DE1919852A1 - 3beta-Diaethylaminoaethoxy-20-keto-delta? -Pregnane and process for its preparation - Google Patents
3beta-Diaethylaminoaethoxy-20-keto-delta? -Pregnane and process for its preparationInfo
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Description
. DR. ELISABETH JUNG1 DR. VOLKER VOSSIUS, DlPL-ING. GERHARD COLDEWEY. DR. ELISABETH JUNG 1 DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL-ING. GERHARD COLDEWEY
Patentanwälte 10 1000Patent attorneys 10 1000
U0ZoS E 277 (ho/Vo/iä) ,. 18. April 1969U 0 ZoS E 277 (ho / Vo / iä),. April 18, 1969
JEAH-MARIE GASTAUD
MonacoJEAH-MARIE GASTAUD
Monaco
5 65 6
" 3ß°Diäthylaminoäthoxy~20-kebo«A —pregnan und Verfahren zu"30 ° diethylaminoethoxy ~ 20-kebo« A -pregnan and procedure to
seiner Herstellung "
Priorität: 19. April 1968, Grosäbritannien, Hr3 18 537its manufacture "
Priority: April 19, 1968, United Kingdom, Hr 3 18 537
Die Erfindung betrifft das 3ß-Diäthylaininoäthoxy~20-keto-A ' pregnan der Formel ^j qq » CH,The invention relates to the 3ß-diethylaininoethoxy ~ 20-keto-A 'pregnan of the formula ^ j qq »CH,
0^ - (CH2), - O - 0 ^ - (CH 2 ), - O -
und seine Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren» Die Salze können sich von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, ableiten.and its salts with pharmacologically acceptable acids »The Salts can be derived from inorganic acids, such as hydrogen halide acids, sulfuric acid or nitric acid, or organic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid or succinic acid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des 3ß-Diäthylaminoäthoxy-20~keto-A ' -pregnane„ das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 20-Ketogruppe des PregnenolonsThe invention also relates to a process for the preparation of the 3ß-diethylaminoethoxy-20-keto-A '-pregnane "which is characterized is that you get the 20-keto group of pregnenolone
909847/11?0909847/11? 0
tluroh KefcoJ.ys"l-JiiUig^..■i>lIot)i;;ierfta -.hiyriy.i;£;do//j.·-Ketal, mit aminoiv£hylchlü3.M.d. in Gi^iuniit .eine*.-. Jlaea,- kDndetißier^ beasi-ViOlILs- die. :i}u.L!;u/w. yeo?biiiünag,,tkiirch.rTJ^stzving niit ainer,, organischen oder, arg^rlachen Säure in das <SaXz iiberfalhrt9: ^1* /r;tluroh KefcoJ.ys "l-JiiUig ^ .. ■ i> l I ot) i ;; ier f t a -.hiyriy.i; £; do // j. · -Ketal, with aminoiv £ hylchlü3.Md in Gi ^ iuniit .eine * .-. Jlaea, - kDndetißier ^ beasi-ViOlILs- die.: i} uL!; u / w. yeo? biiiünag ,, tkiirch.rTJ ^ stzving niit ainer ,, organic or, arg ^ rlachen acid into the <SaXz overflows 9 : ^ 1 * / r ;
Das Beispiel erläutert die Erfindungo The example explains the invention o
Baispiel . ..;·; Λ- -; ,; .-...Bapiel. .. ; · ; Λ - - ; ,; .-...
Methode A) ' '"'"' ■■■'■-- - --:-;:.■·;■.:Method A) '' "'"' ■■■ '■ - - -: -;:. ■ ·; ■ .:
1 Teil Pragxienolon in 60 Volo—'.eilan /iensol wird mit 2 VoIo-Teilen Äthylenglykol u.ul 0,C2 teilen p-Toluolsulfonsäure versatz. Es werden 20 Vol„~Teil2 Benzol ^Möötilliert, und "das Gemiseh v/ird 10 Std. unter RückX'luss an einein Wasserabscheider gekocht ο Anschliessend werden v/eitere 0,02 Teile p-Toiuolsuifonsäure zugegeben, das Gemisch wird erneut 5 Stunden unter Rück-» fluss gekocht und hierauf abkühlen gelassene Die Glykollösung wird dekantiert, die Benaollösuns auf stv/a 12 Vol.-Teile einge^ engt und mit 0,5 VoI,-!'eilen Pyridin versetzte Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt bei etva 5 bis 10°C. Die Kristalle werden abzentrifugiert, mit Wasser gev/aschen und getrocknet» P0 164 bis 165°C; Ausbeute 75 7° der Theorie (bei der ersten Kristallisation).1 part of pragxienolone in 60 vol% eilane / iensol is mixed with 2 parts by volume of ethylene glycol and 0.2 parts of p-toluenesulfonic acid. 20 parts by volume of benzene are molten, and the mixture is boiled for 10 hours under reflux in a water separator. Then another 0.02 part of p-toluene sulfonic acid is added and the mixture is again for 5 hours boiled under reflux and then allowed to cool. The glycol solution is decanted, the Benaollösuns concentrated to 12 parts by volume and 0.5 parts by volume of pyridine added . to 10 ° C the crystals are centrifuged off, washed with water GeV / waste and dried "P 0164-165 ° C; yield 75 7 ° of theory (in the first crystallization).
