DE112016001400T5 - Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation (RCA) während extrakorporaler Blutbehandlungen - Google Patents
Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation (RCA) während extrakorporaler Blutbehandlungen Download PDFInfo
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Abstract
Es werden Verfahren, Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur verbesserten Verabreichung regionaler Citratantikoagulation während extrakorporaler Blutbehandlungen offenbart. Die Verfahren umfassen eine Quantifizierung der Beseitigung von Calcium und/oder Citrat mithilfe eines oder mehrerer Online/Inline-Sensoren, wodurch eine Korrelation zwischen der differentiellen Leitfähigkeit zwischen zuleitendem und ableitenden Dialysat und der Beseitigung von Calcium und/oder Citrat nachgewiesen wird. Die hier beschriebenen Verfahren weisen ferner eine Quantifizierung der Citrat-Beseitigung mithilfe von Glucose als Surrogat auf.
Description
- VERWANDTE ANMELDUNGEN
- Die vorliegende Anmeldung ist eine internationale Anmeldung, die den Nutzen der Priorität über die vorläufigen US-Patentanmeldungen 62/151,934, eingereicht am 23. April 2015, und 62/210,363, eingereicht am 26. August 2015, beansprucht, deren Offenbarungen hier in ihrer Gesamtheit durch Verweis aufgenommen werden.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Offenbarung betrifft allgemein Systeme und Verfahren zur Verhinderung von Blutgerinnselbildung während extrakorporaler Blutzirkulationstherapien. Insbesondere betrifft die vorliegende Offenbarung Systeme und Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation (RCA) während extrakorporaler Blutbehandlungen.
- Beschreibung der verwandten Technik
- Obwohl die regionale Citratantikoagulation (RCA) schon seit Jahrzehnten in vielen extrakorporalen Blutzirkulationstherapien verwendet wird und für die Prävention der Gerinnselbildung in extrakorporalen Kreisläufen, die Blutbehandlungsvorrichtungen enthalten, für 24 Stunden und länger bekannt ist, ist ihre Implementierung komplex und mit der komplizierten Formulierung von spezifischen Dialysaten verbunden. Außerdem erfordert die Verabreichung von RCA eine häufige Kontrolle des Elektrolyt- und Säure/Base-Status des Patienten. Es sind vielfältige Protokolle von verschiedenen Forschern entwickelt und vertreten worden, jedoch ist bisher keine Standardisierung um ein einziges Protokoll entstanden. Die RCA-Verabreichung bleibt somit eine hochgradig manuelle und überwachungsintensive Antikoagulationstechnik. Zudem wurde noch keine Instrumentierung entwickelt oder der FDA vorgelegt, die den Anspruch erhebt, den Prozess so zu steuern und zu automatisieren, dass der erforderliche Grad an menschlichem Eingreifen auf ein Minimum reduziert wird und die mit der Verwendung eines solchen Systems verbundene Sicherheit auf ein Maximum zu erhöhen.
- Grundsätzlich erfolgt RCA durch Infundieren einer citrathaltigen Lösung so nahe wie möglich an der Blutzugangsvorrichtung in den arteriellen Zweig eines extrakorporalen Kreislaufs, um eine Antikoagulation über die größtmögliche Strecke des Kreislaufs sicherzustellen. Der Zusatz von dreiwertigen Citrat-Anionen hat die Wirkung, sowohl ionisiertes Calcium als auch zweiwertige Magnesiumkationen zu chelatisieren. Durch Infundieren von genügend Citrat, um die Konzentration von ionisiertem Calcium auf weniger als 0,35 mmol/L in dem eintreffenden Blut zu reduzieren, wird die Gerinnung, die von ionisiertem Calcium abhängt, verhindert. Bei manchen extrakorporalen Prozeduren wie etwa Blutentnahme/Zellseparierung werden die Komplexe aus Citrat/Calcium einfach an den Spender zurückgegeben.
- Wenn die Calcium-Citrat-Komplexe während eines 1- bis 2-stündigen Blutspendevorgangs an einen gesunden Patienten zurückgegeben werden, hat dies keine klinischen Folgen, da sie durch die Mitochondrien des Leber-, Muskel- und Skelettgewebes leicht zu Bicarbonat und CO2 metabolisiert werden. Zu verhindern ist dagegen die Rückführung des Citrats/Calciums an einen Patienten in kontinuierlicher Nierenersatztherapie (CRRT) wegen akuten Nierenversagens oder an einen solchen, der mit Verdacht auf hyporesponsive Leber zur Sepsis tendiert. Die Patienten können sonst Citrattoxizität, Hyper- oder Hypokalzämie, Säure/Base-Störungen und eine Vielzahl weiterer Folgen entwickeln, wie etwa Arrhythmien, die fatal sein können.
