DE1114188B

DE1114188B - Process for the production of new strophanthidol glycosides

Info

Publication number: DE1114188B
Application number: DEB55963A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ulrich Doelberg; Dipl-Chem Dr Fritz Kaiser
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Priority date: 1959-12-18
Filing date: 1959-12-18
Publication date: 1961-09-28
Also published as: BE598191A; CH397659A; LU39458A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Strophanthidol-glykoside Das von Nagata, Tamm und Reichstein (Helv. chim. acta, 40, S. 41 [1957]) aus den Samen verschiedener Erysimum-Arten isolierte (»Helveticosid« benannte) Strophanthidin-monodigitoxosid, welches nach neueren Befunden auch aus Strophanthus kombd gewonnen werden kann (Deutsche Patentschrift 1082 007), ist ein sehr interessantes herzwirksames Glykosid. Seiner therapeutischen Anwendung - insbesondere der Herstellung von Injektionspräparaten - steht jedoch die relativ geringe Haltbarkeit entgegen. So konnte festgestellt werden, daß Strophanthidin-digitoxosid und dessen genuine Vorstufe, Strophanthidin-digitoxosido-glucosid, sehr leicht Autoxydation erleiden, wenn sie längere Zeit in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln gelöst sind; dabei wird die Aldehydgruppe C19 zur Carboxylgruppe oxydiert, und es entstehen herzunwirksame Substanzen.Process for the production of new strophanthidol glycosides that of Nagata, Tamm and Reichstein (Helv. Chim. Acta, 40, p. 41 [1957]) from the seeds of various Erysimum species (named »Helveticosid«) strophanthidin-monodigitoxosid, which, according to recent findings, can also be obtained from Strophanthus kombd (German Patent specification 1082 007), is a very interesting cardiac glycoside. His therapeutic application - in particular the manufacture of injection preparations - however, the relatively short shelf life stands in the way. So it could be established that strophanthidin-digitoxosid and its genuine precursor, strophanthidin-digitoxosido-glucosid, Autoxidation very easily if left in water or organic for a long time Solvents are dissolved; the aldehyde group C19 becomes a carboxyl group oxidizes, and substances that have an adverse effect on the heart develop.

Es wurde nun gefunden, daß man stabile Derivate des Strophanthidin-digitoxosids bzw. des entsprechenden Digitoxosido-glucosids erhält, wenn man die genannten Glykoside reduziert, wobei die C19 Aldehydgruppe in eine primäre Alkoholgruppe übergeführt wird. Die auf diese Weise erhaltenen neuen Strophanthidol-glykoside besitzen - abgesehen von ihrer Stabilität - den Vorteil, daß sie eine größere Wirksamkeit als die natürlichen Glykoside aufweisen. Wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, wird durch die Reduktion der Aldehydgruppe eine etwa 2- bis 3fache Wirkungssteigerung erzielt. Tödliche Dosen nach Dauerinfusion am Meerschweinchen (K n a f e 1-L e n z); Mittelwerte Mittlere Tödliche Glykosid Infusionszeit Dosis Tierzahl (mglkg) Strophanthidin- digitoxosid 43 Minuten 0,69 6 Strophanthidol- digitoxosid 53 Minuten 0,25 6 Strophanthidin- digitoxosido- glucosid 105 Minuten 0,42 6 Strophanthidol- digitoxosido- glucosid 102 Minuten 0,23 5 Infolge dieser hervorragenden Eigenschaften eignen sich die neuen Glykoside insbesondere zur Herstellung von herzwirksamen Injektionspräparaten. Das erfindungsgemäße Verfahren wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Zur Anwendung gelangen Reduktionsmittel, welche die Aldehydgruppe des Strophanthidins unter Erhaltung des ungesättigten Lactonrings in eine primäre Alkoholgruppe umzuwandeln vermögen, z. B. Alkali-borhydride oder Aluminium-alkoholate (vgl. deutsche Patentschrift 723224).It has now been found that stable derivatives of strophanthidine-digitoxoside or the corresponding digitoxosido-glucoside are obtained if the glycosides mentioned are reduced, the C19 aldehyde group being converted into a primary alcohol group. The new strophanthidol glycosides obtained in this way have - apart from their stability - the advantage that they are more effective than the natural glycosides. As can be seen from the table below, an approximately 2 to 3-fold increase in activity is achieved by reducing the aldehyde group. Lethal doses after continuous infusion on guinea pigs (K nafe 1-L enz); Mean values Medium fatal Glycoside Infusion Time Dose Number of Animals (mglkg) Strophanthidine digitoxosid 43 minutes 0.69 6 Strophanthidol digitoxosid 53 minutes 0.25 6 Strophanthidine digitoxosido- glucoside 105 minutes 0.42 6 Strophanthidol digitoxosido- glucoside 102 minutes 0.23 5 As a result of these excellent properties, the new glycosides are particularly suitable for the production of cardiac injection preparations. The process according to the invention is carried out according to methods known per se. Reducing agents are used which are able to convert the aldehyde group of strophanthidine into a primary alcohol group while maintaining the unsaturated lactone ring, e.g. B. alkali borohydrides or aluminum alcoholates (see. German Patent 723224).