Methode B> : - - ■■ -- -.;. r :-., .- ■..■..„.:>;■.„■■-■ -v.4.■-..·. ,^jj^i 1 Teil Preghenolon wird mit 3 VcI„^Teilen ,Methyläthyldiöxolan ,. f (MED), 2 Vol·.-Teilen Äthylenglykol/und:0,Öl· Teilen fonsäure versetzt Und das Gemisch unter leicht Druck (Innentemperatur 75-bis 800C) etwa 5 Std«, deetilliert. Method B> : - - ■■ - -.;. r: -., .- ■ .. ■ .. ".:>;■." ■■ - ■ -v.4. ■ - .. ·. , ^ jj ^ i 1 part of preghenolone is mixed with 3 VcI "^ parts, Methyläthyldiöxolan,. f (MED), 2 · Vol. parts of ethylene glycol / and: 0, · oil parts sulfonic acid was added and the mixture was easily pressure (inner temperature 75 to 80 0 C) for about 5 hours "deetilliert.
Man fängt 2,5 /ol.-i'eile Destillat auf und gibt erneut 1 VoI,2.5 / mol. Of distillate is collected and another 1 vol.
909847/1120-909847 / 1120-
Teil MED zu, destilliert untoj.' denselben Bedingungen etwa 2 Stunden und erhält 1 VoL-'feil Destillat. Dae Destillat wird über Nacht in einem Kühlschrank kristallisieren gelassen.Die Kristalle werden abzentrifugiert und aunächst mit kaltem Methanol, das 0,5 i> Pyridin enthält und anschliessend mit destillierrteni Wasser gewaschen und getrocknet. Fo 163 bis 164°C; Ausbeute 80 £ der Theorie.Part of MED to, distilled untoj. ' the same conditions about 2 hours and receives 1 VoL-'feil distillate. Dae distillate overnight in a refrigerator to crystallize gelassen.Die crystals are centrifuged off and aunächst with cold methanol containing 0.5 i> pyridine contains and then washed with water and dried destillierrteni. Fo 163 to 164 ° C; Yield £ 80 of theory.
Kondensation mit ß~.Oiät.frylominoäthylchlorid Condensation with ß ~ .Oiät.frylominoethylchlorid
1 Teil des vorstehenden Produktss 1 Teil Butyllithium in Hexan und 12 Volo'-Teile Toluol werden 4 Stunden unter Rückfluss gekochte Hierauf werden 1,6 Teile ß-Diathylaminoäthylchlorid in Toluol (etwa 25 5^-ige Lösung, bezogen auf das Ohlorhydrat) zugegeben« Die Zugabe erfolgt in 3 Anteilen im Abstand von 24 Stunden. Das Gemisch wird 30 Stunden unter Rückfluss gekocht und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wird Eweimal mit je 20 VoI„-Teilen Petroläther (Kp. 30 bis 50 C) und anschlieasend mit 2 Volo-Teilen Petroläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Per Ölige Rückstand wird in 20 Yole-Teilen Vfcsser aufgenoramen und dreimal wasserdampf destilliert (Drehkolben - Temperatur des Wasserbad» 500C)0 Aus dem Rückstand wird das Wasser abdestilliert, der Rückstand in 3 VoI,-Teilen Aceton aufgenommen und im Kühlschrank kristallisieren gelaeseno Die Kristalle werden abzentrifugiert und erneut in1 part of the above product s 1 part of butyl lithium in hexane and 12 Volo' parts of toluene for 4 hours under reflux boiled Thereupon, 1.6 parts of ß-Diathylaminoäthylchlorid in toluene (about 25 ^ 5 weight solution, based on the Ohlorhydrat) was added «The addition takes place in 3 portions at an interval of 24 hours. The mixture is boiled for 30 hours under reflux and then evaporated under reduced pressure to dryness The residue is Eweimal with 20 VoI "portions of petroleum ether (bp. 30 to 50 C) and anschlieasend extracted with 2 parts by volume o petroleum ether. The extracts are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. By oily residue is aufgenoramen Vfcsser in 20 Yole parts and three times subjected to steam distillation (rotary piston - temperature of the water bath "50 0 C) 0 From the residue, water is distilled off, the residue taken up in 3 VoI, parts by acetone and crystallize in the refrigerator gelaeseno The crystals are centrifuged off and again in
2 YOl.-Ieilen Aceton umkristallieiert 0 P. 93 bie 95°C (Kofier); Autbeute 38 $ der Theorie. 2-YOl. Ieilen acetone umkris tallieiert 0 P. 93 bie 95 ° C (Kofler); Auto yield $ 38 of theory.
