DE1130818B

DE1130818B - Process for the preparation of ª ‡ -chloro-ª ‰ -amino-carboxylic acids and their derivatives

Info

Publication number: DE1130818B
Application number: DEH34564A
Authority: DE
Inventors: Dr Andor Fuerst; Dr Emilio Kyburz; Dr Stefano Majnoni
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1957-10-25
Filing date: 1958-10-18
Publication date: 1962-06-07

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Chlor-p-amino-carbonsäuren und deren Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Chlor-ß-amino-carbonsäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest und R2 eine Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamid-, Cyan- oder N-Hydroxycarbamidgruppe bedeutet, sowie von Salzen davon in guter Ausbeute.Process for the production of α-chloro-p-aminocarboxylic acids and their derivatives The present invention relates to a process for the production of α-chloro-β-aminocarboxylic acids and their derivatives of the general formula in which R 1 denotes a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aralkyl radical and R2 denotes a carboxyl, carbalkoxy, carbamide, cyano or N-hydroxycarbamide group, and salts thereof in good yield.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Monochlorverbindung der allgemeinen Formel in welcher Rl und R2 die oben definierte Bedeutung zukommt, mit flüssigem Ammoniak umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls verestert und/oder mit einer Säure in ein Salz überführt.The process according to the present invention is characterized in that one uses a monochloro compound of the general formula in which R1 and R2 have the meaning defined above, are reacted with liquid ammonia and the reaction product is optionally esterified and / or converted into a salt with an acid.

Es ist zweckmäßig, zur Verhinderung der Polymerisation während der Reaktion mit dem flüssigen Ammoniak dem Reaktionsgemisch polymeris ationshemmende Substanzen, wie Hydrochinon, p-Phenylendiamin, Diphenylamin, Phenyl-p-naphthylamin, zuzusetzen. It is useful to prevent polymerization during the Reaction with the liquid ammonia the reaction mixture polymeris ationshemmende Substances such as hydroquinone, p-phenylenediamine, diphenylamine, phenyl-p-naphthylamine, to add.

In der Formel II kann Rl einen niederen Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder einen Aralkylrest, z. B. Benzyl, bezeichnen. R2 ist vorzugsweise eine Carbalkoxygruppe mit niederem Alkoxyrest, wie z. B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy, Carbisopropoxy, Carbobutoxy. Besonders bevorzugt werden Verbindungen mit Carbomethoxy- oder Carboisopropoxygruppen. In formula II, Rl can be a lower alkyl radical, e.g. B. methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, a cycloalkyl radical, e.g. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, or an aralkyl radical, e.g. B. benzyl. R2 is preferably a carbalkoxy group with lower alkoxy, such as. B. carbomethoxy, carbethoxy, carbopropoxy, carbisopropoxy, Carbobutoxy. Compounds with carbomethoxy or carboisopropoxy groups are particularly preferred.

Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man beispielsweise die niederen Alkylester, insbesondere die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylester der a-Chloracrylsäure und der a-Chlorcrotonsäure, verwenden. Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der Formel, wie sie durch Einwirkung von flüssigem Ammoniak auf Dichlorverbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden können (vgl. deutsche Patentanmeldung H 39404 IV b /12 q). Die dabei erhaltenen Monochlorverbindungen der Formel II können, ohne daß sie isoliert zu werden brauchen, im gleichen Reaktionsmedium weiter zu den Endstoffen der Formehl 1 umgesetzt werden.The lower alkyl esters, in particular the methyl, ethyl or isopropyl esters of α-chloroacrylic acid and α-chlorocrotonic acid, for example, can be used as starting compounds of the general formula II. In an expedient embodiment of the process according to the invention, the starting materials used are those compounds of the formula such as are obtained by the action of liquid ammonia on dichloro compounds of the general formula III can be obtained (cf. German patent application H 39404 IV b / 12 q). The monochlorine compounds of the formula II obtained in this way can, without needing to be isolated, be converted further into the end products of the formula 1 in the same reaction medium.

Wenn in der Formel II R2 eine Carbomethoxygruppe ist, so erhält man bei der Umsetzung mit flüssigem Ammoniak ein Reaktionsprodukt, das in überwiegender Menge das entsprechende Säureamid enthält. Bei den höheren homologen Estern, z. B. bei den 2ithyl-, Propyl- oder Butylestern, bleibt die Estergruppe bei der Umsetzung mit dem flüssigen Ammoniak größtenteils erhalten. Sofern es nicht bereits ein Ester ist, kann man das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in einen Ester überführen, beispielsweise durch Behandlung mit alkoholischer Mineralsäure, wie äthanolischer Salzsäure oder methanolischer Schwefelsäure. If R2 is a carbomethoxy group in formula II, then one obtains in the reaction with liquid ammonia a reaction product that is predominantly Amount contains the corresponding acid amide. The higher homologous esters, e.g. B. in the case of the 2ithyl, propyl or butyl esters, the ester group remains in the reaction largely preserved with the liquid ammonia. Unless it's already an ester If desired, the reaction product can be converted into an ester, for example by treatment with alcoholic mineral acid, such as ethanolic hydrochloric acid or methanolic sulfuric acid.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Derivate bilden bei der Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Oxalsäure, Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Additionssalze. The derivatives which can be prepared according to the invention form during the reaction with inorganic or organic acids such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid or oxalic acid, arylsulfonic acids, such as benzenesulfonic acid, Toluenesulfonic acid, addition salts.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sollen als Zwischenprodukte für die Herstellung von a-Amino-fl-hydroxy-carbonsäuren und deren Estern, z. B. Serin und Serinmethylester, von a-Amino-j5-chlor-carbonsäuren, z. B. a-Amino-ß-chlor-propionsäure, und von 4-Amino-isoxazolidon sowie dessen in 5-Stellung substituierten Derivaten verwendet werden. The compounds obtainable according to the invention are intended as intermediates for the production of a-amino-fl-hydroxy-carboxylic acids and their esters, e.g. B. Serine and serine methyl ester of α-amino-j5-chlorocarboxylic acids, e.g. B. a-amino-ß-chloropropionic acid, and of 4-amino-isoxazolidone and its derivatives substituted in the 5-position be used.

