DE2027044C3

DE2027044C3 - Sterile ampieillin trihydrate and process for its preparation

Info

Publication number: DE2027044C3
Application number: DE2027044A
Authority: DE
Inventors: Gilman N. Piscataway Cyr; Charles Highland Riffkin; Carl B. East Brunswick Rifino
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1969-06-06
Filing date: 1970-06-02
Publication date: 1980-09-11
Also published as: BR6915337D0; IE34226L; ES380448A1; US3703511A; ZA703565B; JPS4913963B1; BE751261A; FR2052937A1; NL7008083A; CH525240A; IE34226B1; DK126835B; DE2027044A1; GB1316625A; FR2052937B1; DE2027044B2; CA946285A

Description

2525th

a-Aminobenzylpenicillin, im folgenden Ampicillin genannt, besitzt antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gram-negative Bakterien bei parenteraler sowie bei oraler Verabreichung und ist säurebeständig. Die parenterale Verabreichung vom Ampicillin kann aus bestimmten Gründen wünschenswert sein. Beispielsweise werden dadurch zwei bis dreimal höhere Werte erhalten, als bei gleich dosierter oraler Gabe. Ampicillin ist in der US-PS 29 85 648 beschrieben. Ampicillin selbst besitzt ein breites Wirkungsspektrum, aber die einzige, bisher zur Injektion erhältliche sterile Form ist ihr lösliches Natriumsalz. Die Lösung dieses Salzes ist jedoch nur etwa 1 Stunde haltbar und verursacht bei der Injektion Reizungen. Zur Injektion bestimmte Lösungen von Ampicillin-Natrium müssen deshalb stets frisch zubereitet werden. Das Auftreten von Reizungen ist wahrscheinlich auf den hohen pH-Wert von 8,5 bis 9,0 zurückzuführen. Sogar gepufferte Lösungen des Natriumsalzes rufen Reizungen hervor.α-aminobenzylpenicillin, hereinafter called ampicillin called, has an antibacterial effect against gram-positive and gram-negative bacteria in parenteral as well as when administered orally and is acid-resistant. The parenteral administration of ampicillin can be desirable for certain reasons. For example, it will be two to three times higher Values obtained than with the same dose of oral administration. Ampicillin is described in US Pat. No. 2,985,648. Ampicillin itself has a broad spectrum of activity, but it is the only sterile one currently available for injection Form is its soluble sodium salt. The solution to this However, salt can only be kept for about 1 hour and causes irritation when injected. For injection Certain solutions of ampicillin sodium must therefore always be freshly prepared. The appearance of irritation is likely due to the high pH of 8.5 to 9.0. Even Buffered solutions of the sodium salt cause irritation.

Sterile Kristalle von Ampicillin-Trihydrat treten üblicherweise in Form von langen Nadeln auf. Nach der zur Reinigung durchgeführten Umfällung wird das Ampicillin-Trihydrat mit einer Teilchengröße von etwa 5 bis 100 μ erhalten, wobei nur ein sehr geringer Prozentsatz der Kristalle eine Teilchengröße unter 10 μ aufweist Etwa 85% der Kristalle besitzen eine Teilchengröße von etwa 20 bis 100 μ. Derartig große Kristalle eignen sich nicht für ein Injektionspräparat, da sie in der Injektionsnadel steckenbleiben. Bisher wurden üblicherweise unlösliche Antibiotika zur parenteralen Verabreichung z. B. durch Luftreibmühlen (air attrition mills) oder Flüssigkeitsenergiemühlen (fluid energy mills) zerkleinert, um die Teilchengröße auf etwa 5 bis 10 μ, häufig sogar zum größten Teil auf 3 bis 5 μ, herabzusetzen. In dieser geringen Teilchengröße werden beispielsweise Procain-Penicillin G und verschiedene Steroide eingesetzt Aufgrund der amphoteren Natur von Ampicillin treten jedoch bei der Herstellung von Suspensionen aus zerkleinertem Material große Schwierigkeiten auf. Auch bei mäßig wirksamen Konzentrationen von etwa 200 mg/ml ist die Suspension sehr viskos, schäumend und schwierig zu handhaben. Außerdem erfolgt bei der Herstellung der Suspension eine erhebliche Volumenvergrößerung. Untersuchungen haben gezeigt, daß eine Suspension von 1 g Ampicillin-Trihydrat mit einer Teilchengröße von 1 bis 10 μ (die für mindestens 12 Stunden den nötigen Serumspiegel liefert) mindestens ein Volumen von etwa 4 cm³ aufweist. Eine solche Menge kann ohne schwere Reizung nicht in einer einzigen Injektion verabreicht werden. Die Gabe in einer Mehrzahl von Injektionen ist aber unpraktisch und führt ebenfalls zu Reizungen. Aufgabe der Erfindung war es, Ampicillin in einer Kristallfonn zu schaffen, die die vorstehend aufgeführten Nachteile nicht mehr besitzt Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöstSterile crystals of ampicillin trihydrate usually come in the form of long needles. After the reprecipitation carried out for purification, the ampicillin trihydrate is obtained with a particle size of about 5 to 100 μ, with only a very small percentage of the crystals having a particle size below 10 μ About 85% of the crystals have a particle size of about 20 to 100 μ . Such large crystals are not suitable for an injection preparation because they get stuck in the injection needle. Heretofore, insoluble antibiotics have usually been used for parenteral administration e.g. B. by air attrition mills (air attrition mills) or liquid energy mills (fluid energy mills) to reduce the particle size to about 5 to 10 μ, often even for the most part to 3 to 5 μ. In this small particle size, for example, procaine-penicillin G and various steroids are used. Due to the amphoteric nature of ampicillin, however, great difficulties arise in the production of suspensions from comminuted material. Even at moderately effective concentrations of about 200 mg / ml, the suspension is very viscous, foaming and difficult to handle. In addition, there is a considerable increase in volume during the preparation of the suspension. Investigations have shown that a suspension of 1 g of ampicillin trihydrate with a particle size of 1 to 10 μ (which provides the necessary serum level for at least 12 hours) has at least a volume of about 4 cm ³ . Such an amount cannot be administered in a single injection without severe irritation. However, the administration in a plurality of injections is impractical and also leads to irritation. The object of the invention was to create ampicillin in a crystal form which no longer has the disadvantages listed above. This object is achieved by the invention