9038(7/11209038 (7/1120
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Entketalisierim& und Herstellung des Ghlorhydrats 1 Teil des vorstehenden Produkts wird mit 4 VoI„-Teilen einer Lösung aus gleichen Teilen Wasser und Essigsäure versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Das Reaktionsgesaisch wird mit 2 η Katronlauge unter Kühlen alkalisch gemacht und hierauf zweimal mit 10 VoI c -Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und anschlieseend destillierte Der Rückstand wird in 10 Vol.-Teilen trockenem Äther aufgenommen und unter Rühren und Kühlen mit der berechneten Menge Salzsäure in Äther ausgefällte Das Chlorhydrat wird abzentrifugiert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Entketalisierim & and manufacture of the Ghlorhydrats 1 part of the above product is added with 4 VoI "portions of a solution of equal parts of water and acetic acid and 6 hours at room temperature stirred The Reaktionsgesaisch is made with 2 η Katronlauge under cooling alkaline and then twice with 10 VoI c -Share ether extracted. The ether extract is dried over sodium sulfate and then distilled. The residue is taken up in 10 parts by volume of dry ether and, while stirring and cooling, precipitated with the calculated amount of hydrochloric acid in ether. The hydrochloric acid is centrifuged off and recrystallized from ethyl acetate.
Ausbeute 25 $> der Theorie; P, 182 bis 1840C (Kofier). Die erhaltene neue Verbindung zeichnet sich gegenüber den anderen Steroiden durch eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaften au8r die sie für die Humantherapie besonders wertvoll machen. Nachstehend sind die charakteristischsten pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindung und ihre Anwendungsmöglichkeiten in der Therapie erläutert«Yield $ 25> of theory; P, 182-184 0 C (Kofler). The new compound obtained is distinguished from the other steroids by a number of pharmacological properties that make them AU8 r for human therapy especially valuable. The most characteristic pharmacological properties of the compound according to the invention and their possible uses in therapy are explained below.
Pharmakoloffische Eigenschaften
1) Toxizität Pharmacological properties
1) toxicity
a) akute Toxozitäta) acute toxicity
Testmethode: Der LD^Q-Wert wird nach der graphischen Methode von Miller und Tainter an der Maus bei eubcutaner und oraler Verabreichung bestimmtsTest method: The LD ^ Q value is determined by the graphic method of Miller and Tainter on the mouse in eubcutaneous and oral administration certain
0 180 mg/kg 240 mg/kg 0 180 mg / kg 240 mg / kg
909847/1120909847/1120
Bei oraler Verabreichung an Ratten und Hunde in einer Dosis von 50 und 100 mg/kg über drei Monate wird keine histolo-gisGhe oder hämafcologische Anomalie oder Gewichtszunahme festgestellt»When administered orally to rats and dogs in one dose of 50 and 100 mg / kg over three months there is no histological analysis or hematological abnormality or weight gain established"
Die lokalanäßthetisehe Wirkung v/ird nach der klassischen Methode der Gornea-Anästhecjie nach Regnier untersucht, wobei die Cornea eines Kaninchens ainea mjchaixischsn Reiz ausgesetzt v/ird, der normalerweise einen Esflex das Augenlids hervorruf to Dieser Reflex fällt durch Lokalanästhesie vorübergehend aus, yobei die Dauer des Ausfalls die lokalanästhetische Wirkung des untersuchten Stoffes angibt*The local anesthetic effect is investigated according to the classical method of Gornea anesthesia according to Regnier, with the Cornea of a rabbit exposed to ainea mjchaixischsn stimulus v / ird, which normally causes an esflex in the eyelid This reflex is temporarily canceled by local anesthesia, The duration of the failure is the local anesthetic effect of the examined substance indicates *
Das Vorliegen einer Totalanäßthesie wird angenommeia, weian der Reflex bei 100. aufeinanderfolgende» Reiaen ausbleibt. Es wurde festgestellt, dass die lokalanästhetisehe Wirkung von Procain, in einer Konaentration von 2 $ nur vorübergehend ist» Lidocain in einer Konzentration von 0,5 ^"raf^"- einen Reflexausfall von 10 Miauten- Dautr hervor; bei einer Konzentöation von 1 # beträgt die Daaer 1 Stunde. Die erfindüngsgemäasö Pre^nanverbiiidiiiig ruft bei einer Konisefttratioix von 0,1 $ eine Totalaiiästheeie von mehr als.30 Minuten.und bei einer Konsentration v©n 0,5 $S von mehr als 2 1/2 Stunden hervcor.Total anesthesia is assumed to be present if the reflex does not occur in the 100th consecutive period of time. It has been found that the local anesthetic effect of procaine is only transient in a concentration of $ 2 »lidocaine in a concentration of 0.5 ^" raf ^ "- a reflex loss of 10 meows- Dautr; at a concentration of 1 # the Daaer is 1 hour. In the case of a concentration of 0.1 $, the inventiveness of the Pre ^ nanverbiiidiiig produces a total aesthesia of more than 30 minutes, and with a consentration of 0.5 $ S of more than 2 1/2 hours.