Aus der USA.-Patentschrift 2441 130 ist es bekannt, a-Chloracrylsäureester mit sekundären Aminen in Gegenwart eines Lösungsmittels zu Propionsäureestern umzusetzen, die in a- und p-Stellung je eine sekundäreAminogruppe tragen. Im Gegensatz zu diesem vorbekannten Verfahren, bei welchem das a-Chloratom der Acrylsäurekomponente durch eine sekundäre Aminogruppe substituiert wird, bleibt unter den erfindungsgemäßen Bedingungen das a-ständige Chloratom erhalten, was nicht vorauszusehen war. From US Pat. No. 2,441,130 it is known to use α-chloroacrylic acid esters to react with secondary amines in the presence of a solvent to form propionic acid esters, which each carry a secondary amino group in a- and p-position. In contrast to this previously known method in which the a-chlorine atom of the acrylic acid component by a secondary amino group is substituted remains among those according to the invention Conditions obtained the chlorine atom in the a position, which could not be foreseen.

Im nachfolgenden Ausführungsbeispiel sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. In the following exemplary embodiment, all temperatures are in degrees Celsius specified.

Beispiel Zu 11 flüssigem Ammoniak gibt man bei Zimmertemperatur unter Rühren 41 g a-Chloracrylsäuremethylester und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Darauf wird zur Trockne eingedampft. Example Liquid ammonia is added to 11 at room temperature Stir 41 g of methyl α-chloroacrylate and leave the reaction mixture overnight stand. It is then evaporated to dryness.

Unter guter Eiskühlung fügt man 90 ccm 30 0/obige alkoholische Salzsäure zu und rührt während etwa 30Minuten weiter. Der gebildete kristalline Rückstand wird abfiltriert und aus Alkohol-Äther umkristallisiert, wobei das rohe a-Chlor-j-aminopropionsäureamid-hydrochlorid erhalten wird.With good ice cooling, 90 cc of 30% of the above alcoholic hydrochloric acid are added and stir for about 30 minutes. The crystalline residue formed is filtered off and recrystallized from alcohol-ether, the crude α-chloro-γ-aminopropionamide hydrochloride is obtained.

Schmelzpunkt 145 bis 1460 (aus Alkohol). Ausbeute 64°/o der Theorie.Melting point 145 to 1460 (from alcohol). Yield 64% of theory.

Das erhaltene Amid kann wie folgt in den Methylester zurückgeführt werden: 32 g a-chlor-*B-amino-propionsäureamid-hydr chlorid werden während 4 Stunden in 300 ccm absolutem Methanol unter Einleitung von Chiorwasserstoff am Rückfluß gekocht. Darauf engt man die Lösung auf 150 ccm ein und filtriert das abgeschiedene Ammoniumchlorid ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 35 ccm absolutem Methanol aufgenommen und die Mischung filtert Das Filtrat wird nach Zugabe von 300 ccm absolutem äther auf 15° 150, abgekühlt. Man erhält dann das kristalline a-Chlor-j5-amino-propionsäure-methylesterhydrochlorid, das nach nochmaliger Umkristallisation bei 101 bis 1030 schmilzt. Ausbeute 95 0/o der Theorie. The amide obtained can be returned to the methyl ester as follows be: 32 g of a-chloro- * B-aminopropionic acid amide-hydr chloride are for 4 hours in 300 cc of absolute methanol with the introduction of hydrogen chloride under reflux cooked. The solution is then concentrated to 150 cc and the precipitated product is filtered off Ammonium chloride. The filtrate is evaporated to dryness, the residue in 35 ccm of absolute methanol and the mixture is filtered. The filtrate is after Addition of 300 cc absolute ether to 15 ° 150, cooled. The crystalline is then obtained a-chloro-j5-aminopropionic acid methyl ester hydrochloride, which after repeated recrystallization melts at 101 to 1030. Yield 95% of theory.

Wenn man a-Chloracrylsäure-äthylester in analoger Weise mit flüssigem Ammoniak behandelt, so erhält man a-Chlor-4-amino-propionsäure-äthylester. If you a-chloroacrylic acid ethyl ester in an analogous manner with liquid Treated ammonia, a-chloro-4-aminopropionic acid ethyl ester is obtained.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 104 bis 1060.Melting point of the hydrochloride: 104 to 1060.

Aus a-Chloracrylsäure-isopropylester erhält man durch Umsetzung mit flüssigem Ammoniak den a-Chlor-pamino-propionsäure-isopropylester. Isopropyl α-chloroacrylate is obtained by reaction with liquid ammonia is the α-chloropamino-propionic acid isopropyl ester.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 91 bis 920.Melting point of the hydrochloride: 91 to 920.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of α-chloro-amino-carboxylic acids and their derivatives of the general formula 1 in which R3 denotes a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aralkyl group and R2 denotes a carboxyl, carbalkoxy, carbamide, cyano or N-hydroxycarbamide group, characterized in that a monochloro compound of the general formula II reacted with liquid ammonia and the reaction product optionally esterified and / or converted into a salt with an acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Reaction with liquid ammonia in the presence of a polymerization inhibitor performs.

References considered: Chem. Abstr., 34, p. 1617; Beilstein, Handbook of Organic Chemistry, 4th Edition, Hptw. Vol.

4, p. 401; Vol. 9, p. 596; U.S. Patent No. 2441 130.