DE1131845B

DE1131845B - Process for the production of therapeutically valuable sitosterol preparations

Info

Publication number: DE1131845B
Application number: DEB62020A
Authority: DE
Inventors: Dr Peter Rieckmann; Dipl-Chem Dr Erich Haack
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1961-04-05
Filing date: 1961-04-05
Publication date: 1962-06-20
Also published as: GB934686A; LU41386A1; NL142069B; BE615975A; DE1139236B; BR6237169D0; NL276700A

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

kl. 30 h 2/36kl. 30 h 2/36

INTERNAT. KL. A 61kINTERNAT. KL. A 61k

B 62020 IVa/30 hB 62020 IVa / 30 h

ANMEtDETAGj 5. A P R I L 1961ANMEtDETAGj 5. A P R I L 1961

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. JUNI 1962 NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF
EDITORIAL: JUNE 20, 1962

In den letzten Jahren sind zahlreiche Publikationen erschienen, welche sich mit der Rolle des Sitosterins als vermutlichen Antagonisten in bezug auf Entstehung und Resorption des Cholesterins im tierischen Organismus befassen. Dabei gehen angesichts der stark voneinander abweichenden Resultate der dieserhalb bislang angestellten Untersuchungen die Meinungen über die Möglichkeit einer therapeutischen Anwendung dieses Phytosterins bei der Behandlung der Ätherosklerose weit auseinander.In recent years numerous publications have appeared which deal with the role of sitosterol as presumed antagonists with regard to the formation and absorption of cholesterol in animals Deal with organism. In view of the widely differing results, this is why investigations carried out so far express the opinions about the possibility of a therapeutic application this phytosterol is far apart in the treatment of etherosclerosis.

Eigene Untersuchungen der Anmelderin haben ergeben, daß eine antisklerotische Wirksamkeit des Sitosterins nur dann gegeben ist, wenn es dem Organismus in sehr feiner Verteilung zugeführt wird; das Optimum scheint bei etwa 1 bis 10 Mikron zu liegen. Durch diese Feststellungen erfahren die starken Abweichungen der bislang beobachteten und mitgeteilten Befunde eine einfache Erklärung. Die verschiedenen Autoren haben offenbar ein hinsichtlich des Feinheitsgrades sehr unterschiedliches Material in Händen ge- habt. Vom Erfinder wurde jedenfalls festgestellt, daß das grobdisperse Sitosterin des Handels praktisch keine Wirksamkeit in bezug auf den Cholesterinspiegel des Serums aufweist.The applicant's own studies have shown that the antisclerotic effectiveness of the Sitosterol is only given if it is supplied to the organism in very fine distribution; the The optimum appears to be around 1 to 10 microns. The strong deviations are experienced through these findings a simple explanation of the findings observed and reported so far. The different Authors have apparently come across a very different material with regard to the degree of fineness in their hands. have. In any case, the inventor found that the coarsely dispersed sitosterol of the trade is practical has no effect on serum cholesterol levels.

Der therapeutischen Anwendung von Sitosterin des erforderlichen Zerteilungsgrades stehen indessen nicht nur das hohe spezifische Volumen eines solchen Produktes (Schüttgewicht etwa 0,1!), sondern auch seine außerordentlich starke Hydrophobie im Wege; a priori erscheint es als unmöglich, die für die orale Darreichung benötigten hohen Dosen (6 bis 10 g/Tag) in dem erforderlichen Feinheitsgrad überhaupt einzunehmen. The therapeutic use of sitosterol of the required degree of division is not available only the high specific volume of such a product (bulk density about 0.1!), but also his extremely strong hydrophobicity in the way; a priori it seems impossible for oral administration required high doses (6 to 10 g / day) to take in the required degree of fineness at all.

Ziel der Erfindung war es nun, ein Verfahren zu entwickeln, mit dessen Hilfe es gelingt, applizierbare Zubereitungen von Sitosterin in dem vom Organismus geforderten Feinheitsgrad in technisch lukrativer Weise herzustellen. Diesem Bemühen stellten sich — nach dieser oder jener Richtung bzw. sich überschneidend — folgende grundsätzlichen Schwierigkeiten in den Weg:The aim of the invention was now to develop a method with the help of which it is possible to apply Preparations of sitosterol in the degree of fineness required by the organism in technically more lucrative Way to manufacture. This endeavor faced - in this or that direction or overlapping - the following fundamental difficulties in the way:

1. Die erforderliche Feinstzerteilung des — im allgemeinen klumpigen und backigen — Sitosterins des Handels läßt sich mit Hilfe der üblichen Mahlvorrichtungen nicht herbeiführen. Soweit mit ihnen überhaupt ein ausreichend feines Mahlgut erzeugt werden kann, tritt schon nach kurzer Zeit eine Verstopfung des Aggregates mit dem an sich plastischen Sitosterin ein.1. The required fine division of the - generally lumpy and cheeky - sitosterol the trade cannot be brought about with the help of the usual grinding devices. So far they can even be used to produce a sufficiently fine grist a blockage of the aggregate with the per se plastic sitosterol for a short time.