Die Ergebnisse der Tergleiehsversüche sind in naeftsteßender Tabelle angegeben:-The results of the Tergleiehsversuche are in the next table specified: -
771 tlM 771 tlM
Procain« 2 la> Procaine « 2 l a»
Xddocairij, 0,1 $
LidoCain, 0,2 t>
liidoeain, 1 rP Xddocairij, $ 0.1
LidoCain, 0.2 t>
liidoeain, 1 r P
0,50.5
unbedeutend.insignificant.
\vir?iiin:g unbedeutend-\ vir? iiin : g insignificant-
sehr kurae V/iji'Liuigsda1-1.«!' -very kurae V / iji'Liuigsda 1 - 1. «! ' -
■lokalanästhesie, Dauer Ό6 Hinutan■ local anesthesia, duration Ό6 Hinutan
yotalanädthe3:is? rauer 32 "oia ΦΦ Ifotalanästhealej, j3au-oi -150 Ma 162, "_Minurt.önyotalanädthe3: is ? rough 32 "oia ΦΦ Ifotalanästhealej, j3au-oi -150 Ma 162," _Minurt.ön
S "* ; hier mid in xolg als Hyd.i-ocJilorJ.dS "*; here mid in xolg as Hyd.i-ocJilorJ.d
Die lokals2iäst.Usti3oh3 WirMing der oi\fInf.H.ing3geffläaaeii; VerMadung. v/ird auaeerdem rzihaon.d dar jinäatiiesie der Haiit'in: ajbjieoi-.irei':'- glaioiisveTEuch■ unter Terv/endüng van - Lidocain uiitersueliii.: Die- /beiden Yar bindung en werdöii in iorp. von wasarisen !«a serlö&liGheii.GrsiasB auf die Schimicaliiaufc .eines d>eaap;lsfi;e2t^n Frosches aufgatrag63ii. Man lasst dij. Präpairate, ;eM©:gewafSS:®- einwirken, entfernt sie dann und reiat.dia Hauli Jüii^ 5^igen Salasäurelösung. Bei Vorließ sii tritt innerhalb von iuindeateaa einer Minttfes kein J^ tionsreflex aufo Ein Lidocaiaiipräparat iftThe lokals2iäst.Usti3oh3 WirMing der oi \ fInf.H.ing3geffläaaeii; Polluting. v / ird also rzihaon.d dar jinäatiiesie der Haiit'in: ajbjieoi-.irei ':' - glaioiisveTEuch ■ under Terv / ending van - Lidocain uiitersueliii .: The / two Yar bindings en werdöii in iorp. von wasarisen! «a serlö & liGheii.GrsiasB auf die Schimicaliiaufc .eines d> eaap ; lsfi; e2t ^ n frog aufrag63ii. Let dij. Preparations,; eM ©: gewafSS: ®- act, then remove them and reiat.dia Hauli Jüii ^ 5 ^ igen salic acid solution. In Vorließ sii occurs within a iuindeateaa Minttfes no J ^ tion reflex on o A Lidocaiaiipräparat ift
von 1 $ WiM 20 äiäSn«; an£ deu Attiifrom 1 $ WiM 20 aiäSn «; to £ deu Attii
ndö^art^®ndö ^ art ^ ®
als! Miaate?*; Eiä Präparat M, CEeiöieißiairaM ^mmt^eim&^ammn$^&ä&i von OyI i> des erfinefcanssfeaä&seöv Wii^sxtmSl^i^^ dar·' Haul! ^tmlasseiii,: - Bast-.. 6'·■■;■\fOl^ίyίl anäsiifeesjie- von: meiitv ais 1 IMiiltdas! Miaate? *; Eiä preparation M, CEeiöieißiairaM ^ mmt ^ eim & ^ ammn $ ^ & ä & i von OyI i> des erfinefcanssfeaä & seöv Wii ^ sxtmSl ^ i ^^ dar · 'Haul! ^ tmlasseiii ,: - Bast- .. 6 '· ■■; ■ \ fOl ^ ίyίl anäsiifeesjie- from: meiitv ais 1 IMiiltd
Die iThe i
sucne/an*sucne / an *
90 9 84 771 12 0:90 9 84 771 12 0:
Stoffmaterial
Lidooain SLidooain S.
