dem Abkühlen .ab, wäscht den Rückstand mit kaltem Wasser und trocknet im Vakuum. Das getrocknete Produkt wird in Aceton gelöst und die Lösung filtriert, eingeengt und mit Äther hersetzt, wobei freies trans-Androsteron ß-d-glucosid auskristallisiert. Das Filtrat wird erneut eingeengt und mit Äther versetzt, wobei noch mehr Glucosid ausfällt. Man erhält im ganzen 2,7 Teile freies Glucosid. Dieses Rohprodukt wird aus Aceton-Äther umkristallisiert, bis es konstant bei 216 bis 217° schmilzt. Die totale Ausbeute an reinem Glucosid und Glucosidacetat beträgt 85,8 °/o der Theorie. K. Miescher, Ch. Meystre und J. Heer, Helv. Chim. Acta, Bd. 24, S. ggo (194z), erhielten dagegen ohne azeotrope Destillation bloß eine Ausbeute von 43 °/o.:The . Mother liquors which no longer crystallize are evaporated, the residue is dissolved in methanol and a cold solution of sodium methylate , prepared from 3.9 parts of sodium and methanol, is added in the cold. After 3 hours, the mixture is neutralized with acetic acid, mixed with water and the methanol is evaporated off in vacuo at a bath temperature of 3o to 35 °. After cooling, the suspension obtained is suction filtered, the residue is washed with cold water and dried in vacuo. The dried product is dissolved in acetone and the solution filtered, concentrated and set with ether, free trans-androsterone ß-d-glucoside crystallizing out. The filtrate is concentrated again and ether is added, with even more glucoside precipitating. A total of 2.7 parts of free glucoside is obtained. This crude product is recrystallized from acetone-ether until it melts constantly at 216 to 217 °. The total yield of pure glucoside and glucoside acetate is 85.8% of theory. K. Miescher, Ch. Meystre and J. Heer, Helv. Chim. Acta, Vol. 24, S. ggo (194z), on the other hand, obtained a yield of only 43% without azeotropic distillation.

Beispiel e 5 Teile Testosteron werden, wie im Beispiel i angegeben, in benzolischer Lösung mit 8 Teilen Silbercarbonat und 18 Teilen Acetobrom-d-glucose umgesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch werden die Silbersalze durch Abnutschen entfernt und mit Aceton gut gewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den zähen Rückstand in 5o Teilen Äther und läßt die Lösung 24 Stunden in der Kälte stehen. Die ausfallenden Kristalle, die das ß-d-Glucosidtetraacetat des Testosterons darstellen, werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man. erhält 3,94 Teile. Die Kristalle sind dimorph; zuerst schmelzen sie bei 125 bis i28° und kristallisieren wieder in Form von langen Nadeln, welche endgültig bei i63° schmelzen.Example e 5 parts of testosterone are, as indicated in example i, in benzene solution with 8 parts of silver carbonate and 18 parts of acetobromo-d-glucose implemented. The silver salts are removed from the reaction mixture by suction filtration and washed well with acetone. The filtrate is evaporated in vacuo, the viscous one dissolves Residue in 50 parts of ether and let the solution stand in the cold for 24 hours. The precipitating crystals, which represent the ß-d-glucoside tetraacetate of testosterone, are sucked off and washed with ether. Man. receives 3.94 parts. The crystals are dimorphic; first they melt at 125 to i28 ° and crystallize again in Shape of long needles, which finally melt at i63 °.