- Gegenwärtig wird dies typischerweise vermieden, indem man die Calcium/Citrat-Komplexe durch eine Dialysator- oder Hämofiltriermembran diffundieren lässt, die von Dialysat perfundiert wird, oder sie in direkten Hämofiltrationsprozeduren konvektiv mit reichlichen Ultrafiltrationsmengen extrahiert, oder beides im Fall der Hämodiafiltration. Zur Vermeidung von Hypokalzämie muss bei Verwendung dieser Prozeduren das im Abfluss verlorene Calcium im Blut des Patienten ersetzt werden. Dies erreicht man typischerweise durch Infundieren einer Lösung aus Calciumchlorid oder Calciumgluconat in den venösen Rückführzweig des extrakorporalen Kreislaufs, wiederum möglichst nahe an der Blutzugangsverbindung, um die Konzentration des ionisierten Calciums des Patienten wieder in den physiologischen Bereich von 0,9–1,3 mmol/L zu bringen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Einer der Hauptfaktoren für die Schwierigkeit der Bereitstellung einer Citratantikoagulation besteht darin, dass die Bestimmung der korrekten Rate, mit der Calcium in die venöse Blutleitung zu infundieren ist, davon abhängig ist, zu wissen, wie viel Citrat/Calcium aus dem Kreislauf beseitigt wurde. Dies wiederum ist abhängig von der Blutdurchflussrate, der Dialysatdurchflussrate, der Ultrafiltrationsrate und dem Flächeninhalt der verfügbaren Membran im Dialysator/Hämofilter, wobei sich all dies innerhalb der Behandlung verändern kann. Es ist auch wichtig, die Citratmenge zu kennen, die aus dem Kreislauf entfernt wird, da sich dies in die dem Patienten zugeführte Restmenge übersetzt, die ausgeglichen werden muss, indem die Bicarbonatmenge in dem Dialysat oder der Ersatzflüssigkeit angepasst wird, um eine korrekte Säure/Basis-Balance des Patienten aufrechtzuerhalten.
- Einer Automatisierung dieses Prozesses stand bis jetzt die fehlende Kenntnis der exakten Calcium- und Citratmenge entgegen, die aus dem Kreislauf beseitigt wird. Um den Sicherheitsbestimmungen zu genügen, muss zu jedem Zeitpunkt sichergestellt werden können, dass das zu dem Patienten zurückgeführte Blut (innerhalb vertretbarer klinischer Grenzen) nahezu identische Zusammensetzung wie das vom Patienten kommende hat. Da eine konstante Leistung des Dialysators/Hämofilters über eine 24-stündige oder noch längere Behandlung nicht sichergestellt werden kann, wird es unerlässlich, das Citrat und/oder Calcium, das durch die Membran und in das abfließende Dialysat transportiert wird, quantifizieren zu können, wenn Automatisierung und Sicherheit das Ziel sind.
- Automatisierung und Standardisierung dieses Prozesses wären erreichbar durch die Entwicklung von bevorzugt in dem Kreislauf des abfließenden Dialysats angeordneten Online/Inline-Sensoren, die die Quantifizierung des entfernten Calciums und Citrats ermöglichen würden. Dementsprechend wird hier in einer Ausführungsform ein Verfahren zur Feststellung einer Korrelation zwischen der differentiellen Leitfähigkeit zwischen zuleitendem und ableitendem Dialysat und der Beseitigung sowohl von Calcium als auch von Citrat beschrieben.
- Eines der möglichen Citrat-Infusate ist Trinatriumcitrat. Sobald Citrat aus dieser Lösung in dem Blut, in das sie infundiert wird, Calcium oder Magnesium chelatisiert, werden Natriumionen freigesetzt. Diese Natriumionen werden mit hoher Geschwindigkeit beseitigt, wenn eine diffusive Modalität wie etwa Dialyse oder Hämodifiltration eingesetzt wird, wodurch die Leitfähigkeit des Dialysats erhöht wird, in das die Auflösung erfolgt. Es ist anzunehmen, dass diese Leitfähigkeit beim Eintritt in das abfließende Dialysat während des Passierens durch die Dialysator-/Hämofiltermembran erfasst werden könnte und wiederum mit der tatsächlichen Beseitigung von Citrat-/Calcium korrelierbar wäre, die während der Entwicklung durch ein Goldstandard-Instrument separat gemessen ist. Wenn die Korrelation über einen Bereich von Durchflussraten und Dialysat-Zusammensetzungen wiederholbar ist, wäre dann die Leitfähigkeitsdifferenz als genaues Surrogat für die Citrat- und/oder Calciumentfernung verwendbar. Noch größere Genauigkeit lässt sich erreichen, wenn sowohl zuleitende als auch ableitende Dialysatströme durch denselben Leitfähigkeitssensor hindurchgeleitet werden, wodurch Abweichungen zwischen zwei unabhängigen Sensoren eliminiert werden.
