DE112007003136T5 - Ein Extrakt - Google Patents

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Charles Edward Williams
Andrew John Sansom
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SEPEREX NUTRITIONALS Ltd
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Abstract

Zusammensetzung, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an Fettsäureamidverbindungen ist.

Description

  • Angaben zu entsprechenden Anmeldungen
  • Die vorliegende Anmeldung beruht auf der vorläufigen Patentanmeldung, die in Bezug auf die Neuseeländische Patentanmeldung Nr. 552238 eingereicht wurde, deren gesamter Inhalt hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Technisches Fachgebiet
  • Die Erfindung betrifft einen Extrakt. Insbesondere betrifft die Erfindung Ölextrakte aus in Meerwasser vorkommenden Rohstoffen, die reich an Fettsäureamid-Verbindungen sind, einschließlich N-Acylethanolamid (NAE)-Verbindungen, wie N-Palmitoylethanolamid (PEA) und N-Arachidonoylethanolamid (Anandamid, AEA).
  • Stand der Technik
  • N-Palmitoylethanolamid (PEA) ist ein endogenes Fettsäureamid, das zu der Familie gehört, die als N-Acylethanolamine (NAEs; oder N-Acylethanolamide) bekannt ist, einschließlich „Cannabis-ähnliche” Verbindungen, wie N-Arachidonoylethanolamid (Anandamid, AEA). PEA und AEA haben das Potential, für die Behandlung eines Spektrums von menschlichen/tierischen Leiden eingesetzt zu werden, einschließlich anormaler Entzündungs- und/oder Immunreaktionen und damit zusammenhängender Schmerzen (vgl. Lambert et al., 2002, Übersicht).
  • Geschichtlicher und wissenschaftlicher Literaturüberblick von PEA und anderen NAEs
  • a) Herkunft
  • PEA ist ein natürlich vorkommendes Lipid, das in zahlreichen verschiedenen Zellen, die von Tieren, aus dem Meer oder von Pflanzen stammen, gefunden wird (vgl. Lambert et al., 2002, Übersicht). In lebenden Organismen wird die PEA-Synthese als Reaktion auf zelluläre Stressfaktoren, wie Gewebeschädigung oder pathologische Ereignisse, die häufig von Entzündung und Schmerzen begleitet sind, rasch induziert (Darmani et al., 2005). Zwar hat man die biologischen Funktionen von PEA in Menschen noch nicht vollständig verstanden, man hat jedoch die Hypothese aufgestellt, dass PEA eine von mehreren natürlichen entzündungshemmenden und schmerzlindernden (analgetischen) chemischen Substanzen darstellt (Darmani et al., 2005).
  • Das Rohlipid, das aus dem gefriergetrockneten Fleisch von Perna canaliculus unter Verwendung von Chloroform und Methanol extrahiert wird, besteht aus einem komplexen Gemisch von Triglyceriden, Sterolestern, Sterolen, polaren Lipiden, freien Fettsäuren und ihren Derivaten, wie NAEs (Sepe et al., 1998; Murphy et al., 2002, Murphy et al., 2003). PEA und N-Stearoylethanolamid sind die in den größten Mengen vorkommenden NAEs in Lipidextrakten der Miesmuschel, zusammen mit viel kleineren Mengen von N-Myristoyl (C14:0)-, N-Oleoyl (C18:1)-, N-Linoleoyl (C18:2)- und N-Arachidonoyl (C20:4; Anandamid/AEA)-Ethanolamiden. Die Art und die Zahl von NAEs, die in einem Rohextrakt oder gereinigten Extrakt vorliegen, hat möglicherweise therapeutische Potentiale, da im Stand der Technik gezeigt wurde, dass in vollständigen Tieren und tierischen Geweben komplexe synergistische Wechselwirkungen zwischen NAEs vorliegen. Z. B. weisen Ergebnisse aus Tierversuchen darauf hin, dass eine gewisse Wirkung von PEA über AEA und möglicherweise andere NAEs vermittelt werden könnte. Weiterhin wurde berichtet, dass es Beweise für synergistische Effekte zwischen NAEs gibt (vgl. Einzelheiten nachstehend).
  • b) Chemie
  • PEA ist ein gesättigtes, aus 16 Kohlenstoffatomen bestehendes Fettsäureethanolamid (C16:0) der Struktur:
    Figure 00020001
  • AEA ist ein mehrfach ungesättigtes, aus 20 Kohlenstoffatomen bestehendes Fettsäureethanolamid (C20:4) der Struktur:
    Figure 00020002
  • c) Historische Perspektive
  • Das Interesse an den entzündungshemmenden Eigenschaften von PEA wurde erstmals in den frühen 1950er Jahren durch Coburn et al. (1954) geweckt, der gefunden hat, dass Meerschweinchen durch Füttern mit einer Eidotter-reichen Diät vor einer experimentellen Allergie geschützt wurden. In anschließenden Studien wurde PEA aus Eidotter isoliert und gereinigt, außerdem wurden die entzündungshemmenden Eigenschaften in Tieren identifiziert (vgl. Lambert et al., 2002, Übersicht). Das Interesse der Forscher an NAEs wurde in den 1990er Jahren wieder geweckt, nachdem ein anderes endogenes NAE, AEA, mit ähnlichen Eigenschaften wie der Wirkstoff von Cannabis entdeckt wurde. Die Clonierung der Cannabinoid-Rezeptoren (bezeichnet mit CB1 und CB2) und die Erzeugung von selektiven CB-Rezeptor-Liganden stellten die Werkzeuge für eine weitere intensivere Forschungsaktivität bereit (Devane et al., 1992). Seitdem haben deutliche Beweise, die aus Tierversuchen und Studien mit Menschen zusammengetragen wurden, gezeigt, dass PEA entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften besitzt, wenn es über unterschiedliche Verabreichungsrouten appliziert wird.
  • d) Vorklinische Studien
  • Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass synthetisches PEA in einem Spektrum von Tiermodellen entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften besitzt. Typischerweise wird eine Entzündungssubstanz, wie Carrageenan, Kollagen oder Phorbolester, unter die Haut injiziert, und anschließend werden die resultierenden pathologischen und das Verhalten betreffenden Veränderungen innerhalb von Stunden (akutes Modell) oder mehreren Tagen (chronisches Modell) gemessen. Bisher wurde die große Mehrheit dieser Studien mit akuten Entzündungsmodellen an Tieren durchgeführt (z. B. Aloe et al., 1993; Mazzari et al., 1996; Conti et al., 2002; Costa et al., 2002).