KoxiZQu trat ί on» KoxiZQu entered ί on »
j. 0,1j. 0.1
Dauer der Anwendung s Hin,Duration of application s Hin,
2,02.0
nungennings
4 von 6 6 von 10 4 out of 6 6 out of 10
Pas Pregnanderivat bewirkt ecnit eine Berührungsunempfiiidlichkeitf die aehnmal Jiüher ist alß die durch Lidocain hervorgerufene OPas pregnane causes ecnit a Berührungsunempfiiidlichkeit f the aehnmal Jiüher ALSs is caused by lidocaine O
3) Spasmolytische V/irkuii^ ■3) Spasmolytic V / irkuii ^ ■
13ie spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäBeen Pregnanverbindung
v/ird im Verg3.eicli mit dem bekannten musoulotropen Spaamolytikiita
P&paverin untersucht. Die wichtigsten Wirkungen wurden an
den' Koronararterien noch der I-engendorff'sehen Methode "beobachtet,
Die zu untersuelienden Verbindungen werden in die PerfusionsflüBsigkeit
eines isolierten Kaninchenherz-es eingespritzt.The spasmolytic effect of the pregnane compound according to the invention is examined in conjunction with the known musoulotropic spaamolytikiita P & paverine. The main effects were on
The 'coronary arteries nor the Engendorff's method' observed. The compounds to be examined are injected into the perfusion liquid of an isolated rabbit heart.
Die Herzkontralctionen v/erden mittels eines Schreibers, der an
einer Auegleichfader befestigt ietB registrierte Der Koronardurchfluss
wird auf der Zeichnung mittels eines Gondon-Apparates
sichtbar gemacht{ womit die Frequenz der Entleerung eines Be~
chers mit konstantem Volumen festgestellt werden kann0 Je höher
diese Frequenz ißtP desto grosser ist der Durchfluss (der direkt
proportional zur Koronargefässerweiterung ist)«, Die Sensibilität
dee Präparats wird vorher mit Papaverin als Vergleichssubstanz
untersucht.The cardiac contractions are grounded by means of a scribe, an
a fixed Auegleichfader iet B registered The Koronardurchfluss is made on the drawing by means of an apparatus Gondon-visible {whereby the frequency of evacuation of a Be ~
chers with constant volume can be determined 0 the higher
this frequency eats P, the greater the flow (which is directly proportional to the coronary vasodilatation). «The sensitivity of the preparation is previously determined with papaverine as a reference substance
examined.
Bei einer Dosis von 50 jag des erfindungsgemässen Pregnanderivats wird eine Koronargefässerv/eiterung hervorgerufen, die einer Dosis von 200^ug Papaverin entspricht, wobei jedoch keine Blutdruck-At a dose of 50 μg of the pregnane derivative according to the invention a coronary vascular suppuration is caused, that of a dose of 200 μg papaverine, but no blood pressure
9 0&8&77Ί » BAD ORIGINAL9 0 & 8 & 77Ί »BAD ORIGINAL
Senkung auftritt,Subsidence occurs,
Bei einer Dosis von 200 jig dee erfindungsgemässen Pregnanderivats , steigt die koronargefäBßerwelternde Wirkung, wobei jedoch eine Bl'utdrucksenkung erst bei höheren Dosen erfolgt, während diese bei Papaverin bei Dosen von 200 jug an auftrittβ At a dose of 200 jig dee novel pregnane, increases the koronargefäBßerwelternde effect, but a Bl'utdrucksenkung takes place only at higher doses, while this jug with papaverine at the doses of 200 to occur β
4) Zentrale Wirkung4) Central effect
a) Antireserpin~Wirkunga) Antireserpine effect
Bei diesem Versuch ver&en männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 23 bis 27 g (GD » Charles River) in Gruppen von tfe-'■ weilte 6 Tieren verwendet ο Der Wirkstoff wird mit einer Zeigen Ascorbinsäurelösung verdünnt, um eine rasche Oxydation des " c Produkts zu verhindern» Das Eesefpin Wird eubcutän in eirier ·; Dosis von 5 mg/kg injiziert.In this experiment, ver & en male mice weighing 23-27 g (GD »Charles River) in groups of t Fe '■ bored 6 animals used is diluted with a pointing ascorbic ο The active ingredient, a rapid oxidation of the" c product to prevent »The Eesefpin is injected eubcutaneously in eggs · ; dose of 5 mg / kg.