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Dabei wird das Ampicillin-Trihydrat nicht, wie auf dem Antibiotikasektor üblich, mit besonders geringer Teilchengröße, sondern in einer mittleren Teilchengröße von 5 bis 50 μ zur Verfügung gestellt Von besonderer Bedeutung ist dabei, daß eine Suspension von 1 g Ampicillin-Trihydrat^mit der erfindungsgemäßen Teilchengröße nur ein Volumen von etwa 2,5 cm³ besitzt und infolgedessen in befriedigender Weise in einer einzigen Injektion verabreicht werden kann.The invention thus relates to the subject matter characterized in the claims. The ampicillin trihydrate is not, as is customary in the antibiotic sector, made available with a particularly small particle size, but with an average particle size of 5 to 50 μ. It is of particular importance that a suspension of 1 g of ampicillin trihydrate ^ with the particle size according to the invention has a volume of only about 2.5 cm ³ and can consequently be administered in a satisfactory manner in a single injection.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt daß Kristalle von Ampicillin-Trihydrat nach Zerkleinerung auf eine optimale Teilchengröße im Bereich von etwa 5 bis 50 μ nicht mehr erweiternd wirken, wenn sie in Wasser suspendiert werden. Erstaunlicherweise sind die Suspensionen bei kühler Lagerung bis zu einem Jahr stabil und gewährleisten bei der Verabreichung an Patienten wirksame Ampicillinspiegel, die mehr als zweimal so lang anhalten wie Lösungen des Natriumsalzes von Ampicillin. Ebenso wurde festgestellt daß hochkonzentrierte Suspensionen hergestellt werden können. Ferner treten nur geringe Reizerscheinungen auf.It was found according to the invention that crystals of ampicillin trihydrate after crushing to a optimal particle size in the range from about 5 to 50 μ no longer have an expanding effect when they are in water be suspended. Amazingly, the suspensions are stable for up to a year when stored in a cool place and, when administered to patients, ensure effective levels of ampicillin that are more than twice that long lasting like solutions of the sodium salt of ampicillin. It was also found that highly concentrated Suspensions can be made. Furthermore, there are only minor signs of irritation.