- In einigen Ausführungsformen werden Systeme und Verfahren bereitgestellt, die eine regionale Citratantikoagulation in extrakorporalen Kreisläufen zulassen, wobei das System eine extrakorporale Kreislaufanordnung umfasst, die einen Dialysatkreislauf, der durch einen Hämofilter führt, einen oder mehrere Sensoren zum Detektieren der differentiellen Leitfähigkeit zwischen zuleitendem und ableitendem Dialysat sowie Automatisierungs-Hardware und -software umfasst, die die Beseitigung von Calcium und Citrat berechnet und die Zurückinfusion von ionisiertem Calcium in den venösen Rückführzweig des extrakorporalen Blutweges automatisiert, der dem Patienten am nächsten liegt. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner: Infundieren des Blutes mit Citrat in den arteriellen Zweig eines extrakorporalen Kreislaufs so nahe wie möglich an dem Blutzugang, um die Konzentration des ionisierten Calciums zu reduzieren, und Rückführung des Blutes mit physiologischen Calciumspiegeln zu dem Subjekt. In einigen Ausführungsformen ist das Citrat Trinatriumcitrat, wobei das Citrat Calcium chelatisiert, wodurch ein Calcium/Citrat-Komplex gebildet wird. In einigen Ausführungsformen wird der Spiegel des ionisierten Calciums auf weniger als 0,35 mmol/L gesenkt, jedoch liegt der Spiegel des ionisierten Calciums in einigen Ausführungsformen über null. In einigen Ausführungsformen wird Calcium direkt vor der Rückführung des Blutes zu dem Subjekt in das Blut zurück infundiert, wobei die Konzentration des ionisierten Calciums auf physiologische Spiegel von 0,9–1,3 mmol/L zurückversetzt ist (z.B. 0,9; 1,0; 1,1; 1,2 oder 1,3 mmol/L, oder innerhalb eines Bereiches, der durch zwei beliebige der vorgenannten Konzentrationen gebildet ist).
- In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren bereitgestellt, das eine regionale Citratantikoagulation erlaubt, wobei das Verfahren umfasst, Blut in ein extrakorporales System einzuleiten, das einen Blutweg und einen Dialysatweg auf gegenüberliegenden Seiten einer semipermeablen Membran, die in einem Hämofilter enthalten ist, eine Affinitätskartusche und ein Fluorometer umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die Affinitätskartusche ein Lektin (z.B. Concanavalin A, Galanthus-nivalis-Lektin (GNA), Lens culinaris (LCH), Ricinus-communis-Agglutinin (RCA), Arachis hypogaea (PNA), Artocarpus integrifolia (AIL), Vicia villosa (VVL), Triticum vulgaris (WGA), Sambucus nigra (SNA), Maackia amurensis (MAL), Maackia amurensis (MAH), Ulex europaeus (UEH) oder Aleuria aurantia (AAL) oder jede daraus gebildete Lektinkombination). In einigen Ausführungsformen ist an das Lektin ein fluoreszenzmarkiertes Dextran gebunden. In einigen Ausführungsformen ist das fluoreszenzmarkierte Dextran mit Fluoresceinisothiocyanat (FITC) markiert. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ein Diffundieren von Glucose aus dem Blut in den Strömungsweg des abfließenden Dialysats während der Rezirkulation des Blutes. In einigen Ausführungsformen passiert die Glucose durch die Lektin-Affinitätskartusche, wobei sie sich an das darin enthaltene Lektin bindet und das fluoreszenzmarkierte Dextran verdrängt, dessen Konzentration und Verdrängungsrate durch ein nachgeschaltetes Fluorometer quantifiziert wird und mit der Beseitigungsrate der Glucose aus dem Blut korreliert wird, die wiederum mit der Beseitigungsrate von Citrat und Calcium aus Blut korreliert wird. In einigen Ausführungsformen wird die Quantität der Glucosespiegel in einer Rückkopplungsschleife verwendet, um die Infusionsrate von Calcium in den venösen Blutweg zu bestimmen.
- In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren für zum Bereitstellen regionaler Citratantikoagulation bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst, Blut in ein extrakorporales System einzuleiten, das eine Vorrichtung zur selektiven Zytapherese (SCD), eine Anionenaustauschkartusche, einen Hämofilter und einen oder mehrere Sensoren umfasst. In einigen Ausführungsformen wird Citrat in das System geleitet und chelatisiert Calcium, wodurch ein Calcium/Citrat-Komplex gebildet wird. Wenn Blut oder Dialysat, das diese Calcium/Citrat-Komplexe enthält, über bestimmte Anionenaustauschharze passiert, wird das Citrat bevorzugt an das Harz gebunden und ersetzt Chloridionen. Dies hat die Wirkung, die zuvor an das Citrat gebundenen Calciumionen freizusetzen, was dazu führt, dass die Zusammensetzung der aus der Anionenaustauschkartusche austretenden Lösung weitgehend frei von Calciumcitrat und stattessen weitgehend mit Calciumchlorid durchsetzt ist. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren, das zuvor durch Citrat-Chelation aus dem Blut extrahierte Calcium zu dem Patienten zurückzuführen, indem es durch sein Passieren über ein Anionenaustauschharz von dem Citrat befreit wird, nachdem es den Großteil des extrakorporalen Kreislaufs einschließlich darin enthaltener Blutbehandlungsvorrichtungen durchlaufen hat.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
- Neben den oben beschriebenen Merkmalen werden weitere Merkmale und Varianten aus den folgenden Beschreibungen der Zeichnungen und Ausführungsbeispiele leicht ersichtlich. Es wird darauf hingewiesen, dass diese Zeichnungen typische Ausführungsformen darstellen und den Umfang nicht einschränken sollen.