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden den fieren 30 Minuten vor dem Reserpin subcütan injizierte Die Tiere werden bei konstanter Temperatur (23°G ■+ 0f5) gehalten und ihre Körpertemperatur mit einer thermoelektriBChen Sonde gemessen, die 3 Cmgenau in die Flexura sigmoides eingeführt v/irdo Der Grad der Ptosis viird nach der Skala von Rubin und Mitarbeiter (J.P.Ε,ϊ, 1957? S. 120 - 125) gemessen. Die Messungen werden zum Zeitpunkt der Reserpininjektion, 30 Minuten davor und 4 Stunden danach durchgeführt. " " ■ . ■ ■ ■■■-■■- The compounds to be investigated are injected subcutaneously 30 minutes before the reserpine. The animals are kept at constant temperature (23 ° G + 0 f 5) and their body temperature is measured with a thermoelectric probe which is inserted into the flexura sigmoides with an accuracy of 3 cm. irdo The degree of ptosis is measured according to the Rubin et al. (JPΕ, ϊ, 1957? pp. 120-125) scale. The measurements are taken at the time of the reserpine injection, 30 minutes before and 4 hours after. "" ■. ■ ■ ■■■ - ■■ -
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle angegebene ,The results are given in the table below,
9 Q 9,8 kX /1120 bad original9 Q 9.8 kX / 1120 bad original
mg/kgDose ι
mg / kg
i s ι
i s
30
10010
30th
100
25
258th
25th
25th
17
θ12th
17th
θ
Diese Ergebnisse zeigen, dass das erfindungsgemässe Pregnan« derivat eine Antireserpln-Wirkung besitzt, die auf eine atentralanaleptische Aktivität sohllessen läset, ohne quantitativ der Wirkung des Iraipramins zu entsprechen.These results show that the pregnan according to the invention « derivative possesses an antireserceptive effect on an atentral analeptic Activity can be lessened, without quantitatively the To match the effect of Iraipramin.
b) Ant!hypnotische Wirkung des erfindungsgeinäBsen Pregnanderivats b) Ant! hypnotic effect of the pregnane derivative according to the invention
Männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 25 bis 30 g werden 37,5 >g/kg Natriumpentobarbital subcutan injizierte Gruppen von jeweils 10 Tieren wird Amphetamintartrat bzw« das erfindungsgemässe Pregnanderivat oral oder subcutan verabreicht. Einer Kontrollgruppe von 10 Tieren wird nur dae Natriumpentobarbital verabreicht. Die durchschnittliche Schlafdauer der Tiere wird für jede Gruppe gemessen und auf Millimeterpapier aufgetragen, wodurch sich der EDcQ-Wert für jedes Antidot graphisch darstellen lässt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle angegeben.Male mice weighing 25 to 30 g 37.5 g / kg sodium pentobarbital are injected subcutaneously Groups of 10 animals each are given amphetamine tartrate or the pregnane derivative according to the invention orally or subcutaneously administered. Only sodium pentobarbital is administered to a control group of 10 animals. The average Sleep duration of the animals is measured and based on for each group Graph paper is applied, which increases the EDcQ value can be graphed for each antidote. The results are given in the table below.
9098A7/11209098A7 / 1120
ι !
ι
Substanz \ Dose / kg
substance
ί
t Amphetamine tartar α
ί
t
Amphetamintartrat ED S EDAmphetamine tartrate ED S ED
sufccutan
35
36,5 sufccutan
35
36.5
oralorally
35,0935.09
17,417.4
ED = durchschnittliche v/irksarae Dosis (mg/kg). Zusammenfassend lässt sich folgendes feststellen:ED = mean v / irksarae dose (mg / kg). In summary, the following can be stated:
Das erfindungsgeniässe Pregnanderivat besitzt pharmakologiscn eine lokalanästhe tische Wirkung auf die Cornea, die der der Yergleichssubstanzen (Procain und Lidocain) überlegen ist. The pregnane derivative according to the invention has a pharmacological local anesthetic effect on the cornea which is superior to that of the comparative substances (procaine and lidocaine).
Seine spasmolytische Wirkung auf die Koronararterien (gemessen nach der Langendorff8sehen Methode) kommt der von Papaverin mindestens gleich, wobei die blutdrucksenkende Wirkung des erfindungsgemäseen Pregnanderivatθ schwächer ist.Its spasmolytic effect on the coronary arteries (measured by the Langendorff 8 see method) is at least equal to that of papaverine, the blood pressure-lowering effect of the pregnane derivative according to the invention being weaker.