Die Mutterlaugen dampft man ein und verseift den Rückstand in methanolischer Lösung, wie im Beispiel i angegeben: Nach dem Verdampfen des Methanols im Vakuum wird die erhaltene wäßrige Suspension abfiltriert und der braune, teilweise kristallisierte Rückstand aus Aceton-Wasser umkristallisiert, wobei 1,95 Teile Testosteron zurückgewonnen werden. Die Mutterlaugen werden nun im Vakuum vom Aceton befreit, die wäßrige Suspension wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. . Man erhält auf diese Weise 1,75 Teile einer zähen Masse, die mit Hilfe von Acetanhydrid in Pyridin reacetyliert wird. Der Rückstand der eingedampften Reaktionslösung wird in Äther gelöst, die Lösung mit Salzsäure, -Soda und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es kristallisieren alsbald 'o,72 Teile des ß-d-Glucosidtetraacetates des Testosterons, so daß die gesamte Ausbeute an reinem Maferial 4,66 Teile oder 43,2 °/o der Theorie beträgt. E. Rabald und H. Dietrich, Zeitschr. f. physiolog. Chemie, Bd. 259, S.251 -(1939). erhielten dagegen bloß 18,6°/0.The mother liquors are evaporated and the residue is saponified in methanolic solution, as indicated in Example i: After the methanol has been evaporated off in vacuo, the aqueous suspension obtained is filtered off and the brown, partially crystallized residue is recrystallized from acetone-water, 1.95 parts Testosterone can be recovered. The mother liquors are then freed from acetone in vacuo, the aqueous suspension is extracted with chloroform, and the chloroform solution is dried with sodium sulfate and evaporated. . This gives 1.75 parts of a viscous mass which is reacetylated in pyridine with the aid of acetic anhydride. The residue of the evaporated reaction solution is dissolved in ether, the solution is washed with hydrochloric acid, sodium carbonate and water, dried with sodium sulfate and concentrated. Immediately, 0.72 parts of the β-d-glucoside tetraacetate of testosterone crystallize, so that the total yield of pure maferial is 4.66 parts or 43.2% of theory. E. Rabald and H. Dietrich, Zeitschr. f. physiolog. Chemie, Vol. 259, p.251 - (1939). on the other hand received only 18.6 per cent.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von Silberoxyd statt Silbercarbonat durchgeführt .werden. Als Lösungsmittel läßt sich auch Toluol an Stelle 'von Benzol verwenden.The reaction can also be carried out in the presence of silver oxide instead of silver carbonate be performed. Toluene can also be used as a solvent instead of benzene use.

Beispiel 3 5 Teile Cholesterin .werden, wie im Beispiel i beschrieben, mit 6 Teilen Sübercarbonat und mit einer Lösung von 13,3 Teilen Acetobrom-d-glucose in 3oo Teilen Benzol umgesetzt. Nach dem Entfernen der Silbersalze aus dem Reaktionsgemisch und dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand in 3oo Teilen Alkohol in der Hitze gelöst und die Lösung auf 2o° abgekühlt. Zwecks Verseifung versetzt man mit einer Lösung von Natrium in Alkohol bis zur deutlich alkalischen Reaktion: Fast spontan fällt das Glucosid des Cholesterins aus. Man nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Alkohol und Äther und kocht denselben mit ioo Teilen Wasser auf. Nach dem Abkühlen wird nochmals abgenutscht und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Dieser wird dann in 5o Teilen heißem Pyridin gelöst, die Lösung in der Hitze filtriert und mit Wasser versetzt, wobei das Cholesterin-ß-d-glucosid auskristallisiert. Man filtriert am besten unter Zugabe von etwas Äther ab und wäscht mit Alkohol und Äther nach. Die Beinausbeute beträgt 3,07 Teile oder 43,3 °/o der Theorie, während sich die Ausbeute an gereinigtem Tetraacetylglucosid nach H. Lettre und A. Hagedorn, Zeitschr. f. physiolog. Chemie, Bd. 242, S. 212 (i936), zu 25,4 % berechnet.Example 3 5 parts of cholesterol .be, as described in Example i, with 6 parts of Sübercarbonat and with a solution of 13.3 parts of acetobromo-d-glucose implemented in 3oo parts of benzene. After removing the silver salts from the reaction mixture and the Evaporation of the filtrate in vacuo, the residue in 300 parts of alcohol dissolved in the heat and the solution cooled to 20 °. For the purpose of A solution of sodium in alcohol is added to the saponification until it is clear alkaline reaction: the glucoside of cholesterol precipitates almost spontaneously. Man sucks off, washes the residue with alcohol and ether and boils the same with ioo Divide water. After cooling, it is suction filtered again and the residue washed with water. This is then dissolved in 50 parts of hot pyridine, the solution filtered in the heat and mixed with water, the cholesterol-ß-d-glucoside crystallized out. It is best to filter off with the addition of a little ether and wash with alcohol and ether. The leg yield is 3.07 parts, or 43.3% Theory, while the yield of purified tetraacetyl glucoside according to H. Lettre and A. Hagedorn, Zeitschr. f. physiolog. Chemie, Vol. 242, p. 212 (1936) at 25.4 % calculated.