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1 ist ein schematisches Diagramm einer Ausführungsform eines Verfahrens zur Bestimmung von Citrat-Beseitigung, wobei sowohl zuleitende als auch ableitende Dialysatströme durch denselben Leitfähigkeitssensor passieren, wodurch Abweichungen zwischen zwei unabhängigen Sensoren eliminiert werden. -
2 ist ein schematisches Diagramm einer Ausführungsform des Verfahrens zur Bestimmung von Citrat-Beseitigung, das die Verwendung von Glucose als Surrogat für Citrat darstellt. Die Glucose diffundiert aus dem Blut eines Patienten durch die semipermeable Membran eines Hämofilters in den Strömungsweg des abfließenden Dialysats und wird in eine Affinitätskartusche mit einem daran gebundenen Lektin geleitet. Fluoreszenzmarkiertes Dextran bindet an das Lektin. Fluoreszenzmarkiertes Dextran wird durch die Glucose verdrängt, und die Konzentration des verdrängten markierten Dextrans wird detektiert und quantifiziert. - Ein hoher Korrelationsgrad zwischen der Verdrängung der Glucose und der Beseitigung von Citrat und Calcium erlaubt eine Umsetzung der Fluorometerausgabe in Beseitigungswerte für Calcium und Citrat. Diese Werte werden dann in einer Rückkopplungsschleife zum Einstellen der Infusionsrate von Calcium in das venöse Blut in der Weise verwendet, dass die Konzentration des ionisierten Calciums des zurückgeführten Blutes bei dem vorgeschriebenen Wert oder in dessen Nähe liegt.
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3 ist ein schematisches Diagramm einer Ausführungsform eines Verfahrens zur Bereitstellung von RCA, wenn eine Vorrichtung zur selektiven Zytapherese (SCD) und ein nachgeschalteter Hämofilter in dem Blutweg angeordnet sind und das Dialysat aus einem einzigen Reservoir durch beide Vorrichtungen und eine Anionenaustauschkartusche rezirkuliert wird. Diese Ausführungsform illustriert, wie das Dialysat, das eine große Mehrzahl von Calcium/Citrat-Komplexen enthält, die aus dem Blut während seines Weges durch den Hämofilter hineindiffundiert sind, durch eine Anionenaustauschkartusche rezirkuliert werden kann, wo das Citrat gebunden wird und Chlorid ersetzt, wodurch die zuvor aus dem Blut des Patienten entfernten Calciumionen freigesetzt werden und dieses calciumchloridhaltige Dialysat durch den Hämofilter zurückgelenkt wird, wo das Calcium wieder in das calciumarme Blut diffundiert, unmittelbar bevor dieses zum Patienten zurückkehrt. -
4 ist ein schematisches Diagramm einer Ausführungsform, die der in3 dargestellten ähnlich ist, nur dass das Dialysat aus einem Reservoir in einem Einzeldurchgangsformat zu einem Ablauf geschickt wird, anstatt rezirkuliert zu werden. -
5 ist ein schematisches Diagramm einer Ausführungsform, bei der das Abfangen von Citrat und die Freigabe/Zurückinfusion von Calcium mithilfe einer Anionenaustauschkartusche in herkömmlichen Modi einer intermittierenden oder kontinuierlichen Nierenersatztherapie implementiert ist, bei der keine SCD eingesetzt wird. - AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Obwohl die Erfindung in verschiedenen hier angegebenen Ausführungsbeispielen und Implementierungen beschrieben wird, sei darauf hingewiesen, dass die verschiedenen Merkmale, Aspekte und Funktionalitäten, die in einer oder mehreren der einzelnen Ausführungsformen beschrieben sind, in ihrer Anwendbarkeit nicht auf die besondere Ausführungsform beschränkt sind, mit der sie beschrieben sind. Vielmehr sind sie allein oder in verschiedenen Kombinationen auf eine oder mehrere der anderen Ausführungsformen der Erfindung anwendbar, gleichgültig ob die Ausführungsformen beschrieben sind oder ob die Merkmale als Teil der beschriebenen Ausführungsform dargestellt sind. Breite und Umfang der vorliegenden Erfindung sind durch hier beschriebene oder gezeigte Ausführungsbeispiele nicht zu beschränken.
- Gemäß der vorliegenden Verwendung bezeichnet der Ausdruck "Glucoseaustauschmedium" ein Medium einschließlich, aber nicht begrenzt auf ein Harz, ein Bead, eine Säule, eine Kartusche, eine poröse Membran oder ein anderes Medien, durch das eine Lösung passieren kann und das sich an Glucose bindet oder zur Bindung daran fähig ist.