  • e) Klinische Studien
  • Im Vergleich zu Tierversuchen wurde nur eine kleine Zahl von klinischen Studien an Menschen durchgeführt, um die entzündungshemmenden Effekte von PEA zu untersuchen. Während der frühen 1970er Jahre wurden mehrere Studien in der Tschechoslowakei durchgeführt, wobei eine orale Formulierung verwendet wurde, der der Markename ImpulsinTM gegeben wurde (N-2-Hydroxyethylpalmitamid, SPOFA United Pharmaceutical Works). In der ersten Gruppe von Studien wurde die Wirksamkeit von PEA (dreimal pro Tag, 12 Tage) zur Reduktion der Inzidenz und Schwere von Infektionen des Respirationstrakts bei 1345 erwachsenen Freiwilligen untersucht (entweder junge männliche Soldaten oder Angestellte der Skoda Car Co.; Masek et al., 1974). Die Ergebnisse zeigten, dass ImpulsinTM dann dazu beitrug, virale Infektionen zu verhindern, wenn es vor einer infektiösen Episode gegeben wurde, dass es jedoch die Dauer der Symptome der Infektion nicht verkürzte. Eine weitere Reihe ähnlicher Versuche, die zwischen 1973 und 1975 an insgesamt 1864 jungen männlichen Soldaten durchgeführt wurde (gleiches Dosierungsschema), bestätigte, dass prophylaktisches ImpulsinTM die Inzidenz von akuten respiratorischen Infektionen in dieser Population signifikant reduzierte (Kahlich et al., 1979). Die Inzidenz von unerwünschten Effekten während der zwölfwöchigen Studie war besonders niedrig (nur einige wenige Prozent; Kahlich et al., 1979). Der offensichtliche Erfolg dieser Studien führte dazu, dass ImpulsinTM in der früheren Tschechoslowakei bei akuten Erkrankungen des Respirationstrakts eingesetzt wurde. Nach mehreren Jahren auf dem Markt wurde das Medikament aus unbekannten Gründen zurückgezogen, die anscheinend nicht mit einer Toxizität zusammenhingen (vgl. Lo Verme et al., 2005b, Übersicht). Zwei anschließende klinische Studien wurden initiiert, um die Wirksamkeit von PEA bei chronischen Rückenschmerzen (Lumboischialgie) und multipler Sklerose zu testen (vgl. Lambert et al., 2002, Übersicht).
  • Außerdem wurde eine Creme, die „strukturierte natürliche Lipide” mit PEA enthielt, für die topische Anwendung entwickelt (PhysiogelTM A. I., Stiefel Laboratories) und in zwei klinischen Studien in kleinem Maßstab getestet. Die erste war eine Beobachtungsstudie, in welcher 19 erwachsene Patienten, bei denen ein Analekzem diagnostiziert worden war, angewiesen wurden, die Creme sechs bis 63 Tage auf den befallenen Bereich aufzutragen (Rohde & Ghyczy, 2003). Nach vier Wochen Studie berichteten 68% der Patienten über eine Linderung der Schmerzen, des Brennens und Juckens, während 21% eine Verschlechterung der Symptome angaben. Die Creme wurde laut Bericht von 95% der Patienten gut vertragen. In der zweiten Studie applizierten 21 erwachsene Patienten mit terminalem Nierenversagen, die an urämischem Jucken litten, die Creme zweimal pro Tag über drei Wochen (Szepietowski et al., 2005). Bei Beendigung der dreiwöchigen Testperiode war eine statistisch signifikante Linderung des Juckens zu verzeichnen (das bei knapp unter 40% der Patienten vollständig verschwand), und 81% der Patienten berichteten über das Verschwinden von Trockenheit in dem befallenen Bereich (Xerodermie). Die Creme wurde von allen Patienten gut vertragen, wobei keine Nebenwirkungen beschrieben wurden. Diese Ergebnisse sind für uns ein ermutigendes Signal, dass eine PEA-enthaltende Creme eine alternative therapeutische Option für die Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen bieten könnte.
  • f) Art der Wirkung
  • Der genaue Mechanismus (Die genauen Mechanismen), durch welchen (welche) PEA seine entzündungshemmenden und analgetischen Effekte ausübt, ist (sind) noch nicht vollständig aufgeklärt. Es ist allgemein anerkannt, dass die Effekte von PEAs nicht über klassische Cannabinoid-Rezeptoren vermittelt werden, ein Befund, der möglicherweise das Fehlen von psychotropen Effekten durch PEAs erklären könnte. Im Gegensatz dazu scheint die Mehrheit von Wirkungen der AEAs über CB1- und/oder CB2-Rezeptoren im Gehirn und in der Peripherie vermittelt zu werden. Ein Problem mit der Verwendung von AEA besteht in seinen psychotropen Nebenwirkungen, von denen angenommen wird, dass sie durch CB1-Rezeptoren vermittelt werden. Jedoch gibt es Hinweise darauf, dass solche unerwünschten Effekte reduziert oder eliminiert werden können, indem niedrige (sub-therapeutische) Dosen von AEA und einem anderen NAE zusammen verabreicht werden (Calignano et al., 1998; Di Marzo et al., 2001; De Petrocellis et al., 2001; Lo Verme et al., 2005b). Z. B. stellen sub-analgetische Dosen von PEA oder AEA eine Analgesie bereit, wenn sie in den gleichen niedrigen Dosen in Kombination verabreicht werden (Calignano et al., 2001).
  • Auf molekularer Ebene und auf Ebene des Verhaltens interagiert PEA mit einer Reihe von wichtigen Zielen im Körper. Aus in vitro- und in vivo-Studien gesammelte Ergebnisse zeigen, dass PEA Ödeme, die Proliferation von Mastzellen, die Infiltration von Neutrophilen und mehrere endogene Entzündungsmediatoren reduziert, einschließlich: Mastzellen-Degranulation (Verhindern der Freisetzung von Histamin und Serotonin), Aktivität der Cyclooxygenase 2 (COX-2), Aktivität der endothelialen Stickstoffoxid-Synthase, Stickstoffoxid-Produktion aus Makrophagen und Lipid-Peroxidation während einer akuten Hypoxie (Gulaya et al., 1998). Außerdem reduziert PEA in Tiermodellen von Entzündungsschmerzen die Hyperalgesie (Jaggar et al., 1998; Farquhar & Smith, 2001; Conti et al., 2002). Kürzliche Ergebnisse legen nahe, dass der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-alpha (PPAR-α) von entscheidender Wichtigkeit für die entzündungshemmenden Effekte von PEA ist (Lo Verme et al., 2005a).
  • Standard-Behandlungsansätze für die Linderung von entzündlichen Leiden
  • A. Erkrankungen, die mit einer chronischen Entzündung in Zusammenhang stehen
  • Die Entzündung ist Teil der normalen Antwort des Körpers auf eine Verletzung und Infektion, und sie ist durch die klassischen Zeichen von lokalisierter Rötung, Schwellung, Wärme und Schmerzen gekennzeichnet. Eine normale entzündliche Reaktion ist ein akuter Prozess, der nach Entfernung des Stimulus und der Initiation von Wiederherstellung und Gewebeheilung wieder aufhört. Unter bestimmen Umständen kann eine akute Entzündung sich zu einer chronischen Entzündung weiterentwickeln, die eine entscheidende Komponente bei einer großen Zahl von Pathologien darstellt, welche Knochen und Gelenke, den Respirationstrakt, die Haut, den Gastrointestinaltrakt, Herz-Kreislauf- und Nervensysteme befallen. Wichtig ist, dass die Prozesse, die der akuten und der chronischen Entzündung zugrunde liegen, größtenteils verschieden sind.
  • Die Beliebtheit von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen (NSAIDs) für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen beruht größtenteils auf ihren, im Vergleich zu anderen entzündungshemmenden Arzneistoffen, günstigen Risikoprofilen. Jedoch gibt es mehrere wichtige Einschränkungen für eine langfristige NSAID-Anwendung, umfassend: ihre Neigung zur Verursachung von Magenschäden (peptischen Ulzera und gastrointestinalen Blutungen), Nierenschäden und eines gesteigerten Blutungsrisikos. Da die NSAIDs weiterhin die Progression der Erkrankung nicht verändern, kann es sein, dass die Leidenden noch eine zusätzliche Klasse von Arzneistoffen benötigen, die „krankheitsmindernden entzündungshemmenden Arzneistoffe” („Disease Modifying Anti-inflammatory Drugs”, DMARDs; z. B. Methotrexat, Etanercept, Corticosteroide). Leider haben die meisten dieser Mittel bezüglich der Sicherheit nur eine enge Bandbreite und sind durch häufige unerwünschte Effekte gekennzeichnet, welche eine negative Wirkung auf die Lebensqualität haben.