Das Ampicillin-Ausgangsmaterial für die Erfindung kann nach den Angaben der US-PS 29 85 648 hergestellt werden. Bei Temperaturen von unter etwa 40⁰C liegt das Ampicillin als Ampicillin-Trihydrat vor. Das Ampicillin-Trihydrat wird in Wasser gelöst, indem man den pH-Wert durch Zugabe von z. B. konzentrierter Salzsäure auf etwa 1,2 herabsetzt Nachdem sich das Ampicillin-Trihydrat gelöst hat, wird es z. B. durch Filtrieren durch ein feinstporiges Filter sterilisiert Das Filtrat wird in einem sterilen Gefäß gesammelt Dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 20prozentiger steriler NaOH auf etwa 4,0 bis 5,0 angehoben. In diesem pH-Bereich liegt im wesentlichen das ganze Ampicillin-Trihydrat kristallin vor. Die sterilen Kristalle werden abgetrennt gewaschen und aseptisch getrocknet Die so hergestellten Kristalle von Ampicillin-Trihydrat haben eine Teilchengröße von etwa 5 bis 100 μ. Nur ein sehr geringer Prozentsatz der Kristalle hat eine Teilchengröße von unter 10 μ. Der Großteil der Kristalle, ungefähr 85%, hat eine Teilchengröße von über etwa 20 μ und liegt im Bereich von etwa 20 bis 100 μ. Die Ausbeute beträgt annähernd 80% oder mehr.The ampicillin starting material for the invention can be prepared as described in US Pat. No. 2,985,648. At temperatures below about 40 ^° C., the ampicillin is present as ampicillin trihydrate. The ampicillin trihydrate is dissolved in water by adjusting the pH by adding z. B. reduced hydrochloric acid to about 1.2. After the ampicillin trihydrate has dissolved, it is z. B. sterilized by filtering through a very fine-pored filter. The filtrate is collected in a sterile vessel. Then the pH is raised to about 4.0 to 5.0 by adding 20 percent sterile NaOH. In this pH range, essentially all of the ampicillin trihydrate is present in crystalline form. The sterile crystals are separated, washed and dried aseptically. The ampicillin trihydrate crystals thus produced have a particle size of about 5 to 100 μ. Only a very small percentage of the crystals have a particle size of less than 10 μ. The majority of the crystals, about 85%, have a particle size greater than about 20μ and range from about 20 to 100μ. The yield is approximately 80% or more.

Die Kristalle von Ampicillin-Trihydrat werden vorzugsweise anschließend zu einer geeigneten Teilchengröße im Bereich von etwa 5 bis 50 μ ζ. Β. durch aseptische Mikropulverisation zerkleinert Durch Mikropulverisation oder mechanisches Mahlen erhält man ein Produkt mit weiterem Teilchengrößenbereich' als durch Reibungsmühlen oder Flüssigkeitsenergiemühlen.The crystals of ampicillin trihydrate are preferably then converted to a suitable particle size in the range from about 5 to 50 μ ζ. Β. Shredded by aseptic micropulverization. By micropulverization or mechanical grinding gives a product with a wider particle size range than by attritor mills or liquid energy mills.

Mindestens 50% des Materials und vorzugsweise mindestens 70% sollten eine Teilchengröße im Bereich von etwa 20 bis 50 μ aufweisen. Material mit dieser Teilchengröße ergibt eine besser handhabbare Suspension, die in höheren Konzentrationen angewandt werden kann. Dies ist von der ärztlichen Praxis her gesehen wünschenswert, da dadurch die Injektionsmenge herabgesetzt wird und doch eine geeignete Dosierung möglich istAt least 50% of the material and preferably at least 70% should have a particle size in the range have from about 20 to 50 μ. Material with this particle size results in a more manageable suspension, which can be used in higher concentrations. This is due to the medical practice seen desirable, as this reduces the amount of injection is reduced and yet a suitable dosage is possible

Das sterile Ampicillin-Trihydrat der Erfindung kann als Pulver oder als trockenes Gemisch mit anderen sterilen Bestandteilen wie z.B. Suspensions- oder Dispersionsmittel gelagert werden. Als geeignetes Dispersionsmittel kann Lecithin und als geeignetes Suspensionsmittel kann Natrium-Carboxymethylcellulose verwendet werden.The sterile ampicillin trihydrate of the invention can be used as a powder or as a dry mixture with others sterile components such as suspending or dispersing agents are stored. As a suitable The dispersing agent can be lecithin and sodium carboxymethyl cellulose can be used as a suitable dispersing agent be used.

Das Ampicillin-Trihydrat mit einer Teilchengröße im Bereich von etwa 5 bis 50 μ wird fur die Injektion mit Wasser zu einer Suspension mit etwa 250 bis 550 mg Ampicillin-Aktivität (biologisch bestimmt) pro ml vermischtThe ampicillin trihydrate with a particle size in the range of about 5 to 50 μ is used for injection with Water to a suspension with about 250 to 550 mg ampicillin activity (biologically determined) per ml mixed

Die Suspensionen der Erfindung können zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes im Bereich von etwa 4,0 bis 7,0, vorzugsweise von etwa 4,5 bis 5,0, gepuffert werden. Als geeigneter Puffer kann z. B. Acetatpuffer verwendet werden.The suspensions of the invention can be used for maintenance the pH in the range from about 4.0 to 7.0, preferably from about 4.5 to 5.0, can be buffered. As a suitable buffer, for. B. Acetate buffer can be used.