- In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation an ein Subjekt bereitgestellt, wie in
1 dargestellt. In dieser Ausführungsform umfasst das Verfahren: Einleiten von Blut in ein extrakorporales System, das einen Hämofilter umfasst, Infundieren des Blutes mit Citrat, um Komplexe aus Citrat/Calcium zu bilden und so eine Koagulation des Blutes in dem Hämofilter und dem Blutkreislauf zu verhindern, Strömenlassen des Blutes durch den Hämofilter, Strömenlassen von Dialysat durch den Hämofilter in einer zu der Blutströmung entgegengesetzten Strömungsrichtung, Messen der Leitfähigkeit des Dialysats vor dem Passieren durch den Hämofilter und Messen der Leitfähigkeit des Dialysats nach dem Passieren durch den Hämofilter, um eine differentielle Leitfähigkeit zu bestimmen, Infundieren von Blut, das durch den Hämofilter passiert ist, mit Calciumchlorid auf Basis der gemessenen differentiellen Leitfähigkeit, und Rückführung des Blutes zu dem Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren: Überwachen der differentiellen Leitfähigkeit zwischen dem zuleitenden und dem ableitenden Dialysatstrom, Bestimmen einer tatsächlichen Beseitigung von Calcium und von Citrat durch die Membran und Korrelieren der differentiellen Leitfähigkeit mit der tatsächlichen Beseitigung von Calcium und Citrat. In einigen Ausführungsformen wird das Citrat unmittelbar beim Eintritt in das extrakorporale System in das Blut infundiert, um sicherzustellen, dass das Blut nicht koaguliert. In einigen Ausführungsformen beträgt die Durchflussrate des Blutes durch das extrakorporale System circa 200 mL/min. Für den Fachmann ist erkennbar, dass die Durchflussraten auf Basis der Anwendung, Fähigkeiten oder Anforderungen des Verfahrens angepasst sein können. In einigen Ausführungsformen beträgt die Durchflussrate des Dialysats mindestens das Doppelte der Durchflussrate des Blutes, beispielsweise mindestens 400 mL/min. - In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren zum Quantifizieren der Citrat-Beseitigung in einem extrakorporalen System unter Verwendung von Glucose als Surrogat bereitgestellt, wie in
2 dargestellt. Dieser Ansatz macht sich zunutze, dass Glucose und Citrat nahezu identisches Molekulargewicht haben und daher ihr Transport durch eine Dialysemembran sehr ähnlich verläuft. In diesem Fall wäre das bevorzugte Citrat-Infusat das bei der RCA am häufigsten verwendete: Anticoagulans-Citrat-Dextrose-Säure oder ACD-A, wie sie gemeinhin bekannt ist. Diese Lösung enthält 124 mmol/L Glucose. In einigen Ausführungsformen umfasst das extrakorporale System eine Lektin-Affinitätskartusche, bevorzugt eine Lektin-Affinitätskartusche, die Concanavalin A umfasst, also ein Lektin, das sich durch starke Bindung sowohl von monomerer Glucose als auch von dem Glucosepolymer Dextran auszeichnet. In einigen Ausführungsformen umfasst die Lektin-Affinitätskartusche jedoch mindestens eines oder mehrere der folgenden Lektine: Concanavalin A, Galanthusnivalis-Lektin (GNA), Lens culinaris (LCH), Ricinus-communis-Agglutinin (RCA), Arachis hypogaea (PNA), Artocarpus integrifolia (AIL), Vicia villosa (VVL), Triticum vulgaris (WGA), Sambucus nigra (SNA), Maackia amurensis (MAL), Maackia amurensis (MAH), Ulex europaeus (UEH) oder Aleuria aurantia (AAL) oder jede daraus gebildete Lektinkombination). In einigen Ausführungsformen kann die Lektinkartusche also neben Concanavilin A ein oder mehrere zusätzliche Lektine enthalten, um ein gemischtes Lektinbett zu verwenden (z.B. ein oder mehrere Lektine, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Galanthus-nivalis-Lektin (GNA), Lens culinaris (LCH), Ricinus-communis-Agglutinin (RCA), Arachis hypogaea (PNA), Artocarpus integrifolia (AIL), Vicia villosa (VVL), Triticum vulgaris (WGA), Sambucus nigra (SNA), Maackia amurensis (MAL), Maackia amurensis (MAH), Ulex europaeus (UEH) und Aleuria aurantia (AAL), oder jede daraus gebildete Lektinkombination). - In einer Ausführungsform wird Concanavalin A (Con A), an das zuvor mit dem Fluoreszenzmarker FITC markiertes Dextran gebunden wurde, in einem Durchflussbehälter abgesondert, der in dem Strömungsweg des abfließenden Dialysats angeordnet ist. Wenn eine glucosehaltige Lösung über diese Con-A-FITC-Dextran-Verbindung geleitet wird, wird das FITC-Dextran durch die Glucose verdrängt, und die Intensität der so entstehenden Fluoreszenz in der abfließenden Flüssigkeit kann fluorometrisch quantifiziert werden und zu der Konzentration der Glucose in der perfundierten Flüssigkeit korreliert werden. Obwohl diese Technik bereits zur Verwendung bei der Erfassung von Blutglucose, insbesondere zur Überwachung von Blutzuckerspiegeln bei Diabetes, versucht wurde, ist sie noch nie zur Verwendung bei der Modalität einer extrakorporalen Blutreinigung vorgeschlagen worden. Ihre Anwendung mit Blut war bisher problematisch, da Con A toxisch ist, wenn es in die Blutbahn eines Patienten freigesetzt wird. Bei der vorgeschlagenen Anwendung besteht eine solche Gefahr nicht, da das Con A nur in dem abfließenden Dialysat zum Einsatz kommt.
- Wenn ein glucosefreies Dialysat verwendet wird, stellt Glucose im Blut die einzige Quelle der Glucose dar, die in das abfließende Dialysat gelangt. Die aus der Verdrängung durch Glucosemoleküle resultierende Fluoreszenz könnte durch ein nachgeschaltetes, nichtinvasives Fluorometer detektiert werden und mit der durch unabhängige Mittel gemessenen, tatsächlichen Beseitigung von Citrat und Calcium verglichen werden. Besteht ein hoher Korrelationsgrad, so kann die Fluorometerausgabe in Calcium- und Citrat-Beseitigungwerte umgesetzt werden. Diese Werte könnten dann in einer Rückkopplungsschleife verwendet werden, um die Infusionsrate von Calcium in das venöse Blut so einzustellen, dass die Konzentration des ionisierten Calciums in dem zurückgeführten Blut auf dem gewünschten Wert oder in dessen Nähe liegt.