  • B. Atopische Dermatitis/Ekzem
  • Atopische Dermatitis/Ekzem (AD) ist eine chronische Hautkrankheit, die sich klassisch als Rötung, Jucken und die Bildung von Vesikeln präsentiert, die zu Nässen und Verkrustung führen können. Von AD sind mindestens 15% der Bevölkerung der Industrienationen betroffen, wobei dies häufig mit anderen Formen von Allergie, wie Asthma und Heuschnupfen, assoziiert ist (Lee, Y.-A., et al., 2000).
  • Topische Corticosteroide sind der Goldstandard für die Arzneistoffbehandlung von AD. Jedoch besteht einer der wichtigsten Nachteile einer langfristigen topischen Corticosteroidanwendung im Risiko von Nebenwirkungen, wie Hautschrumpfung, orale und allergische Kontaktdermatitis, Akne, verminderte Hautpigmentierung und übermäßiges Haarwachstum innerhalb des Behandlungsbereichs. Zwar sind auch eine Reihe von nicht-steroidalen Produkten verfügbar (z. B. Pimecrolimus, Tacrolimus, Antibiotika, Cyclosporin, Methotrexat usw.), diese sind jedoch häufig weniger wirksam, und keine sind ohne Nebenwirkungen, die gelegentlich ernst sind (vgl. Abramovits, 2005, Überblick). Z. B. wurden für Pimecrolimus und Tacrolimus kürzlich von der FDA „Black-Box”-Warnungen bezüglich eines möglichen Krebsrisikos ausgesprochen. Somit besteht eindeutig ein Bedarf für wirksame entzündungshemmende Produkte mit weniger Nebenwirkungen.
  • Entzündungshemmende Effekte von Perna canaliculus
  • „Stabilisierte” Lipidextrakte der Grünlippmuschel aus Neuseeland („New Zealand Green-lipped mussel”, Perna canaliculus, NZGLM) haben in verschiedenen Tiermodellen der Entzündung und auch bei chronischen entzündlichen Erkrankungen des Menschen günstige Effekte gezeigt (Whitehouse et al., 1997; Whitehouse et al., 1999; Shiels & Whitehouse, 2000; Tenikoff et al., 2005; Gibson & Gibson, 1998; Emelyanov et al., 2002; Cho et al., 2003; Gruenwald et al., 2004). Die Stabilisierung umfasst typischerweise die Zugabe einer organischen Säure, wie Weinsäure, zur Minderung der Oxidation von PUFA vor der Verarbeitung ( WO85/05033 ; NZ211928 ). Jedoch haben nicht alle Studien an Menschen, bei denen stabilisierte Muschel-Lipidextrakte zur Behandlung von Entzündungen verwendet wurden, positive Ergebnisse erbracht (Lau et al., 2004; vgl. Cobb und Ernst, 2006, Überblick) oder waren in der Lage, eine Reduktion der Entzündungsmarker im Blut bei gesunden Freiwilligen zu zeigen (Murphy et al., 2006).
  • Muschel-Patente
  • Muschel-Patente beziehen sich auf verschiedene Aspekte einer Muschelextrakt-Formulierung, z. B.:
    • NZ211928 beschreibt eine Formulierung für die Stabilisierung von Extrakt der Grünschalen-Muschel („green shell mussel”) durch Zugabe einer organischen Säure (Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure) und/oder eines Metallsalzes zu dem Muschelfleisch, das in Kochsalzlösung suspendiert wird, sobald es geerntet wurde.
    • NZ270754 beschreibt eine Kombination von fein zermahlenem Muschelextrakt, suspendiert in Fischöl.
    • NZ314867 beschreibt einen Proteinextrakt aus Grünschalen-Muschel, kombiniert mit Glykosaminoglykanen.
    • NZ514389 beschreibt die Verabreichung eines Grünschalen-Muschel-Extrakts an ein Haustier in einem Haustierfutter mit einer Rate von 0,18 bis 114 mg/kg Körpergewicht des Tiers pro Tag.
  • Andere Patente beschreiben Extraktionsverfahren zur Anreicherung des Extrakts in ausgewählten Komponenten, z. B.:
    • NZ329018 beschreibt ein Verfahren zur Extraktion von Glykogen aus Muscheln durch Behandeln mit einem proteolytischen Enzym in Wasser, Abtrennen des festen Rückstands und Gewinnen des Glykogen aus der wässrigen Lösung.
    • NZ510407 beschreibt einen Extrakt der Grünschalen-Muschel, enthaltend Kohlenhydrat und Lipide, wobei die Proteinfraktion entfernt ist.
    • NZ328489 beschreibt einen Proteinextrakt aus der Grünschalen-Muschel und ein Verfahren zur Herstellung des Extrakts durch Rühren des Fleisches während 45 Minuten in Phenollösung, dann Zentrifugieren/Absaugen der oberen Schicht und Ausfällen des Protein-enthaltenden Produkts unter Verwendung von Ethanol.
  • Keines der vorstehenden Patente bezieht sich auf die Produktion eines angereicherten NAE-Verbindungs-Extrakts, und keines erkennt die Nützlichkeit dieser Verbindungen für verschiedene Behandlungen.
  • Kommerzielle Muschelprodukte
  • Zwei verbreitet verfügbare kommerzielle Präparate des NZGLM sind SeatoneTM und LyprinolTM. SeatoneTM besteht aus einem stabilisierten gefriergetrockneten Pulver, das aus vollständigem Muschelfleisch erhalten wurde, wohingegen LyprinolTM ein Öl ist, das aus stabilisiertem gefriergetrocknetem Fleisch (mittels überkritischem CO2-Fluid) unter Zusatz von Olivenöl und Vitamin E extrahiert und in Kapseln formuliert wurde (Pharmalink International Ltd., Cayman Islands). LyprinolTM enthält fünf Hauptklassen von Lipiden: freie Fettsäuren, Triglyceride, Sterolester, Sterole und Phospholipide (Sinclair et al., 2000; Wolyniak et al., 2005). Die am häufigsten vorkommenden freien Fettsäuren in LyprinolTM sind: Palmitinsäure (016:0), Linolsäure (C18:2n-6), EPA (C20:5n-3), DHA (C22:6n-3), Palmitoleinsäure (C16:1n-7), C16:1n-9,7,5 und Myristinsäure (C14:0) (Sinclair et al., 2000; Wolyniak et al., 2005). Zwar wurde auch noch eine große Zahl von anderen Fettsäuren identifiziert (etwa 91 insgesamt), diese liegen jedoch jeweils nur in kleinen Mengen vor (unter 5%, Gew./Gew., Gesamtlipid; Wolyniak et al., 2005). Die Omega-3-PUFAs machen 40% der gesamten Fettsäuren aus, und EPA und DHA sind diejenigen, die in der größten Menge vorliegen (Wolyniak et al., 2005). Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass der größte Teil der entzündungshemmenden Wirkung von LyprinolTM in der Fettsäurefraktion liegt (Whitehouse et al., 1999; Treschow et al., 2007).