Arbeitet man unter vermindertem Druck mit Xylol als Lösungsmittel und erhitzt auf dem -siedenden Wasserbad, so beträgt, die Beinausbeute 3,28 Teile oder 46,2 °/o der Theorie. Bei dieser Arbeitsweise wird zweckmäßig nach dem Zutropfen von etwas Acetobromglucose kurz ohne Vakuum erhitzt, bis die Kohlensäureentwicklung angefangen hat. Ferner erhitzt man am Schluß vorteilhaft noch 1/2 Stunde ohne Vakuum, um auch die letzten Reste von Acetobromglucose umzusetzen.If you work under reduced pressure with xylene as the solvent and heated on the boiling water bath, the leg yield is 3.28 parts or 46.2 per cent of theory. In this procedure, it is expedient after the dropwise addition heated briefly without vacuum by a little acetobromoglucose until carbonic acid evolves has started. Furthermore, at the end it is advantageous to heat for another 1/2 hour without a vacuum, in order to implement even the last residues of acetobromoglucose.

Beispiel 4 io Teile Desoxycorticosteron und 13 Teile Silbercarbonat werden in einem mit Rührer, Tropftrichter und absteigendem Kühler versehenen Dreihalskolben mit 40o Teilen absolutem Chloroform versetzt und die Lösung zum Sieden erhitzt. Während Chloroform abdestilliert wird, läßt man langsam unter Rühren eine Lösung von 25 Teilen Acetobrom-d-glucose in 5oo Teilen absolutem Chloroform zutropfen. Hierauf wird noch eine halbe Stunde weiter erhitzt. Man filtriert von den Silbersalzen ab, wäscht diese mit Chloroform und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der zähe Rückstand wird in Zoo Teilen Äther gelöst und mindestens 24 Stunden stehengelassen, wobei das ß-d-Glucosidtetraacetat des Desoxycorticosterons, gegebenenfalls erst nach Animpfen, auskristallisiert. Man erhält auf diese Weise nach dem Abnutschen, Waschen mit Äther und Trocknen 6,6 Teile des Glucosidacetates vom F. = 172°.Example 4 10 parts of deoxycorticosterone and 13 parts of silver carbonate are placed in a three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and descending condenser 40o parts of absolute chloroform are added and the solution is heated to the boil. While chloroform is being distilled off, a solution is slowly left with stirring of 25 parts of acetobromo-d-glucose in 500 parts of absolute chloroform are added dropwise. This is followed by another half hour of heating. The silver salts are filtered off off, washed this with chloroform and the filtrate evaporated in vacuo. The tough residue is dissolved in zoo parts of ether and left to stand for at least 24 hours, whereby the ß-d-glucoside tetraacetate of deoxycorticosterone, possibly only after inoculation, crystallized out. In this way, after suction filtration, washing with ether is obtained and drying 6.6 parts of the glucoside acetate with a melting point of 172 °.