- In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Bereitstellung regionaler Citratantikoagulation bei Einsatz einer Vorrichtung zur selektiven Zytapherese (SCD) in dem extrakorporalen Kreislauf bereitgestellt, wie in
3 und4 dargestellt. Ein Problem bei der Bereitstellung von Citratantikoagulation für extrakorporale Therapien tritt auf, wenn keine diffusive oder konvektive Entfernung von Verunreinigungen aus dem Blut (und daher kein Dialysat) benötigt wird, sondern die therapeutische Wirkung erzielt wird, indem Blut einfach mit Beads oder Membranen in Kontakt gebracht wird, die in der Blutbehandlungsvorrichtung enthalten sind. In diesen Fällen gibt es keinen Mechanismus zum Extrahieren von Citrat aus dem Blut, und somit wäre eine typische Citratantikoagulation nicht praktikabel. Vier Beispiele für solche Vorrichtungen sind die von der Cytosorbents Corporation hergestellte Cytosorb®, der von Aethlon Medical Inc. hergestellte 'Hemopurifier', die von Cytopherx, Inc. aus Ann Arbor, Michigan, entwickelte SCD und die von Spectral Diagnostics, Inc. vertriebene Toraymyxin-Säule. - Der Fall der Vorrichtung zur selektiven Zytapherese (SCD) ist von besonderem Interesse, da deren klinische Wirksamkeit von einer Umgebung mit wenig ionisiertem Calcium abhängig ist. Die vorgesehene Verwendung dieser Vorrichtung liegt in der Behandlung einer Vielzahl von entzündungsbedingten Erkrankungszuständen, darunter Sepsis und akuten Nierenverletzungen. Die Vorrichtung ist ein herkömmlicher Hohlfaser-Hämofilter, bei dem jedoch die inneren Lumen der Hohlfasern nicht perfundiert werden sollen, sondern vielmehr Vollblut außen an den Fasern perfundiert, wo normalerweise das Dialysat zirkuliert wird. Das Unternehmen hat festgestellt, dass Leukozyten durch Erhalten einer Verweilzeit in der schwammartigen Außenwandarchitektur dieser Fasern weitgehend deaktiviert werden können, was zu einer Verbesserung des Entzündungsverlaufs beiträgt. Diese Deaktivierung erfolgt jedoch nur in einer Umgebung mit wenig ionisiertem Calcium, wie sie etwa durch RCA hergestellt wird.
- Dementsprechend wird in einigen Ausführungsformen ein Verfahren zur Verwendung von RCA mit dieser Vorrichtung bereitgestellt, jedoch ohne dass die Verwendung großer und teurer Mengen an Dialysat erforderlich ist, die bei Verwendung dieser Vorrichtung in Fällen ohne Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie nur den Zweck hätten, Citrat zu beseitigen, um dessen Ansammlung im Patienten zu vermeiden. Ein Ansatz wäre das Vorsehen eines Mechanismus zum Extrahieren der großen Mehrzahl der Calcium/Citrat-Komplexe, die durch Infusion von Citrat gebildet sind, gefolgt von der Trennung des Calciums aus dem Citrat, wobei das Citrat gegen eine Rückkehr in das Blut abgesondert wird, während das zuvor entfernte Calcium wieder in das venöse Blut, das zu dem Patienten zurückkehrt, zurückinfundiert wird.
- In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation bereitgestellt, einschließlich einer in einer Dialysat-Rezirkulationsschleife angeordneten Anionenaustauschkartusche, die die inneren Lumen des Hohlfaserbündels der SCD und die äußeren Lumen der Hohlfasern des Hämofilters, der der SCD nachgeschaltet ist, perfundiert. Bei Einsatz des geeigneten Anionenaustauschharzes (z.B. AMBERLITETM FPA90Cl, AMBERLITETM FPA98Cl oder AMBERLITETM FPA40Cl) wird das Calciumcitrat, das in das rezirkulierende Dialysat aus dem Blut durch Diffusion gelangt (die maximierbar ist, indem die Dialysatdurchflussrate mindestens mit der doppelten Blutdurchflussrate betrieben wird) durch das Anionenaustauschharz als Ersatz für Chloridionen gebunden, und das an das Citrat gebundene Calcium wird in das Dialysat freigesetzt. Da das Dialysat dann durch einen Hämofilter oder Dialysator zirkuliert wird, der der SCD nachgeschaltet ist und in der Nähe der Verbindung zu der Blutzugangsvorrichtung des Patienten liegt, kann dasselbe Calcium, das zuvor aus der arteriellen Blutleitung extrahiert wurde, über Diffusion durch den Hämofilter/Dialysator in die venöse Leitung zurückgeführt werden, während die SCD und der Hämofilter/Dialysator antikoaguliert bleiben.
