DE112018004491T5

DE112018004491T5 - Verwendung von Pyridylharnstoff-Verbindungen mit molluskizider Aktivität

Info

Publication number: DE112018004491T5
Application number: DE112018004491.2T
Authority: DE
Inventors: Liping Duan; Shizhu Li; Weisi Wang; Haobing Zhang; Chunli Cao; Junmin Yao; Zhiqiang Qin; Yi Tao
Original assignee: National Institute of Parasitic Diseases of Chinese Center for Disease Control and Prevention
Current assignee: National Institute of Parasitic Diseases of Chinese Center for Disease Control and Prevention
Priority date: 2017-10-11
Filing date: 2018-08-30
Publication date: 2020-06-04
Also published as: JP2020536933A; CN109645019A; US20210022340A1; CN109645019B; WO2019072046A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pyridylharnstoff-Verbindungen mit molluskizider Aktivität und ein Verfahren zur Zubereitung von Pyridylharnstoff-Verbindungen. Insbesondere offenbart die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer durch die Formel I dargestellten Struktur oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz. Die Verbindung weist eine signifikante molluskizide Wirkung auf verschiedene Schnecken, die Infektionsträger parasitärer Krankheiten sind, und eine geringe Toxizität für Fische, die Nichtzielorganismen sind, auf.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Chemie und insbesondere die Verwendung von Pyridylharnstoff-Verbindungen mit molluskizider Aktivität.
Stand der Technik
Eine massive Vermehrung von Schnecken kann häufig schwerwiegende Schäden verursachen. Beispielsweise wird das Teichwasser schnell nährstoffarm und es geht die Menge an Plankton stark zurück. Da Schnecken im Wasser gelösten Sauerstoff verbrauchen, wird das Wachstum von Setzlingen beeinträchtigt. Ein weiterer Gesichtspunkt ist, dass einige Schnecken Träger von Krankheitserregern sind. Beispielsweise sind Schlammschnecken Zwischenwirte für in Höhlen lebende Saugwürmer und Diplostomum. Bellamya quadrata ist ein Zwischenwirt für Asymphylodora. Oncomelania hupensis ist der einzige Zwischenwirt für Zerkarien der Pärchenegel. Wenn Menschen und Tiere in Kontakt mit einer Zerkarien der Pärchenegel aufweisenden Oncomelania hupensis kommen, können sie Schistosomiasis bekommen. Gegenwärtig sind in China 60 Millionen Menschen von Schistosomiasis bedroht und 370.000 Menschen mit Schistosomiasis infiziert. Daher stellt das Abtöten von Oncomelania hupensis oder das Abtöten von in Oncomelania hupensis befindlichen Zerkarien eine wirksame Maßnahme zur Prävention und Bekämpfung von Schistosomiasis dar.
Darüber hinaus wurde die invasive gebietsfremde Pomacea canaliculata (Gefurchte Apfelschnecke), die ein Infektionsträger für Angiostrongylus cantonensis (Ratten-Lungenwurm) ist, 1981 in China eingeschleppt. Aufgrund ihrer großen Größe, ihrer breiten Ernährungsgewohnheiten, ihrer starken Anpassungsfähigkeit, ihrer schnellen Fortpflanzung und ihres schnellen Wachstums wurde sie anfangs in ganz China gezüchtet und hat sich schnell in Flüssen, Seen und Feldern ausgebreitet. Aufgrund ihrer großen Gefräßigkeit und ihres breiten Nahrungsmittelspektrums kann das Wachstum von Nahrungspflanzen, Gemüsen und Wasserpflanzen beeinträchtigt werden. In Guangdong, Guangxi, Fujian, Yunnan, Zhejiang, Shanghai, Jiangsu und anderen Orten hat sie sich zu einem Schädling entwickelt. Darüber hinaus ist Pomacea canaliculata ein Zwischenwirt für den Zoonose verursachenden Angiostrongylus cantonensis und kann den umliegenden Bewohnern leicht gesundheitliche Probleme bereiten.
Bis heute sind chemische Maßnahmen weiterhin die wichtigsten Mittel zur Bekämpfung von durch Schnecken übertragenen parasitären Erkrankungen. Beispielsweise ist Niclosamid derzeit das die höchste Aktivität aufweisende Molluskizid zur Abtötung von Oncomelania hupensis. Niclosamid weist zugleich eine signifikante Aktivität zur Abtötung von Zerkarien auf und ist das einzige von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene Molluskizid. Der Nachteil von Niclosamid liegt jedoch auf der Hand, denn es ist für Nichtzielorganismen, insbesondere für Fische, hochgiftig, was seine Verwendung einschränkt. Gegenwärtig besteht die Forschung an solchen Verbindungen hauptsächlich darin, die Darreichungsform von Niclosamid zu verbessern, wie z. B. als Niclosamid-Suspension. Dadurch kann zwar das Problem seiner Löslichkeit beseitigt werden, aber das Problem der Toxizität für Fische nicht grundlegend gelöst werden.
Daher ist die Forschung und Entwicklung eines neuartigen, hocheffizienten, wenig toxischen Molluskizids ein technisches Problem auf diesem Gebiet, das es dringend zu lösen gilt.