Die ätherischen Mutterlaugen werden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingedampft. Man löst den Rückstand zwecks Verseifung in i ooo Teilen trockenem Methanol, versetzt bei - =5° mit io Teilen einer etwa 2n-Bariummethylatlösung und läßt 24 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Die Bariumionen werden hierauf mit der berechneten Menge Schwefelsäure ausgefällt. Man filtriert ab, dampft im Vakuum ein und schüttelt die erhaltene zähe Masse mit heißem Wasser und Essigester aus. Dabei geht das unveränderte Ausgangsmaterial in den Essigester, während das freie Glucosid in der wäßrigen Schicht zum Teil als ölige Suspension verbleibt. Die Suspension wird mit der gleichen Menge Alkohol versetzt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der Chloroformauszüge löst man den Rückstand in 29 Teilen Pyridin und 2o Teilen Essigsäureanhydrid, läßt 2o Stunden stehen und dampft bei 45° im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die ätherische Lösung rasch mit Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält derart weitere 2,2 Teile ß-d-Glucosidtetraacetat des Desoxycorticosterons. Die Gesamtausbeute beträgt somit 8,8 Teile oder 44 0/a der Theorie.The essential mother liquors are mixed with dilute sodium bicarbonate solution and shaken out water, dried with sodium sulfate and completely evaporated. The residue is dissolved in 10,000 parts of dry methanol for the purpose of saponification at - = 5 ° with 10 parts of an approximately 2N barium methylate solution and leaves for 24 hours stand at this temperature. The barium ions are then added to the calculated amount Sulfuric acid precipitated. It is filtered off, evaporated in vacuo and the shakes obtained viscous mass with hot water and ethyl acetate. This goes unchanged Starting material in the ethyl acetate, while the free glucoside in the aqueous layer partly remains as an oily suspension. The suspension is made with the same amount Alcohol was added and extracted several times with chloroform. After evaporation the chloroform extracts, the residue is dissolved in 29 parts of pyridine and 2o parts Acetic anhydride, left to stand for 20 hours and evaporated at 45 ° in vacuo. Of the The residue is dissolved in ether and the ethereal solution quickly with hydrochloric acid and Washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. One obtains such another 2.2 parts of ß-d-glucoside tetraacetate of deoxycorticosterone. The total yield is thus 8.8 parts or 440 / a of theory.

Ersetzt man das Chloroform durch Benzol als Lösungsmittel, so steigt die Ausbeute weiter auf 6o a/p der Theorie. K: Miescher, W. H. -Fischer und Ch. Meystre, Helv. Chirn. Acta, Bd: 25, S. 4= (194I), erhielten dagegen bloß 25 %.If the chloroform is replaced by benzene as the solvent, it increases the yield continues to 6o a / p of theory. K: Miescher, W. H. -Fischer and Ch. Meystre, Helv. Chirn. Acta, vol: 25, p. 4 = (194I), on the other hand, received only 25%.

Beispiel s io Teile Desoxycorticosteron in trockenem Benzol werden in Gegenwart von 13 Teilen Silbercarbonat in analoger Weise wie im Beispiel 4 mit einer benzolischen Lösung von 53 Teilen Acetobrommaltose umgesetzt. Nach dem Abfiltrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates wird in -Äther gelöst; es scheiden sich langsam 9,9 Teile Desoxycorticosteroninaltosidheptaacetat ab, das nach - Umkristallisieren aus Aceton-Äther schöne Kristalle vom F. = 183 bis i85° bildet.EXAMPLE 100 parts of deoxycorticosterone in dry benzene are reacted in the presence of 13 parts of silver carbonate in a manner analogous to that in Example 4 with a benzene solution of 53 parts of acetobromomaltose. After filtering off the reaction mixture and evaporating the filtrate, it is dissolved in ether; 9.9 parts of deoxycorticosterone altoside heptaacetate are slowly separated out, which, after recrystallization from acetone-ether, forms beautiful crystals with a melting point of 183 ° to 185 °.

Beim Verseifen der Mutterlaugen nach Beispiel 4 erhält man das freie Glucosid zunächst als zähe Masse, die durch Behandlung mit Alkohol kristallisiert. Es werden derart 2 Teile des ß-Maltosids des Desoxycorticosterons vom F. = 232 bis 235° erhalten. Die Gesamtausbeute an freiem und verestertem reinem Maltosid beträgt 42,5 %.When the mother liquors are saponified according to Example 4, the free one is obtained Glucoside initially as a viscous mass that crystallizes on treatment with alcohol. There are thus 2 parts of the ß-maltoside of deoxycorticosterone from F. = 232 to 235 ° obtained. The total yield of free and esterified pure maltoside is 42.5%.