Die sterilen Suspensionen von Ampicillin-Trihydrat der Erfindung wirken bei der Injektion im Gegensatz zu der einzigen anderen injizierbaren Form, dem Natriumsalz des Ampicillins, weniger stark reizend. Ein weiterer Vorteil der sterilen wäßrigen Suspensionen der Erfindung ist ihre verlängerte Haltbarkeit Erfindungsgemäß hergestellte wäßrige Suspensionen von sterilem Ampicillin-Trihydrat sind bei kühler Lagerung mindestens ein Jahr stabil. Dazu kommt, daß die Suspensionen der Erfindung eine langanhaltende Wirkung aufweisen und für wirksame Blutkonzentrationen des Ampicillins für eine verlängerte Zeitdauer sorgen. Diese verlängerte Wirksamkeit setzt die bei Jer therapeutischen Behandlung notwendige Anzahl der Injektionen herab.The sterile suspensions of ampicillin trihydrate of the invention act in opposition to when injected the only other injectable form, the sodium salt of ampicillin, is less irritating. Another The advantage of the sterile aqueous suspensions of the invention is their extended shelf life according to the invention Prepared aqueous suspensions of sterile ampicillin trihydrate are at least cool when stored stable for a year. In addition, the suspensions of the invention have a long-lasting effect and provide effective blood concentrations of the ampicillin for an extended period of time. This extended Effectiveness reduces the number of injections required in Jer therapeutic treatment.

Die sterilen Suspensionen der Erfindung sind zur parenteralen, z. B. subkutanen oder intramuskulären Injektion gedachtThe sterile suspensions of the invention are suitable for parenteral, e.g. B. subcutaneous or intramuscular Injection thought

The examples illustrate the invention. example

1000 Gewichtsteile der sterilen nadeiförmigen Kristalle von Ampicillin-Trihydrat werden in einem Mikropulverisator, der mit einem 0,27 Rundsieb ausgestattet ist, zermahlen. Es kann auch eine Tornadomühle oder eine Hammermühle verwendet werden, die mit einem Sieb geeigneter Maschengröße ausgestattet ist Das erhaltene sterile, mikropulverisierte Ampicillin-Trihydrat wird aseptisch mit 89 Teilen sterilem Lecithin, das auf die gleiche Weise mikropulverisiert worden war, und mit 135 Teilen steriler Natrium-Carboxymethylcellulose vermischt Das sterile pulvrige Gemisch wird dann aseptisch in sterile Ampullen gefüllt, die vor der Verwendung zur intramuskulären Injektion mit sterilem Wasser oder Salzlösung versetzt werden.1000 parts by weight of the sterile needle-shaped crystals of ampicillin trihydrate are in a Grind micropulverizer equipped with a 0.27 round sieve. It can also be a Tornado mill or hammer mill can be used, with a sieve of suitable mesh size The sterile, micropulverized ampicillin trihydrate obtained is aseptic with 89 parts sterile lecithin micropulverized in the same way, and 135 parts sterile Sodium Carboxymethyl Cellulose Mixed The sterile powdery mixture is then aseptically converted into sterile Ampoules filled with sterile water or before use for intramuscular injection Saline solution can be added.

. Herstellung des Ausgangsprodukts. Manufacture of the starting product

1,2 kg Ampicillin-Trihydrat werden in 12 Liter Wasser gelöst und durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1,2 gebracht Man filtriert durch ein Millipor-Filter, Typ GS, und sammelt das Filtrat in einer sterilen 20-Liter-Flasche. Ampicillin-Trihydrat wird durch Anheben des pH-Wertes auf etwa 43 durch Zusatz von steriler 20%iger NaOH ausgefällt Der sterile kristalline Niederschlag wird abgetrennt, mit 2 bis 3 Liter sterilem, zur Injektion geeignetem Wasser und anschließend mit 1 bis 2 Liter sterilem Aceton1.2 kg of ampicillin trihydrate are dissolved in 12 liters of water and concentrated by adding HCl brought to pH 1.2. Filter through a Millipor filter, type GS, and collect the filtrate in a sterile 20 liter bottle. Ampicillin trihydrate is achieved by raising the pH to around 43 precipitated by adding sterile 20% NaOH. The sterile crystalline precipitate is separated off with 2 to 3 liters of sterile injectable water followed by 1 to 2 liters of sterile acetone