  • Nach einer Behandlungsserie mit LyprinolTM wiesen menschliche Individuen reduzierte Spiegel von verschiedenen entzündungsfördernden Verbindungen auf, einschließlich Thromboxan B2, Prostaglandin E2 und Interleukin-1β, ähnlich wie diejenigen, die nach einer niedrig dosierten Applikation von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren beobachtet wurden (Sinclair et al., 2000). Dies legt nahe, dass eine signifikante Komponente der Wirkung von LyprinolTM möglicherweise auf seinem Omega-3-Gehalt beruht, eine Möglichkeit, die mit kürzlichen in vitro-Ergebnissen übereinstimmt (McPhee et al., 2007; Treschow et al., 2007). Die Hypothese, wie LyprinolTM wirken könnte, besteht in einer Hemmung von sowohl der 5-Lipoxygenase- als auch der COX-Stoffwechselwege.
  • Anhand der vorstehenden Ergebnisse, welche den therapeutischen Nutzen von PEA und anderen NAE-Verbindungen deutlich machen, kann man davon ausgehen, dass ein Produkt, das reich an diesen Verbindungen ist, vorteilhaft sein kann.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die vorstehenden Probleme zu lösen oder mindestens für die Öffentlichkeit eine geeignete Auswahl bereitzustellen.
  • Alle Referenzen, einschließlich irgendwelcher Patente oder Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert sind, sind hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Dies bedeutet kein Eingeständnis, dass eine beliebige Referenz einen Stand der Technik darstellt. In der Diskussion der Referenzen wird festgestellt, was ihre Autoren behaupten, wobei die Anmelder sich das Recht vorbehalten, die Genauigkeit und Relevanz der zitierten Dokumente in Frage zu stellen. Es ist eindeutig so zu verstehen, dass zwar hier auf eine Reihe von Veröffentlichungen des Stands der Technik Bezug genommen wird, dass diese Bezugnahme jedoch kein Eingeständnis bedeutet, dass ein beliebiges dieser Dokumente einen Teil des öffentlichen allgemeinen Fachwissens nach dem Stand der Technik in Neuseeland oder in einem beliebigen anderen Land darstellt.
  • Es ist so zu verstehen, dass der Begriff „umfassen” in variierenden Zusammenhängen entweder eine exklusive oder eine inklusive Bedeutung haben kann. Für den Zweck der vorliegenden Beschreibung, und sofern nichts anderes angegeben ist, wird der Begriff „umfassen” eine inklusive Bedeutung haben, d. h. dass er so verwendet wird, dass er einen Einschluss nicht nur der aufgelisteten Komponenten, auf die er sich direkt bezieht, sondern auch anderer, nicht angegebener Komponenten oder Elemente bedeutet. Dieses Grundprinzip wird auch eingesetzt, wenn der Begriff „umfasst” oder „umfassend” mit Bezug auf einen oder mehrere Schritte in einem Verfahren oder Prozess verwendet wird.
  • Weitere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich, welche lediglich als Beispiel dargestellt ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „in Meerwasser lebend” auf Schalentiere, die in oder im Bereich von Meerwasser oder Frischwasser leben.
  • Der Begriff „N-Acylethanolamin” (NAE) wird verwendet, schließt jedoch andere Namen ein, die auf dem Fachgebiet für diese Gruppe von Verbindungen gebräuchlich sind, einschließlich „N-Acylethanolamide” oder Fettsäureethanolamide.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an Fettsäureamid-Verbindungen ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an N-Acylethanolamin (NAE)-Verbindungen ist.
  • Vorzugsweise ist der Extrakt reich an N-Palmitoylethanolamid (PEA). Es sollte für den Fachmann offensichtlich sein, dass PEA auch eine Reihe verschiedener Namen hat, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Palmidrol und N-(2-Hydroxyethyl)-hexadecanamid.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der mindestens 0,10 μg/g PEA, gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion, enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an NAE-Verbindungen ist, einschließlich mindestens 0,10 μg/g PEA, gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion.
  • Wie vorstehend angegeben ist die Zusammensetzung reich an einem Spektrum von NAE-Verbindungen. Zur Erläuterung schließt die Zusammensetzung ein (ist jedoch nicht darauf beschränkt), dass Mengen der NAEs enthalten sind: N-Stearoylethanolamid (18:0), 70 ng/g; N-Oleoylethanolamid (C18:1), 5 ng/g; N-Linoleoylethanolamid (C18:2), 5 ng/g; und N-Arachidonoylethanolamid (C20:4, Anandamid), 8 ng/g, in feuchtem Fleisch vor der Extraktion. Dies sollte nicht als Einschränkung angesehen werden, da die Zusammensetzung auch andere NAEs enthalten kann und auch NAEs in Mengen einschließen kann, die über oder unter den angegebenen Mengen liegen.
  • Vorzugsweise ist der in Meerwasser lebende Organismus ein zweischaliges Weichtier. Stärker bevorzugt ist der Organismus eine Muschelart. Am stärksten bevorzugt ist der Organismus eine Muschel der Art Perna oder Mytilus (Grün- bzw. Miesmuschel). Dies sollte jedoch nicht als Einschränkung angesehen werden, da auch andere Arten, z. B. essbare Muschel- und Austernarten, eingeschlossen sein können.
  • Vorzugsweise schließen die Fettsäureamid-Verbindungen NAE-Verbindungen ein.
  • Vorzugsweise schließen die NAE-Verbindungen ein: N-Myristoylethanolamid, C14:0; N-Palmitoylethanolamid (PEA), C16:0; N-Stearoylethanolamid, C18:0; N-Oleoylethanolamid, C18:1; N-Linoleoylethanolamid, C18:2; N-Arachidonoylethanolamid (Anandamid, AEA), C20:4; N-Eicosaenoylethanolamid, C20:1; und Kombinationen davon.
  • In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der PEA-Gehalt in dem Ölextrakt mindestens 0,10 μg/g, gemessen im feuchten Gewebe des Meeresorganismus vor einer Extraktion. Stärker bevorzugt beträgt der Gehalt mindestens 0,50 μg/g. In ausgewählten Ausführungsformen kann der PEA-Gehalt größer als 3,0 μg/g sein.
  • Vorzugsweise beträgt der AEA-Gehalt in dem Ölextrakt mindestens 0,008 μg/g feuchtes Gewebe des Meeresorganismus vor einer Extraktion. Stärker bevorzugt ist der Gehalt größer als 0,01 μg/g feuchtes Gewebe des Meeresorganismus vor einer Extraktion. In ausgewählten Ausführungsformen kann der AEA-Gehalt größer als 0,05 μg/g sein.
  • Vorzugsweise schließt die Zusammensetzung einen PEA-Gehalt in dem Ölextrakt von mehr als 1,0 μg/g ein, gemessen in dem getrockneten Gewebe des Meeresorganismus vor einer weiteren Extraktion.
  • Vorzugsweise schließt die Zusammensetzung einen AEA-Gehalt in dem Ölextrakt von größer als 0,09 μg/g ein, gemessen in dem getrockneten Gewebe des Meeresorganismus vor einer weiteren Extraktion.