Aufgabe der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neuartiges, hocheffizientes und wenig toxisches Molluskizid bereitzustellen, um Parasiten und die Infektionsträger der Parasiten, einschließlich die invasive gebietsfremde Pomacea canaliculata, zu bekämpfen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, zur Risikogruppe für Schistosomiasis und Angiostrongyliasis gehörende Menschen vor den von Pärchenegeln und Angiostrongylus cantonensis ausgehenden Gefahren zu schützen.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit einer durch die Formel I dargestellten Struktur oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz bereitgestellt:
In der Formel bedeutet die Substitution von R, durch einen oder mehrere Substituenten substituiert zu sein, die aus der folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogen, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, Cyanogruppe, C₁-C₆ Alkylgruppe, C₂-C₆ Alkenylgruppe, C₂-C₆ Alkinylgruppe, C₁-C₆ Alkoxygruppe und C₃-C₆ Cycloalkylgruppe.
Vorzugsweise ist R aus der folgenden Gruppe ausgewählt: p-Methoxygruppe, Fluorgruppe, Chlorgruppe, Bromgruppe, Trifluormethylgruppe, Methylgruppe, Nitrogruppe oder Wasserstoff.
Im zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine landwirtschaftliche Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend (a) eine Verbindung oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung und (b) einen landwirtschaftlich, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel beträgt der Massenanteil des Bestandteils (a) in der landwirtschaftlichen Zusammensetzung 0,0001 bis 99,99 %, vorzugsweise 0,001 bis 99,9 %, besonders bevorzugt 0,01 bis 99 %.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel umfasst die landwirtschaftliche Zusammensetzung ferner weitere Molluskizide, wobei es sich bei den weiteren Molluskiziden um handelsübliche Molluskizide handelt.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel sind die weiteren Molluskizide aus der folgenden Gruppe ausgewählt: Niclosamid, Rongbao^®, Rongya^®, Teestrauchsamen und andere handelsübliche Pflanzenmolluskizide.
Das die vorliegende Erfindung unterstützende Unternehmen stellt die Verwendung von Verbindungen gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung oder von Zusammensetzungen gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung bereit, die zur Vorbeugung von Parasiten oder zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten dienen oder zur Zubereitung eines Medikaments zur Bekämpfung von Parasiten oder zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten dienen.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel umfassen die Parasiten Fadenwürmer, Bandwürmer und Saugwürmer.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel sind die Infektionsträger von Parasiten Oncomelania hupensis, Pomacea canaliculata und andere Schnecken.
Gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Prävention parasitärer Krankheiten bereitgestellt. Die Verbindung gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung oder die landwirtschaftliche Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird auf Infektionsträger von Parasiten oder auf eine Umgebung (z. B. Boden und Wasser), in der eine durch Infektionsträger verursachte Plage herrscht, angewandt.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel wird die Verbindung oder die landwirtschaftliche Zusammensetzung in einer Konzentration von 0,02 bis 5 mg/l, vorzugsweise von 0,01 bis 1 mg/l und besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 mg/l verwendet.
Gemäß einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer durch Formel I dargestellten Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz bereitgestellt, um eine landwirtschaftliche Zusammensetzung oder Formulierung zur (a) Bekämpfung von Parasiten und/oder (b) Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten zuzubereiten, wobei die Infektionsträger der Parasiten verschiedene Schnecken sind:
In der Formel ist R aus der folgenden Gruppe ausgewählt: p-Methoxygruppe, Fluorgruppe, Chlorgruppe, Bromgruppe, Trifluormethylgruppe, Methylgruppe, Nitrogruppe oder Wasserstoff.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel umfassen die Parasiten Fadenwürmer, Bandwürmer und Saugwürmer.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel sind die Infektionsträger von Parasiten Oncomelania hupensis, Pomacea canaliculata und andere Schnecken.
Gemäß einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ferner eine landwirtschaftliche Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend (a) einen aktiven Bestandteil, wobei der aktive Bestandteil eine Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst und (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel enthält die landwirtschaftliche Zusammensetzung 0,0001 bis 99,99 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 99,9 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,01 bis 99 Gew.-% der durch die Formel I dargestellten Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel umfasst die landwirtschaftliche Zusammensetzung ferner weitere Molluskizide, wobei es sich bei den weiteren Molluskiziden um handelsübliche Molluskizide handelt.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel sind die weiteren Molluskizide aus der folgenden Gruppe ausgewählt: Niclosamid, Rongbao^®, Rongya^®, Teestrauchsamen und andere handelsübliche Pflanzenmolluskizide.