- Wenn der Prozess zu 100% oder fast 100% wirksam ist, wird keine exogene Infusion von Calcium benötigt, und es werden keine Sensoren mit dem Ziel der Quantifizierung der Citrat- und Calcium-Extraktion benötigt. Ist der Prozess nicht ausreichend wirksam, können Sensoren wie etwa die oben beschriebenen mit der vorgenannten Rückkopplungsschleife implementiert sein, um die Rate der Calciuminfusion zu steuern, jedoch unter beträchtlichen Verringerungen der erforderlichen Menge an Dialysat und Calcium-Infusat.
- Derselbe Ansatz könnte verwendet werden, wenn die SCD in Verbindung mit einer Nierenersatztherapie verwendet wird indem, anstelle einer Rezirkulation von Dialysat in dasselbe und aus demselben Reservoir, das Dialysat in einem Durchgang verabreicht wird, wie dies herkömmlicherweise erfolgt.
- In einigen Ausführungsformen wird ein Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: Einleiten von Blut in ein extrakorporales System, das einen Hämofilter umfasst, Infundieren des Blutes mit Citrat, um Komplexe aus Citrat-Calcium zu bilden, Strömenlassen des Blutes durch den Hämofilter, Strömenlassen von Dialysat über eine Anionenaustauschkartusche, um Chlorid im Austausch für die Citrat-Anionen freizusetzen, wodurch zuvor mit den Citrat-Anionen komplexierte Calciumionen freigesetzt werden, Strömenlassen des Dialysats, das durch die Anionenaustauschkartusche passiert ist, durch den Hämofilter in einer zu dem Blutstrom entgegengesetzten Strömungsrichtung und Rückführung des Blutes, das durch den Hämofilter passiert ist, zu dem Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Anionenaustauschkartusche ein Anionenaustauschharz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus AMBERLITETM FPA90Cl, AMBERLITETM FPA98Cl und AMBERLITETM FPA40Cl. In einigen Ausführungsformen unterzieht sich das Subjekt kontinuierlicher Nierenersatztherapie oder intermittierender Dialyse. In einigen Ausführungsformen erfolgen das Abfangen und die Infusion von Calcium in einem Dialysat-Einzeldurchgangsformat oder in einem Dialysat-Rezirkulationsformat. In einigen Ausführungsformen beträgt die Dialysatdurchflussrate mindestens das Doppelte der Blutdurchflussrate.
- Obwohl das Vorangehende der Deutlichkeit und Verständlichkeit halber ausführlich mithilfe von Illustrationen und Beispielen beschrieben wurde, ist darüber hinaus für den Fachmann ersichtlich, dass zahlreiche und verschiedene Abwandlungen vorgenommen werden können, ohne den Gedanken der vorliegenden Offenbarung zu verlassen. Es wird daher ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die hier offenbarten Formen lediglich illustrativ sind und nicht dazu bestimmt sind, den Umfang der vorliegenden Offenbarung zu beschränken, sondern vielmehr auch alle Abwandlungen und Alternativen abzudecken, die zum eigentlichen Umfang und Gedanken der Erfindung gehören.
Claims (23)
- Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation an ein Subjekt, umfassend: Einleiten von Blut in ein extrakorporales System, das einen Hämofilter umfasst; Infundieren des Blutes mit Citrat, um Komplexe aus Citrat/Calcium zu bilden; Strömenlassen des Blutes durch den Hämofilter; Strömenlassen von Dialysat durch den Hämofilter in einer zu der Blutströmung entgegengesetzten Strömungsrichtung; Messen der Leitfähigkeit des Dialysats vor dem Passieren durch den Hämofilter und Messen der Leitfähigkeit des Dialysats nach dem Passieren durch den Hämofilter, um eine differentielle Leitfähigkeit zu bestimmen; Bestimmen einer tatsächlichen Beseitigung von Calcium und von Citrat durch die Membran; Korrelieren der differentiellen Leitfähigkeit mit der tatsächlichen Beseitigung von Calcium und Citrat; Infundieren von Blut, das durch den Hämofilter passiert ist, mit Calciumchlorid auf Basis der gemessenen differentiellen Leitfähigkeit und Rückführung des Blutes zu dem Subjekt.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Dialysatdurchflussrate mindestens das Doppelte der Blutdurchflussrate beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Dialysatdurchflussrate 400 mL/min beträgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, bei dem das Subjekt sich kontinuierlicher Nierenersatztherapie oder intermittierender Dialyse unterzieht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4, bei dem das Abfangen und die Infusion von Calcium in einem Dialysat-Einzeldurchgangsformat oder in einem Dialysat-Rezirkulationsformat erreicht wird.
- Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation an ein Subjekt, umfassend: Einleiten von Blut in ein extrakorporales System, das einen Hämofilter und einen Strömungsweg des abfließenden Dialysats mit einem darin angeordneten Glucoseaustauschmedium umfasst, und wobei das Glucoseaustauschmedium ein daran haftendes Lektin umfasst und mit fluoreszenzmarkiertem Dextran gesättigt ist; Infundieren des Blutes mit Citrat, um Komplexe aus Citrat/Calcium zu bilden; Strömenlassen des Blutes durch den Hämofilter; Strömenlassen von Dialysat durch den Hämofilter in einer zu der Blutströmung entgegengesetzten Strömungsrichtung; Strömenlassen des Dialysats, das durch den Hämofilter passiert ist, durch das Glucoseaustauschmedium, wodurch das fluoreszenzmarkierte Dextran verdrängt wird; Detektieren des verdrängten fluoreszenzmarkierten Dextrans, um die Glucosekonzentration in dem Strömungsweg des abfließenden Dialysats zu bestimmen; Infundieren des Blutes, das durch den Hämofilter passiert ist, mit Calciumchlorid auf Basis der gemessenen Glucosekonzentration; und Rückführung des Blutes zu dem Subjekt.
- Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die poröse Membran eines oder mehrere der Lektine Concanavalin A, Galanthus-nivalis-Lektin (GNA), Lens culinaris (LCH), Ricinus-communis-Agglutinin (RCA), Arachis hypogaea (PNA), Artocarpus integrifolia (AIL), Vicia villosa (VVL), Triticum vulgaris (WGA), Sambucus nigra (SNA), Maackia amurensis (MAL), Maackia amurensis (MAH), Ulex europaeus (UEH) oder Aleuria aurantia (AAL), bevorzugt mindestens Concanavalin A, umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 7 oder 7, bei dem das fluoreszenzmarkierte Dextran mit Fluoresceinisothiocyanat (FITC) markiert ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6–8, bei dem das Glucoseaustauschmedium aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Kartusche, einer Säule, einem Harz, einem Bead oder einer porösen Membran besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6–9, bei dem die Dialysatdurchflussrate mindestens das Doppelte der Blutdurchflussrate beträgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6–10, bei dem das Subjekt sich kontinuierlicher Nierenersatztherapie oder intermittierender Dialyse unterzieht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6–11, bei dem das Abfangen und die Infusion von Calcium in einem Dialysat-Einzeldurchgangsformat oder in einem Dialysat-Rezirkulationsformat erreicht wird.
- Verfahren zur Bereitstellung regionaler Citratantikoagulation für ein Subjekt, wobei das Verfahren umfasst: Einleiten von Blut in ein extrakorporales System, das eine Vorrichtung zur selektiven Zytapherese (SCD) und einen Hämofilter umfasst; Infundieren des Blutes mit Citrat, wobei das Citrat an das Calcium in dem Blut bindet, wodurch Komplexe aus Calcium/Citrat gebildet werden; Strömenlassen von Dialysat über eine Anionenaustauschkartusche, um Chlorid im Austausch gegen die Citrat-Anionen freizusetzen, wodurch zuvor mit Citrat komplexierte Calciumionen freigesetzt werden; und Infundieren des Blutes, das durch den Hämofilter passiert ist, mit Calciumchlorid; und Rückführung des Blutes zu dem Subjekt.
- Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Dialysat, das das aus dem Anionenaustauschharz freigesetzte Calciumchlorid enthält, in einer zu der Richtung des Blutes entgegengesetzten Richtung durch den Hämofilter geleitet wird, so dass das Calciumchlorid in das Blut diffundiert und zu dem Subjekt zurückkehrt.
- Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, bei dem die Anionenaustauschkartusche ein Anionenaustauschharz umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus AMBERLITETM FPA90Cl, AMBERLITETM FPA98Cl und AMBERLITETM FPA40Cl besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 13–15, bei dem das extrakorporale System ferner einen oder mehr Sensoren zum Messen der Leitfähigkeit des Dialysats zur Bestimmung der Menge des in das Blut zu infundierenden Calciumchlorids umfasst.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 13–16, bei dem das Subjekt sich kontinuierlicher Nierenersatztherapie oder intermittierender Dialyse unterzieht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 13–17, bei dem das Abfangen und die Infusion von Calcium in einem Dialysat-Einzeldurchgangsformat oder in einem Dialysat-Zirkulationsformat erreicht wird.
- Verfahren zur Verabreichung regionaler Citratantikoagulation an ein Subjekt, umfassend: Einleiten von Blut in ein extrakorporales System, das einen Hämofilter umfasst; Infundieren des Blutes mit Citrat, um Komplexe aus Citrat-Calcium zu bilden; Strömenlassen des Blutes durch den Hämofilter; Strömenlassen von Dialysat über eine Anionenaustauschkartusche, um Chlorid im Austausch gegen die Citrat-Anionen freizusetzen, wodurch zuvor mit den Citrat-Anionen komplexierte Calciumionen freigesetzt werden; Strömenlassen des Dialysats, das durch die Anionenaustauschkartusche passiert ist, durch den Hämofilter in einer zu der Blutströmung entgegengesetzten Strömungsrichtung; und Rückführung des Blutes, das durch den Hämofilter passiert ist, zu dem Subjekt.
- Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Anionenaustauschkartusche ein Anionenaustauschharz umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus AMBERLITETM FPA90Cl, AMBERLITETM FPA98Cl und AMBERLITETM FPA40Cl besteht.
- Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, bei dem das Subjekt sich kontinuierlicher Nierenersatztherapie oder intermittierender Dialyse unterzieht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 19–21, bei dem das Abfangen und die Infusion von Calcium in einem Dialysat-Einzeldurchgangsformat oder in einem Dialysat-Rezirkulationsformat erreicht wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 19–22, bei dem die Dialysatdurchflussrate mindestens das Doppelte der Blutdurchflussrate beträgt.
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