Bezüglich der zentralen Wirkungen ruft das erfindungsgemässe Pregnanderivat in hohen Dosen Convulsionen hervor, ähnlieli wie die Zentraistimulantien. Wie Amphetamin wirkt es, oral oder subcutan verabreicht, als Gegenmittel gegen Schlafmittel, wie Barbiturate (Natriumpentobarbital), bei der Maus und wirkt der blutdrucksenkenden Wirkung von Reserpin entgegen·With regard to the central effects, the invention calls for In high doses, the pregnancy derivative produced convulsions, similar to the central stimulants. Like amphetamine, administered orally or subcutaneously, it acts as an antidote to sleeping pills such as barbiturates (sodium pentobarbital) in mice and counteracts the blood pressure-lowering effect of reserpine
Daraus ist ersichtlich, dass das erfindungsgemässe Fregnanderivat, ähnlich wie bestimmte blutdrucksteigernde Thymoanaleptika, zen-It can be seen from this that the Fregnan derivative according to the invention, similar to certain anti-hypertensive thymoanaleptics, zen-
909847/1120 BADORfGiNAL909847/1120 BADORfGiNAL
~ ii -~ ii -
tralotrope Aktivität tor, sitzt. Dies wird durch, klinische Ergebniece bestätigt, m-.ö swar durch seine antagonistische Wirkung gegenüber jiaruil;uraten.f als Heilmittel gegen intellektuelle Asthejiie .bei Erwachsenen, in der Geriatrie» oder bei Kindern bei A.npafcöungfiSGhY.'ierikkeiten-in der Sohulo (Ermüdbarkeit, Konzeiitrationsschwäche·). tralotropic activity gate, sits. This is confirmed by clinical results, m-.ö swar through its antagonistic effect on jiaruil; uraten. f as a remedy for intellectual asthejiie. in adults, in geriatrics or in children with A.npafcöungfiSGhY.
Die klinisches, Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst.The clinical results are summarized below.
Die Versuche wurden an einer Gruppe von 32 Patienten (20 frauen, 12 Männer) im Altes; von 62 bis 83 Jahren durchgeführt. Die Patienten zeigten die üblichen Syiaptöme der einfachen oder !schweren senilen. Astlienie, psyehodepresßive fcuatände, zum Teil erechwert durch Sjaaptonie oder .Folgeerscheinungen der GehirnarterioskleroseP Den Patienten, vnirde ö.ae. erfindimgegemässe Pregnanderivat .oral in einer Doeis von 100 bis 250 mg pro Tag über 3 biß 9 Wochen verabreichte In 20 voa. 32 !'allen trat eine deutliche Besserung eino Beispieleweiße zeigten die Patienten erhöhte Lebhaftigkeit, "grösseres Interesse an der Umwelt, gröseere Initiative und/ oder Teilnahmebereitschaft am gesellschaftlichen Leben ihrer Utawelt (Lesen, Fernsehen, Gesellschaftsspiele)«> In vielen Fällen besserte sich die Ermüdbarkeit tagsüber oder verschwand ganz, die Merkfähigkeit erhöhte sich, und die Neigung zu Depressionen v/urde geringer. .The experiments were carried out on a group of 32 patients (20 women, 12 men) in the old; carried out from 62 to 83 years. The patients showed the usual symptoms of simple or severe senile symptoms. Astlienie, psyehodepresßive fcuatände, erechwert part by Sjaaptonie or .Folgeerscheinungen the brain arteriosclerosis P Patients, vnirde or suchlike According to the invention, pregnane derivative orally administered in a dose of 100 to 250 mg per day for 3 to 9 weeks in 20 voa. All of them experienced a clear improvement o For example, the patients showed increased liveliness, "greater interest in the environment, greater initiative and / or willingness to participate in the social life of their Uta world (reading, television, board games)"> In many cases it improved Fatigue during the day or disappeared completely, memory increased and the tendency to depression decreased.
B) Schwierigkeiten in der Schule bei Kindern und Heranwachsenden 12 Patienten (7 Knaben und 5 Mädchen) im Alter von 11 bis 14 X/2 Jahren, die. Schwierigkeiten- i& der Schule hatten,B) Difficulties in school in children and adolescents 12 patients (7 boys and 5 girls) between the ages of 11 and 14 x / 2 years who. Difficulties- i & the school had,
909847/112 Q909847/112 Q
BAD original BAD original
.- 12 -.- 12 -
.spielsweise Konzentrationsschwäche oder psychomotorische Labilitat, wurden v/ährend 6 biü 12 Wochen täglich 80 bis 200 mg des erfindungsgemäsDeii Pregnaiiderivats oral verabreicht.For example, poor concentration or psychomotor instability, were given 80 to 200 mg des per day for 6 to 12 weeks According to the invention the pregnancy derivative administered orally.