Gemäß einem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ferner die Verwendung der landwirtschaftlichen Zusammensetzung gemäß dem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, die zur Bekämpfung von Parasiten und/oder zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten dient oder zur Zubereitung eines Medikaments zur Bekämpfung von Parasiten und/oder zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten dient.
Gemäß einem achten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Prävention parasitärer Krankheiten bereitgestellt. Die Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung oder die landwirtschaftliche Zusammensetzung gemäß dem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird auf Infektionsträger von Parasiten oder auf eine Umgebung, in der eine durch Infektionsträger verursachte Plage herrscht, angewandt.
Bei einem weiteren bevorzugten Beispiel wird die Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung oder die landwirtschaftliche Zusammensetzung gemäß dem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von 0,02 bis 5 mg/l, vorzugsweise von 0,01 bis 1 mg/l und besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 mg/l verwendet.
Es versteht sich, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung die oben beschriebenen technischen Merkmale und die im Folgenden im Detail beschriebenen technischen Merkmale der vorliegenden Erfindung (wie in den Ausführungsbeispielen beschrieben) miteinander kombiniert werden können, um eine neue oder bessere technische Lösung zu entwickeln. Der Kürze halber werden diese hier nicht wiederholt.
Detaillierte Beschreibung der Ausführungsbeispiele
Durch langfristige und eingehende Forschung hat der Erfinder ein Molluskizid mit einer neuartigen Struktur entdeckt, das die Vorteile einer signifikant erhöhten Aktivität zum Abtöten von Schnecken und Zerkarien und einer geringen Toxizität für Nichtzielorganismen aufweist. Auf dieser Basis hat der Erfinder die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Definition des Begriffs der Gruppe
Wie hierin verwendet, ist unter dem Begriff „C₁-C₆ Hydroxygruppe“ eine kohlenstoff- oder wasserstoffhaltige gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Cycloalkenylgruppe oder Arylgruppe, zu verstehen. Vorzugsweise ist eine solche Gruppe eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Begriff „C₁-C₆ Alkylgruppe“ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Sec-Butylgruppe, eine Tert-Butylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, zu verstehen.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Begriff „C₂-C₆ Alkenylgruppe“ eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine 1-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, zu verstehen.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Begriff „C₂-C₆ Alkinylgruppe“ eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Ethinylgruppe oder eine Propinylgruppe, zu verstehen.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Begriff „C₃-C₆ Cycloalkylgruppe“ eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe zu verstehen.
Unter dem Begriff „C₁-C₆ Alkoxygruppe“ ist eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine Sec-Butoxygruppe, eine Tert-Butoxygruppe oder eine ähnliche Gruppe, zu verstehen.
Unter dem Begriff „Halogen“ ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Unter dem Begriff „Halogenierung“ ist eine Gruppe, die mit einem oder mehreren der oben genannten Halogenatome substituiert ist, zu verstehen, wie z. B. eine Trifluormethylgruppe, eine Pentafluorethylgruppe oder eine ähnliche Gruppe.
In der vorliegenden Erfindung ist unter dem Begriff „Substitution“ das Ersetzen durch einen oder mehrere herkömmliche Substituenten zu verstehen, die beispielsweise aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Halogen, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, Cyanogruppe, C₁-C₆ Alkylgruppe, C₂-C₆ Alkenylgruppe, C₂-C₆ Alkinylgruppe, C₁-C₆ Alkoxygruppe und C₃-C₆ Cycloalkylgruppe.
Antiparasitäre Aktivität der erfindungsgemäßen aktiven Substanz
Unter dem Begriff „erfindungsgemäße aktive Substanz“ oder „erfindungsgemäße aktive Verbindung“ ist die durch die Formel I dargestellte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zu verstehen. Durch die erfindungsgemäße aktive Substanz können Parasiten und ihre Infektionsträger usw. wirksam kontrolliert und abgetötet werden. Die erfindungsgemäße aktive Substanz weist eine signifikante Aktivität zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten und zur Bekämpfung von Parasiten auf.
Beispiele für Parasiten sind, ohne darauf beschränkt zu sein:

Trematode (Saugwurm): wie z. B. Chinesische Leberegel (Clonorchis sinensis), Riesendarmegel (Fasciolopsis buski), Große Leberegel (Fasciola hepatica), Paragonimiasis, Schistosoma japonicum, Schistosoma haematobium, Schistosoma mansoni, Schistosoma intercalatum, Schistosoma mekongi und Schistosoma malayensis.

Cestode (Bandwurm): wie z. B. Spiromtra mansoni, Diphyllobothrium latum, Taenia solium (Schweinebandwurm), Taenia saginata (Rinderbandwurm), Taenia saginata asiatica, Hymenolepis nana (Zwergbandwurm), Hymenolepis diminuta, Echinococcus granulosus (dreigliedriger Hundebandwurm), Echinococcus multilocularis (Fuchsbandwurm) und Dipylidium caninum (Gurkenkernbandwurm).
Nematode (Fadenwurm): wie z. B. Ascaris lumbricoides (Spulwurm), Angiostrongylus cantonensis (Ratten-Lungenwurm), Trichuris trichiura (Peitschenwurm), Enterobius vermicularis (Madenwurm), Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis (Zwergfadenwurm), Trichinella spiralis, Wuchereria bancrofti und Brugia malayi.
Beispiele für Infektionsträger von Parasiten sind, ohne darauf beschränkt zu sein: Schnecken wie Oncomelania hupensis und Pomacea canaliculata (Gefurchte Apfelschnecke).
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist „Medikament zur Bekämpfung von Parasiten“ oder „Medikament zur Verhinderung der Entwicklung von Parasiten“ ein Sammelbegriff für Substanzen, die die Funktion aufweisen, alle oben genannten Parasiten und Infektionsträger zu bekämpfen bzw. ihre Entwicklung zu verhindern.
Die erfindungsgemäße aktive Verbindung ist besonders wirksam gegen Saugwürmer wie Schistosoma japonicum, Bandwürmer (z. B. Echinococcus granulosus und Echinococcus multilocularis) und Oncomelania hupensis.
Molluskizide Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße aktive Substanz enthält, und Modifikation ihrer Darreichungsform
Die erfindungsgemäße aktive Substanz kann durch ein herkömmliches Verfahren zu einer molluskiziden Zusammensetzung zubereitet werden. Diese aktiven Verbindungen können zu herkömmlichen Formulierungen wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Schäumen, Pasten, Granulaten verarbeitet werden.
Diese Formulierungen können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen der aktiven Verbindungen mit einem Streckmittel, das ein flüssiges oder verflüssigtes Gas oder ein festes Verdünnungsmittel oder ein Träger ist, und gegebenenfalls mit einem Tensid, einem Emulgator und/oder einem Dispergiermittel und/oder einem Schaumbildner. Wenn beispielsweise Wasser als Streckmittel verwendet wird, kann auch ein organisches Lösungsmittel als Hilfsmittel verwendet werden.
Ein als Verdünnungsmittel oder Träger verwendbares flüssiges Lösungsmittel ist grundsätzlich geeignet. Flüssige Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Xylol, Toluol und Alkylnaphthalin, sowie chlorierte aromatische oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol, Vinylchlorid und Dichlormethan, sowie aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclohexan und Paraffin, sowie Mineralölfraktionen, sowie Alkohole, wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol und ihre Ether und Lipide, sowie Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon, sowie weniger gebräuchliche polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid sowie Wasser.
Im Fall, dass das Verdünnungsmittel oder der Träger ein verflüssigtes Gas ist, handelt es sich beim verflüssigten Gas um eine Flüssigkeit, die sich bei normaler Temperatur und normalem Druck in ein Gas umwandelt, beispielsweise ein Aerosol-Treibmittel, wie z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, sowie Butan, Propan, Stickstoffgas und Kohlendioxid.
Als festen Träger können gemahlene natürliche Mineralien, wie z. B. Kaolinit, Ton, Talk, Quarz, Aktivton, Montmorillonit und Kieselgur, sowie gemahlene synthetische Mineralien, wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikat, verwendet werden. Als festen Träger für Granulate kann ein gemahlener und klassifizierter Naturstein, wie z. B. Calcit, Marmor, Bimsstein, Sepiolith und Dolomit, sowie synthetische Granulate aus anorganischem und organischem grobem Pulver sowie organische Materialien, wie z. B. Sägemehl, Kokosnussschale, Maiskolben und Granulat aus Tabakstängel, verwendet werden.
Als Emulgatoren und/oder Schaumbildner können nichtionische und anionische Emulgatoren verwendet werden, beispielsweise Polyoxyethylen-Fettsäureester und Polyoxyethylen-Fettalkoholether sowie Alkyl-Aryl-Polyglykolether, Alkylsulfonat, Alkylsulfat, Arylsulfonat und Albuminhydrolysat. Dispergiermittel umfassen beispielsweise Ligninsulfit-Ablaugen und Methylcellulose.
Für die Formulierungen können Bindemittel wie Carboxymethylcellulose und natürliche und synthetische Polymere in Form von Pulvern, Granulaten oder Emulsionen, wie z. B. Gummiarabikum, Polyvinylalkohol und Polyvinylacetat, verwendet werden.
Es können Farbstoffe wie anorganische Farbstoffe, wie z. B. Eisenoxid, Kobaltoxid und Preußischblau, sowie organische Farbstoffe, wie z. B. auf Chlorverbindungen basierende Farbstoffe und Metall-Phthalocyanin-Farbstoffe, und Spurennährstoffe, wie z. B. Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Aluminium und Zink, verwendet werden.
Die molluskizide Zusammensetzung enthält in der Regel 0,001 bis 99,99 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 99,9 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,05 bis 90 Gew.-% der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können als Mischung mit anderen aktiven Verbindungen in ihren handelsüblichen Formulierungen oder in den aus diesen Formulierungen zubereiteten Darreichungsformen vorliegen.
Diese anderen aktiven Verbindungen können handelsübliche Molluskizide, wie z. B. Niclosamid, Rongbao^®, Rongya^® und Teestrauchsamen, und andere handelsübliche Pflanzenmolluskizide sein. Unter diesen sind Rongbao^® und Rongya^® zwei Darreichungsformen von Molluskiziden. Rongbao^® ist ein Feststoff, dessen Hauptbestandteil Calciumcyanamid ist. Rongya^® ist eine Flüssigkeit mit einem Gehalt von 25 %, deren Hauptbestandteil Cyanamid ist.
Diese anderen aktiven Verbindungen können auch Insektizide, Köder, Fungizide, Akarizide, Nematizide, Fungizide, Wachstumskontrollmittel und dergleichen sein. Insektizide umfassen beispielsweise Phosphate, Carbamate, Pyrethroide, Chlorkohlenwasserstoffe, Benzoylharnstoffe, Nematotoxine und Substanzen wie Avermectin, die von Mikroorganismen produziert werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen auch als Mischung mit Synergisten in ihren handelsüblichen Formulierungen oder in den aus diesen Formulierungen hergestellten Darreichungsformen vorliegen. Ein Synergist ist eine Verbindung, durch die die Wirkung einer aktiven Verbindung verstärkt werden kann. Da eine aktive Verbindung selbst aktiv ist, kann gegebenenfalls auf eine Zugabe von Synergisten verzichtet werden.
Die Konzentration einer aktiven Verbindung in einer aus einer handelsüblichen Formulierung hergestellten Darreichungsform kann in einem weiten Bereich variiert werden. Die Konzentration einer aktiven Verbindung in der Darreichungsform kann zwischen 0,0000001 und 100 % (g/v) liegen, vorzugsweise zwischen 0,0001 und 1 %.
Die vorliegende Erfindung hat vor allem die folgenden Vorteile:

(1) Das erfindungsgemäße Molluskizid weist eine signifikante Aktivität zum Abtöten von Schnecken und Zerkarien und eine geringe Toxizität für Nichtzielorganismen auf.
(2) Das Verfahren zur Zubereitung des erfindungsgemäßen Molluskizids ist einfach und bietet eine gute Bedienbarkeit.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsbeispiele weiter beschrieben. Es versteht sich, dass diese Ausführungsbeispiele nur verwendet werden, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, aber den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken. Die experimentellen Methoden in den folgenden Beispielen, deren spezifische Bedingungen hier nicht angegeben sind, werden üblicherweise nach herkömmlichen Bedingungen oder nach den vom Hersteller empfohlenen Bedingungen durchgeführt. Prozentsätze und Anteile beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
Ausführungsbeispiel (I): Verfahren (I) zur Zubereitung einer Pyridylharnstoff-Verbindung, das für die Verbindungen 1 bis 17 verwendet wird:
Die Verbindung a (10 mmol) und die Verbindung b (12 mmol) wurden bei Raumtemperatur zu wasserfreiem Acetonitril (40 ml) zugesetzt und dann erhitzt; Zutropfen von Triethylamin (etwa 1 ml); Erhitzen bis zum Rückfluss; Abkühlen und Filtrieren nach 6 Stunden Reaktion; Trocknen der Rückstände nach dem Waschen; Umkristallisieren aus Ethanol nach dreimaligem Waschen mit heißem Wasser, Erhalten eines weißen Feststoffs I.
Ausführungsbeispiel 1
Zubereitung der Verbindung 1 mittels
gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I)
Beispiel 1: weißer Feststoff, Ausbeute 81 %, Smp.: 191,5-193,8 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.20 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.04 (td, J = 9.2, 6.2 Hz, ¹H, Ar-H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.34-7.29 (m, ²H, Ar-H), 7.08-7.03 (m, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₉F₂N₃O: 250.0714; gefunden: 250.0776.
Ausführungsbeispiel 2
Zubereitung der Verbindung 2 mittels
gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I)
Beispiel 2: weißer Feststoff, Ausbeute 84 %, Smp.: 178,3-178,7 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (br, ²H, NH), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.20 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.59-7.55 (m, ²H, Ar-H), 7.34-7.29 (m, ³H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₃H₁₀F₃N₃O₂: 298.0725, gefunden: 298.0748.
Ausführungsbeispiel 3
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 3 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 3: weißer Feststoff, Ausbeute 75 %, Smp.: 183,4-185,0°C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.26 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.18 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, ¹H, Ar-H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.38 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H), 7.30 (ddd, J = 11.6, 8.2, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.11-7.06 (m, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₁₀FN₃O: 232.0808, gefunden: 232.0871.
Ausführungsbeispiel 4
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 4 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 4: weißer Feststoff, Ausbeute 92 %, Smp.: 178,0-178,7 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (br, ¹H, NH), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, ¹H, Ar-H), 8.19 (d, J = 4.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.96-7.93 (m, ¹H, Ar-H), 7.73 (s, ¹H, Ar-H), 7.32-7.26 (m, ³H, Ar-H), 7.03-7.01 (m, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₉ClN₃O: 248.0512, gefunden: 248.0577.
Ausführungsbeispiel 5
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 5 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 5: weißer Feststoff, Ausbeute 46 %, Smp.: 132,8-134,8 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.53 (s, ¹H, NH), 8.61 (d, J = 2.5Hz, ¹H, Ar-H), 8.22-8.21 (m, ²H, Ar-H and NH), 7.98-7.93 (m, ²H, Ar-H), 7.71-7.64 (m, ²H, Ar-H), 7.35-7.29 (m, ²H, Ar-H). HRMS-ESI m/z [M+H]+ berechnet für C₁₃H₁₀F₃N₃O: 281.0776, found: 282.0838. m.p.209.5°C-210.1°C, LC-MS:[M+1] +471.80; ¹H-NMR(CD 3Cl):δ(ppm) 8.65 (s, ¹H, NH), 8.58 (d, ¹H, PhH), 7.91-7.87 (m, ²H, PhH), 7.71 (s, ¹H, PhH), 7.61 (dd, ¹H, PhH), 7.28 (t, ²H, PhH), 3.86 (s, ³H, OCH3). ¹³C-NMR: δ (ppm) 164.88, 162.33, 147.75, 146.68, 143.55, 133.48, 133.12, 132.49, 132.18, 130.72, 129.85, 127.67, 125.83, 119.24, 117.78, 105.26, 56.25.
Ausführungsbeispiel 6
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 6 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 6: weißer Feststoff, Ausbeute 91 %, Smp.: 185,6-186,6 °C. ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.01 (br, 1H, NH), 8.61 (d, J = 2.5Hz, ¹H, Ar-H), 8.21 (dd, J = 4.7, 1.4Hz, ¹H, Ar-H), 8.14 (dd, J = 8.3, 1.5Hz, ¹H, Ar-H), 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5Hz, ¹H, Ar-H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, ¹H, Ar-H), 7.35-7.29 (m, ²H, Ar-H), 7.06 (td, J = 7.7, 1.5Hz, ¹H, Ar-H). HRMS-ESI m/z [M+H]+ berechnet für C₁₂H₁₀ClN₃O: 247.0512, found: 248.0576. m.p.177.3°e-178.5°C; LC-MS:[M+1] ⁺458.82. ¹H-NMR (400MHz, CD₃Cl): δ (ppm) 9.10 (s, ¹H, NH), 8.67 (d, ¹H, PhH), 8.10-8.05 (m, ³H, PhH), 7.89 (dd, ¹H, PhH), 7.62 (d, ¹H. PhH), 7.55 (dd, ¹H, PhH), 7.34-7.23 (m,³H,PhH),3.55(s, ³H, OCH₃), 2.47(s,³H,CH₃), ¹³C-NMR (100 MHz, CD₃Cl): δ (ppm) 164.86, 162.24, 147.79, 147.09, 145.94, 143.66, 133.57, 133.10, 132.46, 131.16, 130.82, 129.79, 129.06, 125.74, 125.15, 119.25, 117.84, 105.25, 56.01, 22.09.
Ausführungsbeispiel 7
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 7 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 7: weißer Feststoff, Ausbeute 64 %, Smp.: 167,2-168,6 °C; Smp.:

160,0-162,3°C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz,¹H,Ar-H), 8.18 (d, J = 4.6 Hz, ¹H, Ar-H), 8.00-7.96 (m, ²H, Ar-H), 7.70-7.67 (m, ²H, Ar-H), 7.30 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₃H₉ClF₃N₃O: 315.0386, gefunden: 316.0449.

Ausführungsbeispiel 8
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 8 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 8: weißer Feststoff, Ausbeute 74 %, Smp.: 180,6-181,8 °C; Smp.: 186,8-189,0 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.22 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, ¹H, Ar-H), 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, ¹H, Ar-H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.34 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₉Cl₂N₃O: 282.0123, gefunden: 282.0188.
Ausführungsbeispiel 9
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 9 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 9: weißer Feststoff, Ausbeute 52 %, Smp.: 230,4-231,5 °C; Smp.: 203,0-205,3 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.19 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.30 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, ²H, Ar-H), 6.77 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₉F₂N₃O: 250.0714, gefunden: 250.0777.
Ausführungsbeispiel 10
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 10 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 10: weißer Feststoff, Ausbeute 44 %, Smp.: 182,0-183,3 °C; Smp.: 224,4-226,1 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.32 (s, ¹H, NH), 8.18 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.16-8.12 (m, ²H, Ar-H), 7.98 (ddd, J = 8.4, 2.5, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.73-7.69 (m, ²H, Ar-H), 7.30 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₁₀N₄O₃: 258.0753, gefunden: 259.0816.
Ausführungsbeispiel 11
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 11 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 11: weißer Feststoff, Ausbeute 35 %, Smp.: 171,2-172,3 °C; Smp.: 180,3-181,4 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (br, ²H, NH), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.21 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.49 (dt, J = 12.0, 2.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.35-7.29 (m, ²H, Ar-H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, ¹H, Ar-H), 6.81 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₁₀FN₃O: 232.0808, gefunden: 232.0872.
Ausführungsbeispiel 12
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 12 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 12: weißer Feststoff, Ausbeute 35 %, Smp.: 182,4-184,1 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (br, ¹H, NH), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.17 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, ²H, Ar-H), 7.30 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, ²H, Ar-H), 2.25 (s, ³H, CH3). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₃H₁₃N₃O: 227.1059, gefunden: 228.1120.
Ausführungsbeispiel 13
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 13 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 13: weißer Feststoff, Ausbeute 35 %, Smp.: >215 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (br, ¹H, NH), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.19 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.93 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.48-7.43 (m, ⁴H, Ar-H), 7.32 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₁₀BrN₃O: 291.0007, gefunden: 292.0070.
Ausführungsbeispiel 14
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 14 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 14: weißer Feststoff, Ausbeute 35 %, Smp.: 171,2-172,3 °C; Smp.: >215 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (br, ¹H, NH), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.19 (d, J = 4.6 Hz, ¹H, Ar-H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, ²H, Ar-H), 7.34-7.29 (m, ³H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₂H₁₀ClN₃O:
Ausführungsbeispiel 15
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 15 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 15: weißer Feststoff, Ausbeute 35 %, Smp.: 160,2-160,4 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (br, ¹H, NH), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, ¹H, Ar-H), 8.18 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, ¹H, Ar-H), 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.32 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, ¹H, Ar-H), 7.20-7.14 (m, ²H, Ar-H), 7.00-6.95 (m, ¹H, Ar-H), 2.25 (s, ³H, CH3). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₃H₁₃N₃O: 227.1059, gefunden: 28.1122.
Ausführungsbeispiel 16
Gemäß dem Verfahren des Ausführungsbeispiels (I) wird zur Zubereitung der Verbindung 16 für R-Cl
verwendet.
