DE1129497B

DE1129497B - Process for the preparation of 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzo-thiadiazine-1, 1-dioxide

Info

Publication number: DE1129497B
Application number: DEC20494A
Authority: DE
Inventors: George Destevens; Lincoln Harvey Werner
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-03-27
Filing date: 1960-01-05
Publication date: 1962-05-17

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Diclilormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel und dessen Salzen, besonders Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen.Process for the production of 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide The invention relates to a process for the production of 3-dicloromethyl 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula and its salts, especially alkali metal salts such as sodium or potassium salts.

Die neue Verbindung und deren Salze zeigen eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit. Sie bewirken an Hunden eine etwa 20- bis 25mal höhere Wasser- und Natriumionenausscheidung als das bekannte 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.The new compound and its salts show a high diuretic and natriuretic effectiveness. They cause about 20 to 25 times more in dogs Water and sodium ion excretion as the well-known 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide. They are said to be used as remedies.

Das 3-Dichlor-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd und seine Salze werden erhalten, wenn man entweder a) 3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-1,2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel mittels eines Dimetallhydrids hydriert oder elektrolytisch reduziert oder b) 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-anilin der Formel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit Dichloracetaldehyd umsetzt oder c) 1-Nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluormethyl-benzol der Formel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit Dichloracetaldehyd umsetzt und das so erhaltene Kondensationsprodukt mittels katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff reduziert und gegebenenfalls anschließend erhaltenen Salze in die freie Verbindung oder die erhaltene freie Verbindung in ihre Salze umwandelt.The 3-dichloro-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and its salts are obtained when either a) 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl -7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula hydrogenated or electrolytically reduced by means of a dimetal hydride or b) 5-trifluoromethyl-2,4-disulfamyl-aniline of the formula optionally reacting with dichloroacetaldehyde in the presence of an acid or a base or c) 1-nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluoromethyl-benzene of the formula optionally reacted in the presence of an acid or a base with dichloroacetaldehyde and the condensation product thus obtained is reduced by means of catalytically excited or nascent hydrogen and optionally subsequently obtained salts are converted into the free compound or the obtained free compound into their salts.

Bei der Verfahrensweise a) verwendet man als Dimetallhydride in. erster Linie Alkalimetallborhydride, wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wäßrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyden, eines Äthers, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines flüssigen Carbonsäureamids, wie eines Formamids, z. B. Formamid selbst oder Dimethylformamid. Die Reduktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Die elektrolytische Reduktion läßt sich nach an -sich bekannten Verfahrensmethoden durchführen.In procedure a), the dimetal hydrides used are in the first Line alkali metal borohydrides, such as lithium, potassium or especially sodium borohydride, in the presence of a solvent, such as aqueous solutions of alkali metal hydroxides, z. B. lithium, sodium or potassium hydroxides, an ether such as diethylene glycol dimethyl ether, or a liquid carboxamide such as a formamide, e.g. B. formamide itself or dimethylformamide. The reduction can be carried out at room temperature or at increased Temperature and optionally in the presence of an inert gas such as nitrogen, carry out. the Electrolytic reduction can be according to itself perform known procedural methods.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Dichlormethyl-6 - trifluormethyl- 7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The 3-dichloromethyl-6 - trifluoromethyl- used as starting material 7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazine 1,1-dioxide can be prepared according to methods known per se getting produced.

Bei der Verfahrensweise b) nimmt man vorzugsweise die Umsetzung mit dem Dichloracetaldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwässerstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form, vor. Der Dichloracetaldehyd kann als solcher oder in Form eines Polymeren oder eines Acetals, z. B. 1,1-Dimethoxy-2,2-dichloräthan, 1,1-Diäthoxy-2,2-dichloräthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Dichloracetaldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten durch Bildung von höheren Kondensationsprodukten vermindert. Verwendet man den Dichloracetaldehyd in Form eines Polymeren oder eines Acetals, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer der obengenannten Säuren, vor. Man kann. auch in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, arbeiten, wobei man den Dichloracetaldehyd vorzugsweise als solchen verwendet. Die Reaktion läßt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, oder wäßrigen Mischungen der genannten Lösungsmittel oder Wasser, bei Raumtemperatur .oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.In procedure b), the reaction is preferably taken along dichloroacetaldehyde in the presence of an acid such as a mineral acid, for example a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid, or sulfuric acid, optionally in anhydrous form. The dichloroacetaldehyde can be used as such or in the form of a polymer or an acetal, e.g. B. 1,1-dimethoxy-2,2-dichloroethane, 1,1-diethoxy-2,2-dichloroethane can be used. The response will be in the first place carried out with approximately equivalent amounts of the reactants. By higher Amounts of dichloroacetaldehyde may reduce the yields by forming higher condensation products. If one uses the dichloroacetaldehyde in the form of a polymer or an acetal, the reaction is preferably taken in the presence of an acid, e.g. B. one of the acids mentioned above. One can. even in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, with dichloroacetaldehyde preferably being used as such used. The reaction can be carried out in the absence or, preferably, in the presence of solvents such as an ether, e.g. B. p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, an alcohol such as methanol or ethanol, a formamide, e.g. B. dimethylformamide, or aqueous mixtures of the solvents mentioned or water, at room temperature .Or elevated temperature and at normal or elevated pressure in the presence of a inert gas, such as nitrogen.