ι s gewaschen und im Exsikkator getrocknet Die Ausbeute an Ampicillin-Trihydrat beträgt annähernd 83%. Man erhält nadelartige Kristalle mit einer Teilchengröße im Bereich von etwa 5 bis 100 u, wobei die Mehrzahl der Kristalle eine Teilchengröße von mehr als 50 μ aufweistι s washed and dried in a desiccator The yield of ampicillin trihydrate is approximately 83%. Needle-like crystals with a particle size of im are obtained Range from about 5 to 100µ, with the majority of the crystals having a particle size greater than 50µ

Comparative example

Wenn annähernd 1,1 g des sterilen, pulvrigen Gemisches gemäß Beispiel in sterile Glasampullen gefüllt werden und vor der Injektion mit 1,6 cm³ Wasser versetzt werden, erhält man eine sterile Suspension, die bei intramuskulärer Injektion einen hohen und anhaltenden Ampicillinspiegel im Blut ergibt Dies wurde auf folgende Weise gezeigt:If approximately 1.1 g of the sterile, powdery mixture according to the example are filled into sterile glass ampoules and 1.6 cm ^{3 of} water are added before the injection, a sterile suspension is obtained which, when injected intramuscularly, results in a high and sustained level of ampicillin in the blood This has been shown in the following way:

Intramuskuläre Injektion von 400 mg/ml Ampicillin-Aktivität bei HundenIntramuscular injection of 400 mg / ml ampicillin activity in dogs

Blood concentrations in μg / ml *)

Stundenhours 11 9,49.4 33 77th 00 20,620.6 12,012.0 6,06.0 00 11,611.6 0,50.5 00

Ampicillin-Suspension
Suspension des Natriumsalzes von AmpicillinAmpicillin suspension
Suspension of the sodium salt of ampicillin

*) FQr die antibiotische Wirksamkeit ist eine Konzentration von mindestens 1 μ^πιΐ erforderlich.*) FQr the antibiotic effectiveness is a concentration of at least 1 μ ^ πιΐ required.

Manufacture of a pharmaceutical agent

400 Gewichtsteile von sterilem Ampicillin-Trihydrat das auf die im Beispiel beschriebene Weise mikropulverisiert worden ist, werden mit 50 Gewichtsteilen sterilem Lecithin und einem Gewichtsteil Natrium-Carboxymethylcellulose vermischt 13 Gewichtsteile Oxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gewichtsteile Oxybenzoesäurepropylester werden als Konservierungsmittel zugesetzt 0,1 Gewichtsteil Natriumacetatpuffer mit einem pH-Wert von 5,0 und eine ausreichende Menge Wasser, um auf 1000 Gewichtsteile aufzufüllen, werden zugesetzt Die Suspension wird aseptisch homogenisiert und in sterile Ampullen zur Verwendung bei Injektionen mit Mehrfachdosis gefüllt Bei Lagerung im Kühlschrank bleibt die Aktivität mindestens ein Jahr erhalten.400 parts by weight of sterile ampicillin trihydrate micropulverized in the manner described in the example has been, with 50 parts by weight of sterile lecithin and one part by weight Sodium carboxymethyl cellulose mixed 13 parts by weight of methyl oxybenzoate and 0.2 part by weight Propyl oxybenzoate is added as a preservative to 0.1 part by weight of sodium acetate buffer with a pH of 5.0 and a sufficient amount of water to make up to 1000 parts by weight to make up, are added. The suspension is aseptically homogenized and transferred to sterile ampoules Use for multi-dose injections. Activity remains when stored in the refrigerator received at least one year.

Claims

Patent claims:

1. Particle size sterile ampicillin trihydrate from 5 to 50 μ, with at least 50% of the ampicillin trihydrate having a particle size of about 20 to 50 μ.

2. Process for the preparation of the sterile ampicilin trihydrate according to claim 1 by dissolving ampicillin trihydrate in water with the addition of acid, Sterilize the solution, adjust the pH of the sterile solution to about 4.0-5.0 and Separation of the precipitating crystalline ampicillin trihydrate, characterized in that the separated crystalline ampicillin trihydrate is micropulverized in a manner known per se or mechanically ground until the particle size range is 5 to 50 μ and at least .50% of the particles have a particle size in the range from 20 to 50 μ.

3. Use of the sterile ampicillin trihydrate according to claim 1 in injection preparations in the Fight bacterial infections.