Beispiel 16: weißer Feststoff, Ausbeute 35 %, Smp.: 182,4-184,1 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (br, ¹H, NH), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, ¹H, Ar-H), 8.17 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, ¹H, Ar-H), 7.94 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.5 Hz, ¹H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, ²H, Ar-H), 7.30 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, ¹H, Ar-H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, ²H, Ar-H), 2.25 (s, ³H, CH3). HRMS (ESI): m/z [M + H] + berechnet für C₁₃H₁₃N₃O: 227.1059, gefunden: 228.1120.
Ausführungsbeispiel (II): Prüfung der molluskiziden Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und Toxizitätstest an Fischen
Molluskizide Aktivität gegen Oncomelania hupensis
Oncomelania hupensis wurde als Testobjekt verwendet und es wurde zum Testen eine Einweichmethode verwendet.
Betriebsprozess: Verschiedene Proben wurden genau gewogen (eine beliebige Verbindung der Ausführungsbeispiele 1 bis 16), mit 0,2 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und mit entchlortem Leitungswasser zu einer Arzneimittellösung von 0,2 mg/l verdünnt. 30 Oncomelania hupensis wurden in jedes Becherglas gegeben und es wurde 100 ml der oben genannten Arzneimittellösung dazu gegossen. Jedes Becherglas wurde mit Kunststoffgaze bedeckt, um die Oncomelania hupensis daran zu hindern, an die Flüssigkeitsoberfläche zu kriechen. Die mit der Arzneimittellösung und den Oncomelania hupensis gefüllten Bechergläser wurden bei einer konstanten Temperatur von 25 °C und einer Luftfeuchtigkeit von 60 % in einem gut beleuchteten Inkubator aufbewahrt. Nach 24 Stunden Eintauchen wurde die Arzneimittellösung dekantiert. Es wurde ein dreimaliges Waschen mit sauberem Wasser durchgeführt. 15 ml entchlortes Leitungswasser wurde zum Wiederbeleben für 1 Stunde zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Wiederbelebung wieder für 1 Stunde durchgeführt. Nach 24 Stunden wurde die Aktivität von Oncomelania hupensis durch Antippen bestimmt. Für jede Probe wurde der Test dreifach durchgeführt und die Testkonzentrationen betrugen jeweils 0,1 mg/l, 0,5 mg/l, 1 mg/l, 2 mg/l, 5 mg/l und 10 mg/l. Ein lineares Interpolationsverfahren wurde verwendet, um eine Kurve zu erhalten, die das Verhältnis zwischen dem Prozentsatz der durch die zubereitete Verbindung nach 24 Stunden bewirkten Toten und der für die Testobjekte verwendeten Konzentration zeigt, wodurch ein LC50-Wert nach 24 Stunden erhalten wurde.
Ein Vergleich wurde mit 0,2 mg/l Niclosamid (Positivkontrolle) und Wasser (Leerkontrolle), das 0,2 ml/l N, N-Dimethylformamid enthielt, durchgeführt.
Studie zur akuten Toxizität für Fische
Testsubstanz: eine beliebige Verbindung der Ausführungsbeispiele 1 bis 16; die Testkonzentrationen betrugen jeweils 0 mg/l, 20 mg/l, 40 mg/l, 60 mg/l, 80 mg/l und 100 mg/l.
Testfischart: Zebrabärbling, Körperlänge 20 ± 1 mm, Gewicht 0,3 ± 0,1 g.
Testprozess: Vor dem Test wurden sie 7 Tage in kontinuierlich belüftetem, verdünntem Wasser domestiziert. Die Wasserqualität und die Lichtverhältnisse während der Domestizierung stimmten mit denen während des Tests überein. Mit der Fütterung wurde 24 Stunden vor dem Test aufgehört. Die Sterblichkeitsrate während der Domestizierung sollte 10 % nicht überschreiten. Die Wassertemperatur war während des Tests konstant bei 23 ± 1 °C. Der Gehalt an gelöstem Sauerstoff im Test sollte höher als 60 % des Luftsättigungswerts und der pH-Wert 7,0 ± 0,2 betragen. Die Testdauer betrug 96 Stunden. Die Vergiftungssymptome und die Mortalität der getesteten Fische wurden jederzeit innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach Testbeginn beobachtet und aufgezeichnet. Anschließend wurden die Symptome und die Mortalität von in verschiedenen Konzentrationen vergifteten Fischen nach 24, 48, 72 und 96 Stunden beobachtet und aufgezeichnet. Die toten Fische wurden bestimmt, indem mit Glas der Schwanz der Fische angetippt wurde, wobei eine fehlende Reaktion als Tod gewertet wurde.
Ein lineares Interpolationsverfahren wurde verwendet, um eine Kurve zu erhalten, die das Verhältnis zwischen dem Prozentsatz der durch die in Ausführungsbeispiel 4 zubereitete Verbindung nach 96 Stunden bewirkten Toten und der für die Testobjekte verwendeten Konzentration zeigt, wodurch ein LC50-Wert nach 96 Stunden erhalten wurde. Die Behandlung mit Wasser diente als Leerkontrolle. Mit diesem Verfahren wurden die 96-Stunden-LC50-Werte der anderen Verbindungen erhalten.

Die Ergebnisse der Toxizität der in den Ausführungsbeispielen 1 bis 16 zubereiteten Verbindungen für Fische sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Molluskizide Aktivität der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen und Toxizität für Fische

Nummer der Verbindungen	Arzneimittelaktivität
	Oncomelania hupensis	Zebrabärbling
	24-Stunden-LC50-Wert	96-Stunden-LC50-Wert
1	5,0 mg/L	>100 mg/L
2	3,5 mg/L	>100 mg/L
3	4,8 mg/L	>100 mg/L
4	5,8 mg/L	>100 mg/L
5	8,9 mg/L	>100 mg/L
6	9,2 mg/L	>100 mg/L
7	6,7 mg/L	>100 mg/L
8	5,8 mg/L	>100 mg/L
9	4,3 mg/L	>100 mg/L
10	3,8 mg/L	>100 mg/L
11	4,9 mg/L	>100 mg/L
12	8,2 mg/L	>100 mg/L
13	0,52 mg/L	15 mg/L
14	0,53 mg/L	15 mg/L
15	7,2 mg/L	>100 mg/L
16	8,1 mg/L	>100 mg/L
Niclosamid	0,6 mg/L	0,2 mg/L
Wasser	-	-