Während und nach der Behandlung stellten die Familien und die Lehrer eine Besserung fest, die sich vor allem dadurch äusserte, dass die Kinder mit mehr Freude in der Schule arbeiteten und grössere BereitBehalt zu Gemeinschaftsarbeiten und Teilnahme an Mannschaftsspielen zeigten« ' ' '■-- During and after the treatment, the families and the teachers noticed an improvement, which was mainly expressed by the fact that the children were more happy to work in school and showed greater willingness to work together and take part in team games « '''■ -
0) Juckreiz an Haut und Schleimhäuten 0) Itching of the skin and mucous membranes
a) Toleranztests "-■■■;-lOO Patienten mit "Hype r Sensibilität gegenüber den verschiedensten Allergenen, die an den verschiedensten Ekzemen litten, wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber dem erfindungsgemässen Pregnanderivat untersuchte Dabei wurde den Versuchspersonen jeweils 48 Stunden eine Kompresse auf die Haut gelegt, wobei die erste mit einer lj£-igen Lösung des Wirkstoffe t- die zweite mit einer 0,1^-igen Lösung des Wirkstoffs und die dritte nur.mit dem Lösungsmittel getränkt v/ar (destilliertes Wasser)«, Nach 48 Stunden zeigte mit einer einzigen Ausnahme keine der Versuchspersonen eine Eeaktion gegenüber dem erfindungsgemässen Wirkstoff., Die Person, die auf die Testsubstanz reagierte, hatte auch eine Beaktion gegenüber destilliertem Wasser gezeigtea) Tolerance tests " - ■■■; -100 patients with" hypersensitivity to the most varied of allergens who suffered from the most varied of eczema were examined for their sensitivity to the pregnane derivative according to the invention. The test subjects were each given a compress on the skin for 48 hours set, wherein the first strength with a £ lj solution of the active ingredients t - the second strength with a 0.1 ^ solution of the drug and the third nur.mit the solvent impregnated v / ar (distilled water) "After 48 hours With a single exception, none of the test subjects showed a reaction to the active ingredient according to the invention. The person who reacted to the test substance had also shown a reaction to distilled water
b) Therapeutische Versuche ; . . .,_ b) therapeutic attempts; . . ., _
44 männliche und weibliche Versuchepersonen im AltQiE von '8 bis 72 Jahren, die alle an Juckreiz der Haut oder der Schleimhäute lit ten t der die verschiedenst en Ursachen hatte, wurden ein- bis 55weima3... täglich entv/eder mit einem Präparat in Gölform mit einerTh 44 male and female persons in attempts Old QIE of '8 to 72 years, all of itching of the skin or mucous membranes lit t of the variously en causes had once been to 55weima3 ... ENTV daily / eder with a preparation in Gölform with a
9 0984 7/11209 0984 7/1120
' ORIGINAL'ORIGINAL
Wirksfcoffkonzentrafcion von 3 $ oder in Cremeforra oder in Form einer Emulsion in kontinuierlicher v/äseriger Phase mit einer Wirkst ο i'fkonz ent rat ion von 5 i° behandelt.Wirksfcoffkonzentrafcion treated by $ 3 or in Cremeforra or in the form of an emulsion in a continuous v / äseriger phase with a workest ο i'fkonz ent rat ion of 5 ° i.
Der Juckreiz verschv/indet innerhalb von 10 bis 30 Minuten nach .Anwendung des Präparats, Dieae Wirkung hält während der ganzen Behandlungsaeit an (2 bis 20 Tage).The itching disappears within 10 to 30 minutes .Application of the preparation, the effect lasts during the whole Treatment time on (2 to 20 days).
Das erfindungsgemässQ Pregnanderivat kann in folgenden Formen verabreicht werden:The inventive Q pregnane derivative can be in the following forms administered:
•Tabletten zu 25 mg -gegebenenfalls dragiert- (herkömmlicher Träger );
Kapseln zu 50 mg.• 25 mg tablets - sugar-coated if necessary - (conventional carrier) ;
50 mg capsules.
Wässrige, pyrogenfreie Lösung mit einer Wirkstoffkonzentrat!onAqueous, pyrogen-free solution with a concentrate of active ingredients
von 0,5 $>ι 'from $ 0.5> ι '
Ampullen von 2 bis 10 ml.Ampoules from 2 to 10 ml.
In Form eines Gels aus einem verträglichen Träger mit einer V/irkstoffkonzentration von 1 bis 5 &In the form of a gel from a compatible carrier with a Active ingredient concentration from 1 to 5 &
Creme (Emulsion in kontinuierlicher wässriger oder kontinuierlicher
Ölphase)
- gleiche Wirkstoffkonzentration»Cream (emulsion in a continuous aqueous or continuous oil phase)
- same active ingredient concentration »
100 bis 200 mg pro Suppositorium von 2 bis 3g100 to 200 mg per suppository from 2 to 3g
(Kinder und Erwachsene)· .(Children and adults) ·.
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Claims (2)
20~Ketogruppe des Pregnenolons durch Ketalysierung blockiert? hierauf das Ketal mit fl-Diäthylaminoäthylchlorid in Gegenwart einer Bass kondeneierfc und gsgebenenfalle die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt»2. Process sur preparation of the compound according to claim l p characterized; that one is the
20 ~ keto group of pregnenolone blocked by ketalysis? thereupon the ketal is converted into the salt by reaction with an inorganic or organic acid in the presence of a bass condensing egg and the resulting compound with fl-diethylaminoethyl chloride in the presence of a condenser.
90984 7/1120 BAB ORIGINAL
90984 7/1120
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