.Beispiel 6 3 Teile Silbercarbonat werden mit 3o Teilen Benzol zum Sieden erhitzt. Indem das Benzol fortwährend abdestilliert wird, läßt man langsam eine Lösung von o,5 Teilen cis-Borneol und 3,25 Teilen Acetobromglucose in 5o Teilen Benzol zutropfen. Es wird noch 1/4 Stunde erhitzt, hierauf abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Das unveränderte cis-Borneol treibt man mit Wasserdampf im Vakuum ab und trocknet den erhaltenen Rückstand im Vakuum. Dieser ergibt aus Alkohol-Wasser und -zuletzt aus Heran umkristallisiert o,87 Teile oder 55,3 °/o der Theorie reines Tetraacetylglucosid des cis-Borneols in Nadeln vom F. = 113 bis 115°. K. Miescher, Ch. Meystre und J. Heer, Helv._ Chim. Acta, Bd. 24, S.990 (1941), erhielten dagegen eine Ausbeute von 3o,5 Beispiel 7 5 Teile Östradiol-3-monobenzoat und 6 Teile Silbercarbonat in siedendem Benzol werden, wie in den vorigen Beispielen angegeben, tropfenweise mit einer benzolischen Lösung von ig Teilen Acetobrommaltose versetzt. Die filtrierte Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Alkohol. Bald kristallisiert das ß-Maltosidheptaacetat des ,Ostxadi@l;- ,i r o o_benzoaei.;aus@. -Nach. - 24 Stunden, utsclt maan die ri5talle .ab und wäscht sie mit ,Yenig,.kalterllohöl;..-ls. werden 8 Teile erhalten. scfiözi.,.nähe 1#-.rein., Nach dem Umkristalle- Bieren aüs._,Alkohol ,schmilzt das Maltosid bei 227 düs 22°,.,...Iie@ ,.,Reiziausbeute beträgt 60,5 % der . ,-@..Teil@ 17i-(,ß-4altosidfieptäacetat) des Ostradiol- 3:mfln;@ttlezlzoats. uverden bum., Verseifen in. Zoo Teilen ,'troekenezn.- _thi#nol : bei. tiefer, .Temperatur mit @ä Tejlen"..;eirier.Ajnethanoiischen ' . n-Bariu-mmethylat- lö@üng yersetzt.und@2Q,`Stunden.stehengelassen. Nach dem, Abfiltxieren :der.: als .Bariumsulfat ausgefällten Bariuniiqnen,,#-;,wisd,gie.Lösung -im-,Vakuum einge- dmpfx,y.de#jR ,ückstancl in Methanol gelöst und mit twas, Wässer versetzt" Das ausgeschiedene und liger.@its@hte-7-1ßVIaltosid.4es@ Ostradiols wird aus 'ö °/'o igem Methanol umkristallisiert . und schmilzt dann bei 272 bis 282° unter Zersetzung. Es bildet schöne Plättchenbüscliel; `:dies 'noch i Mol Wasser enthten-., ;_. -.:r---. .. .- ... Bei'§pfel`8 ..,Zu;5T,eilend z2_$;ai-Dioxy-nor-choladiensäure- läc#,on,.@ünd.@ ,$ Teilen Silberearbonat - iii siedendem exizjölvix'd"wi@ in den, vorigenäBeispielen angegeben, ene:,enzolisclie@.l.ösung von. 14 T.eilen Acetobrom- glücto5e -, getroft. - . Die .. filtrierte _- Reaktionslösung därnpia zgaa im Vakuum ein.. Der.Rückstand wird in wenig Aceton-gelöst, die Lösung mit Isopropyl- hel:, ..ersetzt n und, .- eiaeengt, -.,Es --entsteht eine gallertige#:.F@.ln. ,Sie wird, abgenutscht. Durch >`lznlösen.---aus-,. Aceto@-Isopropyläther erhält man 3 eil,e-,eines ,Cxdneosidtetra4cetat des Dcetöxy, gr-chgladiensäurelactons in schönen Pris- xer@o. ,Ale ., den _ ,doppelten F. = 177 bis - 178° bzw. I92 'Gis 2O2° zeigen. Nach vorsichtiger Verseifung der Mutterlaugen mit Bariümmethylat in metha- nolischer Lösung ühd-'9,acetylierung in kaltem Pyridinacetanhydrid. emtstehen noch weitere Mengen. #,=pas:_Glucosidteträacetat -:#Td .:der bei dem letgtepi $eispiel..bschriebenen:- Weise- mit Barium- nejiylatlö#ung#»verseift.Nach-Umkristallisieren. des Vöixi_:3ariiira# be£refteaä,. Rückstandes aus Methanol- t@cet'ärr erhält.,#än."das-:#Uucosid- des, d s-0;=0,22_ IJibxy;-nor'-,oh4di,ensäurelactons, in farblosen Kr. stallen,- @dze.unscharf:,.zwischen 258 und 272°- unter Z#,#i:5e#tzün&-scbm.elaenDie @Legalprobe ist positiv. Das, @I.'räparat<, en0#ält. 1t Mol . Kristallwasser. - n : T '-Ber-spiel 9 d'.@;2¢#2@-3,2z-Diöxy-nor-choladien- sä,@?.rel.ctöüc@ äö teilen-Silbercazbonät in sieden- d@ ,in .den. vorig?n. Beisgielen ä g geben, eine benzolische Lösung von 49 Teilen Acetobrommaltose zngdtrbpft-."4':Den Rückstand der verseift.- :ran, ;.durch,.. Lösen i r@oao -üen"rockenean ,Methazzol und. Versetzen. b #i@ef@;@,.@re,eraxür.,mzt-,@o. @g@en euern@Barium_. r etiät@'p'sng@ä. .-bendeür-. Teeaktion werden d13as,üzeuipauer.@t de ber ehneten,X.enge-Schwefel-: sai@r@f@jt.t;'@asrjtrat@.da>;pft:; man, Qin, löst in 2,.11@c@teal@er@.5ö;°g@r@y, A_thanoi, und-...extrahiert=die .-erhaltene. Lösung mehrmals mit Chloroform. . Der Rückstand .(x7,7 Teile) der im Vakuum bei.