Ergebnisse:

1) Die molluskizide Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei allen ausgezeichnet. Die molluskizide Wirkung der meisten Verbindungen bei 10 mg/l erreichte 100 %, wobei der LC50-Wert der Verbindungen 13 und 14 0,5 mg/l betrug, was höher als die molluskizide Aktivität von Niclosamid war.
2) Die 96-Stunden-LC50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen für Fische waren alle größer als 10 mg/l und die 96-Stunden-LC50-Werte von Niclosamid bei einer Konzentration von 0,21 mg/l für 1 Stunde führte bei fast allen Fischen zum Tod. Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität für Fische aufweisen. Daher sind sie sicher für die Umwelt.

Ausführungsbeispiel (III): Zubereitung der molluskiziden Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält
1. Formulierung des wässrigen Molluskizids:

Eine aktive Verbindung (eine beliebige Verbindung, wie sie in den Ausführungsbeispielen 1 bis 16 zubereitet ist) wurde genau gewogen, mit 0,2 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und mit entchlortem Leitungswasser zu einer Arzneimittellösung von 0,5 mg/l verdünnt.

2. Formulierung des molluskiziden Granulats:

Eine aktive Verbindung (eine beliebige Verbindung, wie sie in den Ausführungsbeispielen 1 bis 16 zubereitet ist) wurde genau gewogen und mit einem geeigneten Füllmaterial gemischt. Zum Strecken kann trockener Sand oder chemischer Dünger als Füllmaterial verwendet werden, der in einem bestimmten Verhältnis gleichmäßig gemischt wird.

Alle Dokumente, die in der vorliegenden Erfindung erwähnt werden, werden in dieser Anmeldung als Referenz zitiert, ebenso wie jedes Dokumentstück separat als Referenz zitiert wird. Darüber hinaus sollte verstanden werden, dass vom Fachmann, nachdem er die oben genannten Lehren der vorliegenden Erfindung gelesen hat, verschiedene Änderungen und Modifikationen an der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können. Diese äquivalenten Formen fallen ebenfalls in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.

Claims

Eine Verbindung mit einer durch die Formel I dargestellten Struktur oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz:
wobei R in der Formel aus einer Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: p-Methoxygruppe, Fluorgruppe, Chlorgruppe, Bromgruppe, Trifluormethylgruppe, Methylgruppe, Nitrogruppe oder Wasserstoff.
Verwendung der durch die Formel I dargestellten Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträglichen Salz, dadurch gekennzeichnet, dass die Verwendung zur Zubereitung einer landwirtschaftlichen Zusammensetzung oder Formulierung zur Bekämpfung von Parasiten und/oder Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten dient, wobei die Infektionsträger der Parasiten verschiedene Schnecken sind;
wobei R in der Formel aus einer Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: p-Methoxygruppe, Fluorgruppe, Chlorgruppe, Bromgruppe, Trifluormethylgruppe, Methylgruppe, Nitrogruppe oder Wasserstoff.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Parasiten Fadenwürmer, Bandwürmer und Saugwürmer umfassen.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Infektionsträger von Parasiten Oncomelania hupensis, Pomacea canaliculata und andere Schnecken sind.
Eine landwirtschaftliche Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass diese umfasst: eine durch die Formel I dargestellte Verbindung oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz:
wobei R in der Formel aus einer Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: p-Methoxygruppe, Fluorgruppe, Chlorgruppe, Bromgruppe, Trifluormethylgruppe, Methylgruppe, Nitrogruppe oder Wasserstoff; und einen landwirtschaftlich, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
Landwirtschaftliche Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die landwirtschaftliche Zusammensetzung 0,0001 bis 99,99 Gew.-% der durch die Formel I dargestellten Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz enthält, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Landwirtschaftliche Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die landwirtschaftliche Zusammensetzung ferner weitere Molluskizide umfasst, wobei es sich bei den weiteren Molluskiziden um handelsübliche Molluskizide handelt.
Landwirtschaftliche Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die weiteren Molluskizide aus einer Gruppe ausgewählt sind, die umfasst: Niclosamid, Rongbao^®, Rongya^®, Teestrauchsamen und andere handelsübliche Pflanzenmolluskizide.
Landwirtschaftliche Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die landwirtschaftliche Zusammensetzung gemäß dem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung zur Bekämpfung von Parasiten und/oder zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten verwendet wird oder zur Zubereitung eines Medikaments zur Bekämpfung von Parasiten und/oder zur Abtötung von Infektionsträgern der Parasiten verwendet wird.
Ein Verfahren zur Verhinderung parasitärer Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die Formel I dargestellte Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder die landwirtschaftliche Zusammensetzung nach Anspruch 5 auf Infektionsträger von Parasiten oder auf eine Umgebung, in der eine durch Infektionsträger verursachte Plage herrscht, angewandt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die Formel I dargestellte Verbindung oder deren optisches Isomer oder deren Racemat oder deren Solvat oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder die landwirtschaftliche Zusammensetzung nach Anspruch 5 in einer Konzentration von 0,02 bis 5 mg/l verwendet wird.