  • Es sollte so verstanden werden, dass die vorstehenden Spiegel von mindestens PEA und AEA in dem Ölextrakt der vorliegenden Erfindung signifikant höher sind als diejenigen nach dem Stand der Technik, wobei entweder die PEA-Spiegel gar nicht angegeben sind oder die beschriebenen Spiegel nicht genannt sind. Im nächstliegenden Stand der Technik berichten Sepe et al. von der Herstellung von nur 0,053 ± 0,0039 μg/g PEA und 0,0018 ± 0,003 μg/g AEA in feuchtem Gewebe aus Muscheln des Mittelmeers.
  • Es wird betont, dass sich die vorstehenden Werte auf die PEA- und AEA-Konzentration in feuchtem Fleisch beziehen. Es sollte so verstanden werden, dass Verfahren, welche den Wassergehalt reduzieren (wie Trocknung), auch den Gehalt von Wirkverbindungen, einschließlich PEA und AEA, konzentrieren. Der Extrakt der vorliegenden Erfindung ist im Wesentlichen schon stärker konzentriert, bevor solche Verfahren zur Entfernung von Wasser vollständig abgelaufen sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Fettsäureamid-Spiegel in dem in Meerwasser vorkommenden Rohmaterial, im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben, angereichert werden.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „angereichert” auf einen Anstieg der Konzentration/Menge von Fettsäureamid-Verbindungen in dem in Meerwasser vorkommenden Material, bevor eine Einengung mittels eines Trocknungsprozesses stattfindet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Anreicherung durch Ernten, Zerkleinern und danach Lagern des in Meerwasser vorkommenden Materials in einem zerkleinerten Zustand bei 4 bis 10°C über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden. In einer Ausführungsform kann das Material bis zu 144 Stunden gelagert werden.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass bei vollständiger Durchführung des vorstehenden Anreicherungsschrittes die Konzentration/Menge von Fettsäureamid-Verbindungen ansteigt. Man nimmt an, dass dies auf biochemischen Reaktionen beruht, die in dem in Meerwasser vorkommenden Material post-mortem stattfinden. Unerwarteterweise führte dieser Prozess zu einer wesentlichen Anreicherung von Fettsäureamid-Spiegeln des Muschelfleisches. Ebenso unerwartet entdeckten die Erfinder, dass durch Verwendung der beschriebenen Parameter keine mikrobielle Verunreinigung bis zu einem Ausmaß zustande kommt, welche für den Extrakt, der für die Einnahme durch Menschen geeignet ist, schädlich wäre. Selbstverständlich ist es bei normalen Arbeitsverfahren mit einem Material, das in Meerwasser vorkommt, erforderlich, dass die Schritte, wie Einfrieren oder Trocknen, so schnell wie möglich durchgeführt werden, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Zwar entspricht es nicht der gegenwärtigen Praxis, dass man das Material mehrere Tage bei 10°C hält, trotzdem war das Ausmaß der Verunreinigung durch Mikroorganismen für diesen Zeitraum und diese Temperatur so niedrig, wie es nicht zu erwarten war.
  • Wie vorstehend angegeben ist die Zusammensetzung reich an Fettsäureamiden, einschließlich PEA und AEA, sie kann jedoch auch andere Verbindungen enthalten (sowohl Fettsäureamide als auch andere Verbindungen). Tatsächlich entspricht es dem Verständnis der Erfinder, dass es sehr wünschenswert ist, wenn mehrere NAE-Verbindungen neben PEA vorliegen, da aufgrund der Erfahrungen nach dem Stand der Technik mit NAEs (veröffentlichte Literatur) Synergien zwischen NAEs üblich sind und deshalb die Wirksamkeit eines Produkts, das mehrere NAEs enthält, im Vergleich zu demjenigen, das nur ein NAE enthält, möglicherweise wesentlich erhöht ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform schließt die Zusammensetzung auch mindestens eine mehrfach ungesättigte Fettsäure (PUFA)-Verbindung ein. Stärker bevorzugt schließen die PUFA-Verbindung oder -Verbindungen Omega-3-PUFAs ein. Es wird wohl klar sein, dass das Vorliegen eines Ölextrakts, der sowohl Fettsäureamid-Verbindungen als auch PUFA-Verbindungen enthält, wünschenswert ist. Außerdem wird klar sein, da Fettsäureamid-Verbindungen und PUFA-Verbindungen unterschiedliche chemische Eigenschaften besitzen, dass nicht zu erwarten ist, dass man einen Extrakt mit signifikanten Spiegeln von beiden Typen von Verbindungen erhalten wird. Jedoch sollte es so verstanden werden, dass PUFA-Verbindungen für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nicht essentiell sind und dass das Vorliegen von PUFA-Verbindung nicht als Einschränkung angesehen werden sollte.
  • Vorzugsweise schließt der Ölextrakt mindestens eine PUFA-Verbindung ein. Stärker bevorzugt gehören PUFA oder PUFAs zur Omega-3-Klasse. Vorzugsweise sind die PUFA oder PUFAs ausgewählt aus: 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA; 22:6n3); 5,8,11,14,17-Eicosatetraensäure (EPA, 10:5n3); 6,9,12,15-Octadecatetraensäure (OTA, 18:4n3); 9,12,15-Octadecatriensäure (ALA, 18:3n3); 7,10,13,16,19-Docosapentaensäure (DPA, 22:5n3); 11,14,17-Eicosatriensäure (ETA, 20:3n3); 8,11,14,17-Eicosatetraensäure (20:4n3); und Kombinationen davon. In bevorzugten Ausführungsformen ist der DHA-Gehalt größer als 3 g/100 g, gemessen im Extrakt. Vorzugsweise ist der EPA-Gehalt größer als 5 g/100 g, gemessen im Extrakt.
  • Vorzugsweise wird die Zusammensetzung als oral verabreichtes Pulver, Lösung, Suspension, Emulsion, Öl, Tablette oder Kapsel formuliert. Alternativ kann die Zusammensetzung für die topische Verabreichung formuliert werden, z. B. als Creme, Lotion, Salbe oder Öl. In einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein festes oder flüssiges Lebensmittel für die Verabreichung als ein „funktionelles Lebensmittel” („Functional Food”).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung für orale oder topische Verabreichung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Ölextrakts aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an Fettsäureamid-Verbindungen ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung für orale oder topische Verabreichung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Ölextrakts aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an NAEs ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung für orale oder topische Verabreichung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Ölextrakts enthält, der reich an PEA ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung für orale oder topische Verabreichung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Ölextrakts aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der mindestens 0,10 μg/g PEA, gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion, enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung für orale oder topische Verabreichung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Ölextrakts aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an NAE-Verbindungen ist, einschließlich mindestens 0,10 μg/g PEA im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion.
  • Vorzugsweise enthält der Ölextrakt auch mindestens 0,008 μg/g AEA im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion.
  • Vorzugsweise schließt die Formulierung wie vorstehend beschrieben mindestens eine PUFA ein. Stärker bevorzugt schließt die PUFA oder schließen die PUFAs Omega-3-Fettsäuren ein.
  • In Ausführungsformen, die von den Erfindern ins Auge gefasst werden, schließt die Formulierung Trägersubstanzen ein und kann außerdem gebräuchliche Antioxidantien in Lebensmittelqualität einschließen, um eine langfristige Stabilität der extrahierten Wirkverbindungen zu unterstützen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Formulierung eine Kapsel für orale Verabreichung, wobei die Kapsel mit einem Ölextrakt gefüllt ist, das aus Muschelfleisch hergeleitet ist.