- 4o° eingedampften Chloroformauszüge enthält das = freie Maltosid. des d '', °; 20,22 -3;Zi-Dioxy-nor-choladiensäure= lactons. . Example 6 3 parts of silver carbonate are heated to boiling with 3o parts of benzene. By continually distilling off the benzene, a solution of 0.5 parts of cis-borneol and 3.25 parts of acetobromoglucose in 50 parts of benzene is slowly added dropwise. It is heated for a further 1/4 hour, then filtered off and evaporated in vacuo. The unchanged cis-borneol is driven off with steam in vacuo and the residue obtained is dried in vacuo. This gives o.87 parts or 55.3% of theory, pure tetraacetylglucoside of cis-borneol in needles with a melting point of 113 ° to 115 °, recrystallized from alcohol-water and finally from Heran. K. Miescher, Ch. Meystre and J. Heer, Helv._ Chim. Acta, Vol. 24, p.990 (1941), on the other hand, obtained a yield of 3o, 5. Example 7 5 parts of estradiol 3-monobenzoate and 6 parts of silver carbonate in boiling benzene are, as indicated in the previous examples, dropwise with a benzene Solution of ig parts of acetobromomaltose added. The filtered reaction solution is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in alcohol. Soon the ß-maltoside heptaacetate des crystallizes , Ostxadi @ l ; - , iro o_benzoaei.; From @. -To. - 24 hours, utsclt maan the ri5talle .ab washes them with , Yenig, .kalterllohöl; ..- ls. 8 parts are obtained. scfiözi.,. sew 1 # -. pure., After the recrystalline Beers aüs ._, alcohol, the maltoside melts at 227 düs 22 °,., ... Iie @,., stimulus yield is 60.5% of the . , - @ .. part @ 17i - (, ß-4altosidfieptäacetat) of the estradiol 3: mfln; @ttlezlzoats. uverden bum., saponification in. zoo parts , 'troekenezn.- _thi # nol: at. lower, .temperature with @ ä Tejlen "..; egg. A jnethanoiischen '. n-Bariu-mmethylat lö @ üng yersetzt. and @ 2Q, `hours. left standing. To dem, filtering off: der .: precipitated as barium sulfate Bariuniiqnen ,, # - ;, wisd, cast solution -in-, vacuum applied- dmpfx, y.de # jR, ückstancl dissolved in methanol and mixed with twas, water displaces "The excreted and liger. @ its @ hte-7-1ßVIaltosid.4es @ Ostradiols is made from 'ö ° /' o strength methanol recrystallized. and melts then at 272 to 282 ° with decomposition. It educates beautiful platelet bushes; `: this' one more mole of water contained-., ; _. -.:r---. ... .- ... at 'apples'8 .., To; 5T, hurrying z2 _ $; ai-Dioxy-nor-choladienoic acid- läc #, on,. @ ünd. @, $ parts of silver carbonate - iii boiling exizjölvix'd "wi @ given in the previous examples, ene:, enzolisclie @ .l.solution of. 14 parts acetobromine glücto5e -, met. -. The .. filtered reaction solution därnpia zgaa in a vacuum .. The residue is dissolved in a little acetone, the solution with isopropyl hel :, .. replaces n and, .- reduced, -., there is - one gelatinous #:. F @ .ln. , She is being sucked off. By > `` Loan .--- Release- ,. Aceto @ isopropyl ether is obtained 3 eil, e-, one, cxdneoside tetra4cetate des Dcetöxy, gr-chgladienoic acid lactons in beautiful prism xer @ o. , Ale., The _, double F. = 177 to - 178 ° resp. I92 'G sharp 2O2 ° show. After careful saponification of the mother liquors with barium methylate in metha- nolischer solution ühd-'9, acetylation in cold Pyridine acetic anhydride. There are still more quantities. #, = pas: _Glucosidteträacetat -: # Td.: the at the letgtepi $ example .. described: - wise - with barium - Nejiylatlö #ung # »saponified. Post-recrystallization. of Vöixi_: 3ariiira # be £ refteaä ,. Residue from methanol t @ cet'ärr receives., # än. "das -: # Uucosid- des, d s-0; = 0,22_ IJibxy; -nor '-, oh4di, enoic acid lactons, in colorless Kr. stallen, - @ dze.unscharf:,. between 258 and 272 ° - under Z #, # i: 5e # tzün & -scbm.elaen The @Legalprobe is positive. The, @ I.'preparat <, en0 # eld. 1t mole. Crystal water. - n: T '-Ber-game 9 d '. @; 2 ¢ # 2 @ -3,2z-diöxy-nor-choladien- sä, @ ?. rel.ctöüc @ äö share-Silbercazbonät in boiling- d @, in .den. previous? n. Examples give ä g, a benzene solution of 49 parts Acetobrommaltose zngdtrbpft -. "4 ': The residue of the saponified.-: ran,; .by, .. loosening ir @ oao -üen "rockenean, Methazzol and. Versetzen. b # i @ ef @; @,. @ re, eraxür., mzt -, @ o. @ g @ en your @ Barium_. r etiät @ 'p'sng @ ä. .-bendeür-. Be tea action d13as, üzeuipauer. @ t de ber ehneten, X.enge-sulfur-: sai @ r @ f @ jt.t; '@ asrjtrat @ .da>; pft :; man, Qin, solves in 2, .11 @ c @ teal @ er @ .5ö; ° g @ r @ y, A_thanoi, and -. ..extracted = the .-Received. Solution several times with chloroform. . The residue (x7.7 parts) of the chloroform extracts evaporated in vacuo at 40 ° contains the free maltoside. des d '', °; 20,22-3; Zi-dioxy-nor-choladienoic acid = lactones.