Die Verfahrensweise c) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, eines Äthers, z. B. Äthylenglykol-dimethyläther oder Tetrahydrofuran, eines Formamids, wie Formamid oder N,N-Diäthylformamid, eines Ketons, wie Aceton, oder in Gegenwart von Wasser oder Mischungen, besonders wäßrigen Mischungen, der genannten Lösungsmittel, durchgeführt. Der Dichloracetaldehyd kann als solcher oder in Form eines Polymeren oder eines Acetals, z. B. 1,1-Dimethoxy-2,2-dichloräthan, verwendet werden. Solche Derivate werden vorzugsweise verwendet, wenn die anschließende Reduktion mittels aaszierendem Wasserstoff in Gegenwart einer Säure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man kann aber auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines der vorgenannten organischen Lösungsmittel, oder von Wasser arbeiten. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer, d. h. das 1-Nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluormethyl-benzol und den Dichloracetaldehyd oder eines seiner Polymeren oder Acetale, vorzugsweise in ungefähr äquivalenten Mengen. Man kann zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Überschuß an Dichloracetaldehyd anwenden.Procedure c) is preferably carried out in the presence of a solvent especially a water-miscible solvent such as an alkanol, e.g. B. Methanol or ethanol, an ether, e.g. B. ethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran, a formamide, such as formamide or N, N-diethylformamide, a ketone, such as acetone, or in the presence of water or mixtures, especially aqueous mixtures, the mentioned solvent carried out. The dichloroacetaldehyde can be used as such or in the form of a polymer or an acetal, e.g. B. 1,1-dimethoxy-2,2-dichloroethane, be used. Such derivatives are preferably used when the subsequent Reduction by means of ascending hydrogen in the presence of an acid such as a strong one inorganic acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, is carried out. But you can also in the presence of a solvent, for. B. one of the aforementioned organic solvents, or of water. One uses the respondents, d. H. 1-nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluoromethyl-benzene and dichloroacetaldehyde or one of its polymers or acetals, preferably in approximately equivalent amounts. One can also complete the reaction use an excess of dichloroacetaldehyde.

Die Reduktion des als Zwischenprodukt erhaltenen Kondensationsproduktes wird bei der Verfahrensweise c) vorzugsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysator kommt dabei ein Metall der B. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter Metallkatalysator zur Anwendung. Die Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, sofern notwendig, auch unter höheren Drücken, durchgeführt. Auch kann man kleine Mengen alkalischer Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zusetzen. Die Reaktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchführen. Die Reduktion kann auch mittels naszierendem Wasserstoff durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung des Zwischenproduktes mit einem Metall, wie Zink, Zinn oder Eisen, in Gegenwart einer Säure, besonders einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Je nach den verwendeten Metallen kann die Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.The reduction of the condensation product obtained as an intermediate is preferably by means of catalytically activated hydrogen in procedure c) carried out. A metal from group B. of the periodic is used as a catalyst Systems such as nickel e.g. B. Raney nickel, or another equivalent metal catalyst to use. The reaction is preferably carried out under atmospheric pressure, provided necessary, even under higher pressures. You can also use small amounts alkaline reagents such as alkali metal hydroxides, e.g. B. Sodium Hydroxide or Potassium Hydroxide, to add. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature carry out. The reduction can also be carried out using nascent hydrogen be e.g. B. by treating the intermediate product with a metal such as zinc, Tin or iron, in the presence of an acid, especially a mineral acid such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid or sulfuric acid. Depending on the metals used, the Reaction can be carried out with cooling or heating.