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform ist die Formulierung eine Creme oder Lotion für topische Verabreichung, wobei die Creme/Lotion einen Ölextrakt einschließt, der aus Muschelfleisch hergeleitet ist.
  • Es sollte so verstanden werden, dass die vorstehenden Formulierungen lediglich als Beispiele bereitgestellt werden und keine Einschränkung darstellen sollen, da es so zu verstehen ist, dass auch andere Formulierungen hergestellt werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung wie beschrieben abzuweichen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und damit zusammenhängenden Schmerzen durch orale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung oder Formulierung im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben bereitgestellt.
  • In einer Ausführungsform ist die Entzündung eher eine chronische als eine akute Entzündung. Als Beispiel schließen Erkrankungen, an denen eine chronische Entzündung beteiligt ist, ein: Ekzem/atopische Dermatitis, Asthma, entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), rheumatoide und Osteoarthritis, Glomerulonephritis, Atherogenese, Alzheimer-Erkrankung und Schocklunge. Als zweites Beispiel schließen Erkrankungen, an denen chronische Schmerzen beteiligt sind, neuropathische und arthritische Schmerzen ein.
  • In einer alternativen Ausführungsform ist die Entzündung eine akute Entzündung und schließt die Behandlung einer Weichteilverletzung durch topische Applikation einer Creme, die eine Zusammensetzung oder Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält, außen auf die verletzte Stelle ein.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, die mit Entzündung assoziiert ist, durch orale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung oder Formulierung im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Abschwächung der Entwicklung einer Entzündung durch orale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung oder Formulierung im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Hauterkrankung durch topische Verabreichung einer Zusammensetzung oder Formulierung im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Hauterkrankung durch orale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung oder Formulierung im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Linderung der Symptome einer Hauterkrankung durch orale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung oder Formulierung im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben bereitgestellt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen schließen die Hauterkrankungen, die behandelt werden sollen, atopische Dermatitis/Ekzem und Kontaktdermatitis ein.
  • In bevorzugten Ausführungsformen schließen die gelinderten Symptome Jucken, Trockenheit, Schwellung und reduzierte Proliferation menschlicher Keratinocyten ein.
  • In einer Ausführungsform können die im Wesentlichen wie vorstehend beschriebenen Behandlungen mit mindestens einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel (NSAID) kombiniert werden. Es wird ins Auge gefasst, dass der Extrakt möglicherweise die Aktivität sogar von niedrigen (subtherapeutischen) Dosen von NSAID erhöht, wodurch die Schwere von Nebenwirkungen reduziert wird. Außerdem können die Zusammensetzungen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch so wirken, dass sie die NSAID-Aktivität erhöhen, wodurch sich der Vorteil ergibt, dass entweder die Wirksamkeit besser ist und/oder eine reduzierte Dosis von NSAID erforderlich ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Ölextrakts im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben in der Herstellung einer Formulierung für wie vorstehend beschriebene Behandlungen bereitgestellt.
  • Aus der vorstehenden Beschreibung sollte klar sein, dass ein Ölextrakt bereitgestellt wird, der wesentlich erhöhte Spiegel von Wirkverbindungen enthält, die gemäß dem Stand der Technik mindestens für die Beweglichkeit von Gelenken günstig sind. Außerdem werden damit assoziierte orale und topische Formulierungen bereitgestellt sowie Behandlungen für verschiedene mit Entzündung zusammenhängende Störungen und die Symptome davon.
  • Es besteht ein dringender Bedarf für wirksame entzündungshemmende Produkte, die langfristig verwendet werden können und die im Vergleich zu gängigen Medikamenten weniger unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen. Der Extrakt der vorliegenden Erfindung kann diesen Bedarf stillen. Es wird ins Auge gefasst, dass die tägliche Verabreichung eines Lebensmittels oder einer Formulierung, das/die einen NAE-angereicherten Extrakt aus in Meerwasser vorliegendem Material enthält, eine ideale Behandlungsmodalität für die Verhinderung oder Behandlung von entzündlichen Symptomen darstellt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich, die lediglich als Beispiel und mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen angegeben ist, in welchen:
  • 1: ein LC/MS-Chromatogramm eines repräsentativen Perna canaliculus-Extrakts darstellt, welches den PEA enthaltenden Peak (Pfeil, unteres Diagramm) bei Zeitpunkt = 10 Minuten zeigt. Die relative Größe des Peaks zeigt, dass PEA einen beträchtliches Anteil des gesamten Ionenstroms ausmacht (oberes Diagramm), dies legt nahe, dass im Extrakt eine signifikante Menge von PEA vorliegt.
  • Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Nun werden Beispiele bereitgestellt, die Formulierungen zeigen, welche von den Erfindern mit Bezug auf NAE-angereicherte Ölextrakte hergestellt und ins Auge gefasst wurden.
  • Beispiel 1
  • Ein Experiment wurde durchgeführt, um im Labormaßstab den PEA-Gehalt in Miesmuscheln (Mytilus edulis) und Grünlippmuscheln (Perna canaliculus) zu bestimmen, die aus neuseeländischen Gewässern kommerziell geerntet wurden (Studie 1). Ein zweites Experiment zur Bestimmung des PEA- und AEA-Gehalts in Perna canaliculus wurde in einem simulierten industriellen Maßstab durchgeführt (Studie 2).
  • Verfahren
  • PEA- und AEA-Gehalt wurden durch IC/MS im Rohlipid gemessen, das aus dem getrockneten Fleisch von frisch geernteten Miesmuscheln und Grünlippmuscheln extrahiert worden war, wobei die Werte als μg/g im Feuchtfleisch angegeben sind (nachstehende Tabelle 1; Giuffrida et al., 2000).
  • Das Vorliegen von PEA im Lipidextrakt von P. canaliculus wurde durch LC/MS wie in 1 dargestellt bestätigt, wobei der Pfeil auf den PEA-Peak zeigt.
  • Ergebnisse
  • Tabelle 1: NAE-Konzentrationen in drei verschiedenen Muschelarten
    Feuchtes Muschel-Homogenisat (μg/g) PEA AEA
    M. galloprovincialis Sepe et al.1 0,021–0,053 0,0018–0,003
    M. edulis Studie 11 0,15–0,39
    P. canaliculus Studie 11 0,3–0,61
    Studie 22 0,54–0,97 0,008–0,054
    • 1. Der NAE-Gehalt wurde jeweils durch Rückberechnung aus den Daten des Lipidextrakts bestimmt.
    • 2. Der NAE-Gehalt wurde jeweils unter Verwendung eines Umrechnungsfaktors ermittelt, der auf den Daten von Studie 1 beruhte (Tabelle 1).
  • Schlussfolgerungen – Studien 1 und 2
    • 1) Die PEA-Spiegel in P. canaliculus waren höher als in den beiden Mytilus-Arten. Da P. canaliculus auf gleicher Gewichtsbasis etwas mehr Fleisch enthält und daher einen etwas höheren Anteil an Trockenmasse aufweist, ist dies mindestens zum Teil für die höheren PEA-Spiegel, bezogen auf Mytilus, verantwortlich.
    • 2) Auch die AEA-Spiegel waren in P. canaliculus im Vergleich zu M. galloprovincialis höher, wobei jedoch die absoluten Werte niedrig waren.