Zur Reinigung wird es bei 2o° mit Acetanhydrid in Pyridin reacetyliert, chromatographiert und schließlieh aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,7Teile ß-Maltosidheptaacetat -des d 5.0; 20,"-3,2I-Dioxy-norcholadiensäurelactons vom F, = 179- bis i81°. Durch Verseifung dieser Verbindung mit methanolischer Bariummethylatlösung läßt sich das freie Maltosid gewinnen, das nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton bei 26o bis 26q.° schmilzt.For cleaning, it is reacetylated at 20 ° with acetic anhydride in pyridine, chromatographed and finally recrystallized from ethanol. 5.7 parts are obtained ß-maltoside heptaacetate -des d 5.0; 20, "- 3,2I-dioxy-norcholadienoic acid lactones from F, = 179 to i81 °. By saponifying this compound with methanolic barium methylate solution the free maltoside can be obtained after recrystallization from methanol-acetone melts at 26o to 26q. °.

Beispiel io' Teile Testosteron werden, wie im Beispiel angegeben, in benzolischer Lösung zeit 8Teilen Silbercarbonat und 25 Teilen Acetobrommaltose umgesetzt, Aus dem Reaktionsgemisch werden die Silbersalze durch Abnutschen entfernt und mit Aceton gut gewaschen. Man dampft das Filtrat im- Vakuum ein und verseift den Rückstand . durch Lösen in 75o Teilen trockenem Methanol und Versetzen - bei tiefer Temperatur mit io Teilen einer normalen Bariummethylatlösung in Methanol. Nach 2o Stunden werden die Bariumionen mit der berechneten Menge Schwefelsäure gefällt. Das klare Filtrat wird nun im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt, wobei das; unveränderte Testosteron in den Essigester und das Maltosid sowie unumgesetzte Maltose in die wäßrige Lösung gehen. Der wäßrige Anteil wird mit der gleichere Menge Äthanol versetzt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen im Vakuum hinterlassen die Chloroformauszüge 2,7 Teile rohes Maltosid des Testosterons.Example io 'parts of testosterone are, as indicated in the example, 8 parts of silver carbonate and 25 parts of acetobromomaltose in a benzene solution implemented, The silver salts are removed from the reaction mixture by suction filtration and washed well with acetone. The filtrate is evaporated in vacuo and saponified the residue. by dissolving in 75o parts of dry methanol and adding - at low temperature with 10 parts of a normal barium methylate solution in methanol. After 20 hours the barium ions are precipitated with the calculated amount of sulfuric acid. The clear filtrate is then evaporated in vacuo and the residue with ethyl acetate and water shaken out, the; unchanged testosterone in the ethyl acetate and the maltoside and unreacted maltose go into the aqueous solution. The watery one The same amount of ethanol is added to the portion and chloroform is added several times extracted. After evaporation in vacuo, the chloroform extracts leave 2.7 Parts of testosterone raw maltoside.