2. Eine Verdichtung des hohen Volumens von feinzerteiltem Sitosterin durch Pressen führt zu einer Zerstörung der Feinstruktur; auf übliche Verfahren zur Herstellung
therapeutisch wertvoller
Sitosterin-Zubereitungen2. Compression of the high volume of finely divided sitosterol by pressing leads to the destruction of the fine structure; to common methods of manufacture
therapeutically more valuable
Sitosterol preparations

Anmelder:Applicant:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
Mannheim -WaldhofCF Boehringer & Soehne G. mb H.,
Mannheim -Waldhof

Dr. Peter Rieckmann, Mannheim-Waldhof,Dr. Peter Rieckmann, Mannheim-Waldhof,

und DipL-Chem. Dr. Erich Haack, Heidelberg,and DipL-Chem. Dr. Erich Haack, Heidelberg,

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

Weise hergestellte Preßlinge von primär feindispersem Material sind (ebenso wie das Handelsprodukt) praktisch unwirksam. Well-produced compacts of primarily finely divided material are (like the commercial product) practically ineffective.

3. Die Herstellung von ausreichend feinzerteiltem Sitosterin durch Auflösung des rohen Sitosterins in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, und Fällung der Lösung mit Wasser ist umständlich und teuer, da — wie sich gezeigt hat — das krümelige Fällungsprodukt (aus etwa 30O/0 Sitosterin und 70% Wasser bestehend) einmal Reste des organischen Lösungsmittels außerordentlich hartnäckig festhält und ferner seine Trocknung die mit der Fällung erreichte Feinzerteilung auch größtenteils wieder aufhebt.3. The production of sufficiently finely divided sitosterol by dissolving the raw sitosterol in an organic solvent, e.g. B. acetone, and precipitation of the solution with water is cumbersome and expensive, since - as has been shown - the crumbly precipitation product (from approx 30O / 0 sitosterol and 70% water) once remnants of the organic solvent are extremely stubborn and furthermore its drying also largely reverses the fine division achieved with the precipitation.

4. Eine Verdichtung durch Suspendierung von feindispersem Sitosterin in Wasser ist an sich mühsam und zeitraubend.4. Compaction by suspending finely dispersed sitosterol in water is in itself troublesome and time consuming.

5. Wäßrige Suspensionen bzw. Pasten von feinzerteiltem Sitosterin zeigen zudem ausgesprochene Thixotropie; offensichtlich um so mehr, je feiner die Kristalle waren.5. Aqueous suspensions or pastes of finely divided sitosterol also show pronounced Thixotropy; obviously, the finer the crystals, the more so.

Wie nun gefunden wurde, können gemäß dem Verfahren der vorliegeden Erfindung — unter Überwindung der geschilderten Schwierigkeiten — auf folgende Weise gut wirksame und bequem einzunehmende Sitosterin-Zubereitungen gewonnen werden.As has now been found, according to the method of the present invention - while overcoming of the difficulties described - effective and easy to take in the following way Sitosterol preparations can be obtained.

Handelsübliches bzw. sonstwie vorgegebenes grobdisperses Sitosterin wird in Gegenwart von geeigneten Füllstoffen, z. B. kristallinen Zuckern wie Rohrzucker oder Milchzucker, in Mahlvorrichtungen ausreichender Zerteilungskraft auf eine Teilchengröße unterhalb 30 Mikron, vorzugsweise etwa 5 bis 10 Mikron, zerkleinert. Hierfür eignen sich besonders gut die sogenannten Strahlmühlen. Das Mahlgut wird inCommercially available or otherwise specified coarsely dispersed sitosterol is used in the presence of suitable Fillers, e.g. B. crystalline sugars such as cane sugar or milk sugar, sufficient in grinding devices Parting force to a particle size below 30 microns, preferably about 5 to 10 microns, crushed. The so-called jet mills are particularly suitable for this. The grist is in

209 610/369209 610/369

Gegenwart von Gelatine mit Wasser angeteigt, wobei man — je nach Wassermenge — dünnflüssige Suspensionen bis Pasten erhält, welche keinen nennenswerte Thixotropic mehr zeigen. Presence of gelatin made into a paste with water, whereby - depending on the amount of water - thin suspensions until pastes are obtained which no longer show any noteworthy thixotropic properties.