  • Beispiel 2
  • Ein Verfahren zur Anreicherung der endogenen Spiegel von NAEs im Fleisch von P. canaliculus vor der Extraktion wird beschrieben. In diesem Beispiel wurde homogenisiertes/intaktes Muschelfleisch aus kommerziell geernteten Muscheln unter verschiedenen Bedingungen, wie nachstehend beschrieben, im Labor inkubiert. Die Inkubationszeiten lagen im Bereich von 0 bis 144 Stunden bei 4 oder 10°C, entweder unter aeroben oder unter anaeroben Bedingungen, bei Atmosphärendruck. Der pH-Wert des Gewebes wurde in bestimmten Intervallen während der gesamten Experiments überwacht. Am Ende der Inkubationsperiode wurde das Gewebe eingefroren und anschließend gefriergetrocknet. Die Versuchsbedingungen wurden streng kontrolliert, um mögliche störende Faktoren, wie Unterschiede zwischen den Muschelansätzen, Bedingungen beim Einfrieren oder Gefriertrocknen usw., möglichst niedrig zu halten. Die NAE- und Omega-3-Spiegel wurden in der gefriergetrockneten Muschel gemessen.
  • Die Ergebnisse aus dem Experiment zeigten, dass getrocknetes Fleisch, das aus homogenisierten Muscheln zubereitet wurde, die bei 10°C unter aeroben Bedingungen bis zu 144 Stunden inkubiert wurden, im Vergleich zu getrocknetem Fleisch, das aus demselben Ansatz von Muscheln hergestellt wurde, welche unmittelbar nach der Homogenisation eingefroren wurden, 5- bis 10-mal mehr PEA und AEA enthielt.
  • Auch haben die Erfinder wider Erwarten gefunden, dass der Gehalt der hauptsächlich vorliegenden Omega-3-PUFAs (DHA, EPA und ALA) in denselben getrockneten Muschelproben sogar noch nach 144 Stunden Inkubation bestehen blieb.
  • Außerdem war der Gehalt an Mikroorganismen in dem getrockneten Produkt bei den angegebenen Zeiträumen und Temperaturen wider Erwarten niedrig.
  • Beispiel 3
  • Wie in der Beschreibung vorstehend festgestellt, versteht es sich, dass der Ölextrakt der Erfindung reich an NAE-Verbindungen ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf PEA. Als Beispiel enthält der erfindungsgemäße Extrakt PEA, AEA und/oder PUFAs. Ein Konzentrationsprofil im Lipidextrakt beträgt voraussichtlich: 3,0 bis 57,0 μg/g PEA oder mehr; 0,1 bis 5,2 μg/g Anandamid oder mehr und/oder mindestens 3 g/100 g DHA und mindestens 5 g/100 g EPA.
  • Beispiel 4
  • In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung wird eine orale Formulierung beschrieben. Als Beispiel schließt eine typische orale Formulierung Muschel-Lipidextrakt (Öl) der vorliegenden Erfindung ein, das, mit oder ohne Trägerlipid und Antioxidans (Antioxidantien), in einer Gelkapsel enthalten ist. Die für einen erwachsenen Menschen vorgesehene Dosierung beträgt etwa 1 bis 4 Kapseln, die ein- bis zweimal pro Tag eingenommen werden. Es ist zu erwarten, dass dieses Verabreichungsschema eine Linderung von Schmerzen und Schwellung aufgrund einer chronischen Entzündung bewirken wird, wobei insbesondere Gelenke betroffen sind (Arthritis).
  • Beispiel 5
  • In einer weiteren Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Ölextrakt in einer topischen Formulierung verwendet. Als Beispiel kann eine topische Formulierung eine Creme oder Lotion einschließen, welche den Lipidextrakt (Öl) der vorliegenden Erfindung, mit oder ohne Trägerlipid und Antioxidans (Antioxidantien), enthält. Andere Substanzen, die in der Creme/Lotion eingesetzt werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: Propylenglykol, Wasser, Glycerin, Glyceride, hydriertes Lecithin, Betain, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarbomer, Squalin, Xanthangummi.
  • Die Creme wird auf betroffene Bereiche ein- bis dreimal pro Tag topisch aufgetragen, um eine Linderung von trockener Haut, Rötung, Schwellung, Jucken und ein Zurückgehen der Verdickung der Haut zu erreichen.
  • Beispiel 6
  • In einem weiteren Beispiel wird eine orale oder topische Formulierung wie vorstehend beschrieben für die Behandlung einer akuten Entzündung eingesetzt. In einem bestimmten Beispiel könnte der Extrakt innerhalb von vier Stunden nach Beginn der Entzündung (z. B. Weichteilverletzung) verabreicht werden, um die Schwere der Symptome abzuschwächen und möglicherweise die Zeit für die Genesung zu verkürzen.
  • Beispiel 7
  • In einem weiteren Beispiel wird der erfindungsgemäße Ölextrakt in einem funktionellen Lebensmittel eingesetzt. In einer solchen Ausführungsform kann das Lebensmittel gegessen werden, um das Risiko der Entwicklung eines entzündlichen Leidens, einschließlich der vorstehend beschriebenen, zu reduzieren.
  • Als Beispiel kann das Produkt den erfindungsgemäßen Ölextrakt in einem gebrauchsfertigen Zustand darstellen, der durch den Verbraucher oder den Hersteller des Produkts zu verschiedenen Lebensmittelprodukten zugegeben (z. B. eingemischt) wird.
  • In einem bestimmten Beispiel wird der Ölextrakt der Erfindung zerstäubt, so dass Mikrokügelchen entstehen, und sodann durch Hersteller zu einem Spektrum von Lebensmittelprodukten zugegeben.
  • Beispiel 8
  • Der Ölextrakt der Erfindung kann zusammen mit einem NSAID verabreicht werden. Z. B. werden eine niedrige Dosis von NSAID und eine orale Dosis des erfindungsgemäßen Extrakts eingesetzt, um eine chronische Entzündung zu behandeln (z. B. rheumatoide oder Osteoarthritis; Dosis für Erwachsene: 1 bis 4 Kapseln, die gleichzeitig und genauso häufig wie das NSAID eingenommen werden). Der Extrakt der Erfindung verstärkt sodann die entzündungshemmende Wirkung einer niedrigen Dosis von NSAID und reduziert somit das Risiko von unerwünschten Effekten.
  • Beispiel 9
  • Weiterhin wurde der Extrakt der Erfindung durch Vergleich mit einem kommerziellen Produkt nach dem Stand der Technik untersucht (P. canaliculus-Produkt; beschrieben in US 6 083 536 und US 6 346 278 ). Der Extrakt der Erfindung ist reich an Fettsäureamiden, einschließlich NAE-Verbindungen, wie PEA und AEA. Der Extrakt der Erfindung kann auch PUFA-Verbindungen, wie EPA und DHA, einschließen. Die relativen Mengen jeder Schlüssel-Komponente in dem Extrakt der vorliegenden Erfindung werden mit dem kommerziellen P. canaliculus-Produkt verglichen (nachstehende Tabelle 2). Tabelle 2 – Vergleichsdaten
    Testmaterial NAEs (μg/g Öl)1 Omega-3-Fettsäuren (g/100 g Öl)2
    PEA AEA C22:6n-3 Docosahexansäure (DHA) C20:5n-3 Eicosapentaensäure (EPA) C18:4n-3 Stearidonsäure (OTA) C18-3n-3 Alpha-Linolensäure (ALA)
    Extrakt d. Erfindung 57,0 5,2 12,1 19,4 1,7 1,1
    Kommerzielles P. canaliculus-Produkt3 3,3 0,2 3,1 4,9 0,7 0,4
    • 1Ethanolamide wurden durch Flüssigchromatographie und Massenspektrometrie quantitativ bestimmt (LC/MS; Triple Quadruple MS).