Der bei der Verfahrensweise c) verwendete Ausgangsstoff läßt sich erhalten, wenn man ein 2,4-Dihalogen-5-trifluormethyl-nitrobenzol mit einem Mercaptan der Formel R-S H, worin R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. den Methyl-, Äthyl- oder besonders den Benzylrest, darstellt, oder einem Halogenid der Formel R-Hal in Gegenwart von Thioharnstoff umsetzt, die erhaltenen 2,4-Di-(alkyl- oder -aralkyl-mercapto)-5-trifluormethylnitrobenzole z. B. mit Wasserstoffperoxyd zu 'den 2,4-Sulfonsäuren oxydiert und diese mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, in die 5-Trifluormethyl-nitrobenzol-2,4-disulfonylhalogenide überführt. Oxydiert man die 2,4-Di-(alkyl- oder -aralkylmercapto)-5-trifluormethylnitrobenzole mit einem Halogen oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu den Disulfohalogeniden. Letztere können dann durch Behandeln mit Ammoniak in das 1-Nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluormethylbenzol übergeführt werden.The starting material used in procedure c) can be obtained when a 2,4-dihalo-5-trifluoromethyl-nitrobenzene with a mercaptan of the formula R-S H, in which R is an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, z. B. the methyl, ethyl or especially the benzyl radical represents, or a halide of the formula R-Hal in the presence of thiourea, the 2,4-di- (alkyl- or -aralkyl-mercapto) -5-trifluoromethylnitrobenzenes z. B. with hydrogen peroxide oxidized to 'the 2,4-sulfonic acids and these with a halogenating agent, for. B. Phosphorus pentachloride, into the 5-trifluoromethyl-nitrobenzene-2,4-disulfonyl halides convicted. The 2,4-di- (alkyl- or aralkylmercapto) -5-trifluoromethylnitrobenzenes are oxidized with a halogen or in the presence of a halogen, one arrives directly at the disulfohalides. The latter can then be converted into 1-nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluoromethylbenzene by treatment with ammonia be transferred.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man das 3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in freier Form oder in Form seiner Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freie Verbindung übergeführt werden. Diese wiederum läßt sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kahumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.Depending on the reaction conditions, 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained in free form or in the form of its salts. Metal salts obtained can e.g. B. by Reaction with aqueous acids such as mineral acid, e.g. B. hydrohalic acid, for example Hydrochloric acid, or sulfuric acid, can be converted into the free compound. These in turn can be converted into the metal salts, such as alkali metal salts, by treatment z. B. with a metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in a solvent, such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or in water and then Evaporation of the solvent. Mono- or poly-salts can be formed here.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel Zu einer Lösung von 5,01 g 2,4-Disulfamyl-5-trifluormethyl-anifn in 50 em3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 8,1 g 1,1-Diäthoxy-2,2-dichloräthan und 5 cms konzentrierte wäßrige Salzsäure. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf 95° erwärmt und dann auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft. Nach Zugabe von 200 cm3 Wasser neutralisiert man mit Natriumcarbonat, filtriert die erhaltenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus einer Mischung von Aceton, Methanol und Wasser um. Das erhaltene 3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 238 bis 240°; Ausbeute 2,8 g.The invention is described in more detail in the following example. the Temperatures are given in degrees Celsius. Example To a solution of 5.01 g of 2,4-disulfamyl-5-trifluoromethyl-anifn in 50 cubic meters of diethylene glycol dimethyl ether 8.1 g of 1,1-diethoxy-2,2-dichloroethane and 5 cms of concentrated aqueous hydrochloric acid are added. The reaction mixture is heated to 95 ° for 4 hours and then to a third of its Evaporated in volume. After adding 200 cm3 of water, neutralize with sodium carbonate, the crystals obtained are filtered off and crystallized from a mixture of acetone, methanol and water. The received 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 238 to 240 °; Yield 2.8g.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula and its salts, characterized in that either a) 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula hydrogenated or electrolytically reduced by means of a dimetal hydride or b) 5-trifluoromethyl-2,4-disulfamyl-aniline of the formula optionally reacting with dichloroacetaldehyde in the presence of an acid or a base or c) 1-nitro-2,4-disulfamyl-5-trifluoromethyl-benzene of the formula optionally reacting with dichloroacetaldehyde in the presence of an acid or a base and reducing the condensation product obtained in this way by means of catalytically excited or nascent hydrogen and optionally then converting salts obtained into the free compound or the free compound obtained into its salts.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that in procedures b) and c) the dichloroacetaldehyde is used in the form of a polymer or an acetal. Publications considered: Experientia 14 [1958], p. 463.