Zur Reinigung wird das rohe Maltosid zunächst reacetyliert. Hierzu wird es in io Teilen Pyridin gelöst, die Lösung mit 7 Teilen Acetanhydrid ver-. setzt und 13 Stunden bei go° stehengelassen. Den, durch Eindampfen im Vakuum bei 40° erhaltenem Rückstand löst man in Äther und wäscht die Lösung mit Salzsäure,,. Soda, und Wasser. Nach dem Trocknen. mit Natriumsulfat wird eingedampft, der, Rückstand, in-Äthanol gelöst und mit wenig Wasser versetzt. Dabei kristallisieren i,5 Teile des reinen ß-MaltosidheptaacetatesdesTestosteronsinNadelnvomF.-= i75. bis i8o° aus., Durch Verseifen des reinen Acetates mit methanolischer Bariummethylatlösung erhält man das freie ß-l\Ialtosid des Testosterons vom F, = 25o bis 255°:..For purification, the raw maltoside is first reacetylated. For this it is dissolved in 10 parts of pyridine, the solution with 7 parts of acetic anhydride. sets and left to stand for 13 hours at go °. The, by evaporation in a vacuum 40 ° obtained residue is dissolved in ether and the solution is washed with hydrochloric acid ,,. Soda, and water. After drying. with sodium sulfate is evaporated, the residue, dissolved in ethanol and mixed with a little water. 1.5 parts crystallize of the pure ß-maltoside heptaacetate of testosterone in needles from F.- = i75. up to i8o °., Obtained by saponifying the pure acetate with methanolic barium methylate solution the free β-laltoside of testosterone from F, = 25o to 255 °: ..

Claims

PATENT CLAIMS: -. 1. Process for the preparation of saccharide derivatives of organic oxy compounds according to the usual methods in the - presence up to now - a solvent, - characterized in that - during the reaction emerging volatile. Spin-off products continually - azeotrap off-; distilled. , 2.. Method according to Claim 'i, characterized in that an4a is used for representation : the saccharide derivatives Acyl haloses in the presence of hydrogen halide binding agents Means, e.g. B. silver carbonate or silver oxide is used. 3. The method according to claim i and 2, characterized in that one or both reaction components the the mixture containing the condensing agent in accordance with the course of the reaction adding while continuously distilling off the solvent. q .. procedure according to Claims 1 to 3, characterized in that the starting materials used are oxy compounds of the steroid range used.