    • 2Omaga-3-Fettsäuren wurden zu ihren FAME umgewandelt und durch Gaschromatographie gemäß einem validierten Verfahren (AOAC # 963.22) quantitativ bestimmt.
    • 3Jede Kapsel enthält: 50 mg P. canaliculus-Extrakt, 100 mg Olivenöl und 0,225 mg d-α-Tocopherol.
  • Die in Tabelle 2 dargestellten Daten machen deutlich, dass der Extrakt der vorliegenden Erfindung wesentlich höhere Spiegel von NAEs (17-mal höheres PEA und 26-mal höheres AEA) und Omega-3s (insbesondere DHA und EPA) als das kommerzielle P. canaliculus-Produkt enthält.
  • Es sollte so verstanden werden, dass Formulierungen unter Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einfach ein unverdünnter Extrakt sein können oder mit anderen Zutaten gemischt werden können, wodurch die vorstehenden Komponenten verdünnt werden, jedoch in einem anderen Ausmaß als in dem kommerziellen P. canaliculus-Produkt.
  • Aspekte der vorliegenden Erfindung wurden lediglich als Beispiel beschrieben, und es sollte so verstanden werden, dass Modifikationen und Zusätze hierzu durchgeführt werden können, ohne dass vom Schutzumfang hiervon, wie in den beigefügten Patentansprüchen definiert, abgewichen wird.
  • Referenzen
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  • Zusammenfassung
  • Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die einen Ölextrakt einschließen, der reich an Fettsäureamid-Verbindungen ist, einschließlich N-Acylethanolamin (NAE)-Verbindungen, wie N-Palmitoylethanolamid (PEA) und N-Arachidonoylethanolamid (AEA). Die Zusammensetzung kann von in Meerwasser vorkommenden Stoffen, einschließlich Muschelfleisch, hergeleitet werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Claims (43)

  1. Zusammensetzung, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an Fettsäureamidverbindungen ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäureamidverbindungen N-Acylethanolamin (NAE)-Verbindungen einschließen.
  3. Zusammensetzung, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an N-Acylethanolamin (NAE)-Verbindungen ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Extrakt reich an N-Palmitoylethanolamid (PEA) ist.
  5. Zusammensetzung, die einen Ölextrakt aus einem in Meerwasser lebenden Organismus enthält, der reich an NAE-Verbindungen ist, die mindestens 0,10 μg/g PEA gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion einschließen.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung NAEs einschließt, die ausgewählt sind aus: Lauroylethanolamid, C12:0; N-Myristoylethanolamid, C14:0; N-Palmitoylethanolamid (PEA), C16:0; N-Stearoylethanolamid, C18:0; N-Oleoylethanolamid, C18:1; N-Linoleoylethanolamid, C18:2; N-Arachidonoylethanolamid (AEA), C20:4; N-Eicosaenoylethanolamid, C20:1 und Kombinationen daraus.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen PEA-Gehalt von mehr als 0,20 μg/g gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion einschließt.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen AEA-Gehalt von mehr als 0,008 μg/g gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Meeresorganismus vor der Extraktion einschließt.
  9. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen PEA-Gehalt von mehr als 1,0 μg/g gemessen im getrockneten Meeresorganismus vor der Extraktion einschließt.
  10. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen AEA-Gehalt von mehr als 0,09 μg/g gemessen im getrockneten Meeresorganismus vor der Extraktion einschließt.
  11. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Meeresorganismus ein zweischaliges Weichtier ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Organismus eine Muschel der Gattung Perna oder Mytilus ist.
  13. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der in Meerwasser lebende Organismus vor der Extraktion einen Anreicherungsschritt zur Erhöhung des Fettsäureamidgehalt durchläuft.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei der Anreicherungsschritt das Zerkleinern des in Meerwasser lebenden Organismus einschließt, um eine zerkleinerte Masse zu erzeugen, sowie das Lagern der Masse bei einer Temperatur zwischen 4 und 10°C über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden.
  15. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung auch mindestens eine mehrfach ungesättigte Fettsäure (PUFA)-Verbindung einschließt.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die PUFA-Verbindung oder -Verbindungen Omega-3-Fettsäuren sind.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei die PUFA-Verbindung oder -Verbindungen ausgewählt sind aus: 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA); 22:6n3), 5,8,11,14,17-Eicosatetraensäure (EPA, 20:5n3), 6,9,12,15-Octadecatetraensäure (OTA, 18:4n3), 9,12,15-Octadecatriensäure (ALA, 18:3n3), 7,10,13,16,19-Docosapentaensäure (DPA, 22:5n3), 11,14,17-Eicosatriensäure (ETA, 20:3n3), 8,11,14,17-Eicosatetraensäure (20:4n3) und Kombinationen daraus.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der DHA-Gehalt größer als 4 g/100 g im Rohextrakt ist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der EPA-Gehalt größer als 6 g/100 g im Rohextrakt ist.
  20. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung für orale Verabreichung formuliert ist.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Zusammensetzung für topische Verabreichung formuliert ist.
  22. Formulierung für orale oder topische Verabreichung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 enthält.
  23. Formulierung für orale oder topische Verabreichung, die eine Zusammensetzung enthält, die mindestens 0,10 μg/g PEA, gemessen im Feuchtgewicht des Fleisches des Heeresorganismus vor der Extraktion nach einem der Ansprüche 1 bis 19 einschließt.
  24. Formulierung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Formulierung eine Kapsel für orale Verabreichung ist.
  25. Formulierung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Formulierung eine Creme für topische Verabreichung ist.
  26. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments für orale oder topische Verabreichung für die Behandlung von Entzündungen und von Erkrankungen, die mit einer Entzündung in Zusammenhang stehen.
  27. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 25 in der Herstellung eines Medikaments für orale oder topische Verabreichung für die Behandlung von Entzündungen und von Erkrankungen, die mit einer Entzündung in Zusammenhang stehen.
  28. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Entzündung chronisch ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie Asthma ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie eine entzündliche Darmerkrankung ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie rheumatoide Arthritis ist.
  32. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie Osteoarthritis ist.
  33. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie Glomerulonephritis ist.
  34. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie Atherogenese ist.
  35. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie Alzheimer-Erkrankung ist.
  36. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie neuropathischer Schmerz ist.
  37. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Erkrankung/Pathologie die Haut betrifft.
  38. Verwendung nach Anspruch 37, wobei die zu behandelnden Hauterkrankungen atopische Dermatitis/atopisches Ekzem oder Kontaktdermatitis einschließt.
  39. Verwendung nach Anspruch 26 oder Anspruch 27, wobei die Entzündung akut ist.
  40. Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei einem nicht-menschlichen Tier durch orale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19.
  41. Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei einem nicht-menschlichen Tier durch orale oder topische Verabreichung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 22 bis 25.
  42. Verfahren nach Anspruch 40 oder Anspruch 41, wobei die Entzündung eine chronische Entzündung ist.
  43. Verfahren nach Anspruch 40 oder Anspruch 41, wobei die Entzündung eine akute Entzündung ist.
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