Beispiel 1 Man löst 5 g Strophanthidin-digitoxosid in 200 ml 80%igem Dioxan, gibt eine Lösung von 0,8g Natriumborhydrid in 50 ml 80%igem Dioxan hinzu und läßt das Gemisch S Stunden bei 20° C stehen. Nach Verdünnen mit 500 ml Wasser und Ansäuern auf pH 3 wird die Lösung erschöpfend mit Chloroform Äthanol (2:1) extrahiert. Aus den mit Wasser gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Chloroformauszügen erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels reines Strophanthidol-digitoxosid; Ausbeute 85 % der Theorie.EXAMPLE 1 5 g of strophanthidine digitoxoside are dissolved in 200 ml of 80% strength Dioxane, add a solution of 0.8 g of sodium borohydride in 50 ml of 80% strength dioxane and the mixture is allowed to stand at 20 ° C. for S hours. After dilution with 500 ml of water and acidification to pH 3, the solution is exhaustively extracted with chloroform / ethanol (2: 1). From the chloroform extracts washed with water and dried with sodium sulfate pure strophanthidol digitoxoside is obtained after evaporation of the solvent; Yield 85% of theory.

Das amorphe Glykosid bildet bei der Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin ein kristallisierbares Triacetat: Tri-O-acetyl-strophanthidol-mono-digitoxosid. Fp. = 177 bis 181' C (aus Pyridin-Äther-Cyclohexan). [a] -41,4° ± 1 (Äthanol).When treated with acetic anhydride in pyridine, the amorphous glycoside forms a crystallizable triacetate: tri-O-acetyl-strophanthidol-mono-digitoxoside. Mp = 177 to 181 ° C (from pyridine-ether-cyclohexane). [a] -41.4 ° ± 1 (ethanol).

ö UV-Spektrum: A"" = 216 bis 218 m#t;1gF = 4,21; kein Maximum bei etwa 300 mu,. C35 H50 012 (662,7).UV spectrum: A "" = 216 to 218 m # t; 1gF = 4.21; no maximum at around 300 mu. C35 H50 012 (662.7).

Berechnet .... C H3 C O 19,48 0/®; gefunden ..... C H3 C 0 19,36%. Beispiel 2 Man löst 0,25g Strophanthidin-digitoxosid-glucosid in-5 ml abs. Isopropanol, gibt 20 ml einer etwa Imolaren Lösung von Aluminium-isopropylat in Isopropanol hinzu und erhitzt zum Sieden, wobei das Lösungsmittel langsam abdestillieri. Man setzt das Erhitzen so lange fort _ (etwa 5 Stunden), bis sich im Destillat kein Aceton mehr nachweisen läßt. Dann versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser, extrahiert das ausgefüllte Aluminium-hydroxyd mehrmals mit heißem 50%igem Äthanol und dampft die wäßrigalkoholischen Auszüge im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus reinem Strophanthidoldigitoxosido-glucosid: Ausbeute 780/a der Theorie.Calculated .... C H3 CO 19.48 0 / ®; found ..... C H3 C 0 19.36%. Example 2 Dissolve 0.25 g of strophanthidine digitoxoside glucoside in 5 ml of abs. Isopropanol, 20 ml of an approximately imolar solution of aluminum isopropylate in isopropanol are added and the mixture is heated to the boil, the solvent slowly distilling off. The heating is continued until (about 5 hours) until no more acetone can be detected in the distillate. The reaction solution is then mixed with water, the filled aluminum hydroxide is extracted several times with hot 50% ethanol and the aqueous-alcoholic extracts are evaporated to dryness in vacuo. The residue consists of pure strophanthidoldigitoxosido-glucoside: yield 780 / a of theory.

Das armorphe Glykosid bildet, mit Acetanhydrid in Pyridin behandelt, ein kristallisierbares Hexaacetat: Hexa-O-acetyl-strophanthidol-digitoxosidoglucosid. Fp. = 146 bis 149° C (aus Pyridin-Äther-Cyclohexan). [a] ö -f- 30,4° ± 1 (Äthanol).The amorphous glycoside, treated with acetic anhydride in pyridine, forms a crystallizable hexaacetate: hexa-O-acetyl-strophanthidol-digitoxosidoglucoside. Mp. = 146 to 149 ° C (from pyridine-ether-cyclohexane). [a] ö -f- 30.4 ° ± 1 (ethanol).

UV-Spektrum: dm", = 216 bis 218 mR.; lga = 4,22; kein Maximum bei etwa 300 mu. C47 H00 020 (951,0).UV spectrum: dm ", = 216 to 218 mR .; lga = 4.22; no maximum at about 300 mu. C47 H00 020 (951.0).

Berechnet .... C H3 C O 27,16 %; gefunden ..... CH3 C 0 26,50%.Calculated .... C H3 C O 27.16%; found ..... CH3 C 0 26.50%.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new strophanthidol glycosides, characterized in that one strophanthidine digitoxoside or the corresponding Digitoxosido-glucoside reduced in a manner known per se.