Dieses Phänomen muß als sehr überraschend bezeichnet werden, gilt Gelatine doch gemeinhin als Verdickungsmittel. Es handelt sich offenbar um ein spezifisches Verhalten der Gelatine in diesem besonderen Fall; denn Zusätze von Alginaten und Cellulose-Derivaten heben die Thixotropic von Sitosterin-Suspensionen nicht auf.This phenomenon must be described as very surprising gelatine is generally considered to be a thickening agent. It is evidently a specific behavior of the gelatin in this particular case; because additions of alginates and cellulose derivatives do not cancel the thixotropic of sitosterol suspensions.

Im allgemeinen genügt ein Zusatz von etwa 1 bis 4°/o Gelatine* bezogen auf die eingesetzte Sitosterinmenge. (Wird zu viel Gelatine bei der Anteigung verwendet, dann tritt der für sie an sich typische Verdickungseffekt in den Vordergrund, d. h., man erhält eine im Sinne der vorliegenden Zielsetzung unbrauchbare Gallerte.) Bei der Anteigung können außerdem etwa gewünschte Geschmackskorrigenzien, Konservierungsmittel od. dgl. zugesetzt werden.In general, an addition of about 1 to 4% gelatine * based on the amount of sitosterol used is sufficient. (If too much gelatine is used in the pasting, the typical thickening effect occurs in the foreground, d. That is, one obtains one which is unusable in the sense of the present objective Jelly.) In the pasting, any desired flavor corrections and preservatives can also be added or the like. Be added.

Besonders vorteilhafte Darreichungsformen der erfindungsgemäß herzustellenden Sitosterinsuspensionen bzw. -pasten erhält man durch Lyophilisierung derselben. Particularly advantageous forms of administration of the sitosterol suspensions to be produced according to the invention or pastes are obtained by lyophilizing the same.

Example ^a5

30 kg handelsübliches Sitosterin werden (gegebenenfalls nach ausreichender Vorzerkleinerung) mit 7,5 kg kristallinem Rohrzucker gemischt. Die Mischung wird auf einer sogenannten Strahlmühle bis auf eine Teilchengröße von etwa 10 Mikron gemahlen. Das Mahlgut wird mit einer — warm zubereiteten und wieder erkalteten — Lösung aus 1 kg Gelatine, 12,5 kg Zukker, 100 g Sorbinsäure und 300 g einer l°/oigen alkoholischen Vanillinlösung in 48,6 kg Wasser zu einer homogenen Masse verrührt.30 kg of commercially available sitosterol (if necessary after sufficient pre-shredding) mixed with 7.5 kg of crystalline cane sugar. The mix will ground in a so-called jet mill to a particle size of about 10 microns. The grist with a - prepared warm and cooled again - solution of 1 kg gelatine, 12.5 kg sugar, 100 g of sorbic acid and 300 g of a 10% alcoholic vanillin solution in 48.6 kg of water stirred into a homogeneous mass.

Das erhaltene Produkt kann direkt als »Sitosterinpaste« verabreicht werden, wobei im Falle der Abfüllung derselben in Tuben zur Vermeidung einer späteren Verklebung der Tubenverschlüsse bei der Herstellung der Pastenmasse zweckmäßig etwa 10% der obengenannten Menge Wasser durch Glycerin ersetzt sind.The product obtained can be administered directly as a »sitosterol paste«, although in the case of filling same in tubes to avoid later sticking of the tube closures in the It is advisable to prepare the paste mass with about 10% of the abovementioned amount of water using glycerine are replaced.

Durch Lyophilisierung der Pastenmasse erhält man ein für manche Fälle der therapeutischen Anwendung besonders gut geeignetes »Sitosteringranulat«.By lyophilizing the paste mass one obtains a therapeutic application in some cases particularly well-suited »sitoster granules«.

Claims

PATENT CLAIMS:

1. A process for the preparation of therapeutically valuable sitosterol preparations, characterized in that commercially available coarsely present sitosterol is ground in the presence of sufficient amounts of fillers to a particle size below 30 microns and the millbase is suspended in water in the presence of gelatin, whereupon from the thus obtained Suspensions, if necessary, the water is completely or partially removed.

2. The method according to claim 1, characterized in that the sitosterol to about 1 to Is crushed 10 microns.

3. Process according to Claims 1 and 2, characterized in that the comminution is carried out of sitosterol in a jet mill in the presence of crystalline cane or milk sugar brings about.

4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that about 3% gelatin, based on the amount of sitosterol used.

5. Process according to Claims 1 to 4, characterized in that the partial or causes total removal of the water from the aqueous suspensions by freeze-drying.