DE1093349B

DE1093349B - Process for the preparation of monoalkyl biguanides

Info

Publication number: DE1093349B
Application number: DEC17379A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Gerhard P Dipl-Chem; Dipl-Chem Dr Med Hein Mueckter; Dr Med Gerhard Osterloh; Dr Med Dr Rer Nat Ha Dipl-Chem
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1958-08-20
Filing date: 1958-08-20
Publication date: 1960-11-24
Also published as: GB871182A; FR488M; AT217474B; CH373748A; FR1432504A

Description

Verfahren zur Herstellung von Monoalkylbiguaniden Es ist bekannt, Boguanide durch Verschmelzen von Dicyandiamid mit Salzen von Ammoniak oder Aminen herzustellen. Nach Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. VIII (1952), S. 215 ff., sind dabei die Ausbeuten oft mäßig, da die gebildeten Biguanidsalze manchmal quantitativ zu den Guanidinsalzen aufgespalten werden können. Bei Verwendung von Salzen aromatischer Amine verläuft die Reaktion am leichtesten, die Produkte lassen sich oft in guten Ausbeuten erhalten. Bei der Reaktion von Alkylaminsalzen mit Dicyandiamid liefert dagegen das Schmelzverfahren nur in einigen Fällen (beispielsweise mit Dimethylaminchlorhydrat) annehmbare Ausbeuten. Es werden daher die Alkylbiguanide, insbesondere die Monoalkylbiguanide, in den meisten Fällen so dargestellt, daß man in Gegenwart eines Kupfersalzes arbeitet, wodurch das Biguanid in Form eines stabilen Kupferkomplexsalzes erhalten wird. Aus diesen Kupferkomplexsalzen wird das Kupfer dann durch Fällen mit Schwefelwasserstoff od. dgl. entfernt.Process for the preparation of monoalkyl biguanides It is known Boguanides by fusing dicyandiamide with salts of ammonia or amines to manufacture. According to Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th Edition, Vol. VIII (1952), p. 215 ff., The yields are often moderate, since the biguanide salts formed can sometimes be broken down quantitatively to the guanidine salts. Using The reaction proceeds easiest of salts of aromatic amines, the products can often be obtained in good yields. In the reaction of alkylamine salts with dicyandiamide, on the other hand, the melting process only delivers in a few cases (for example with dimethylamine chlorohydrate) acceptable yields. There are therefore the alkyl biguanides, especially the monoalkyl biguanides, in most cases represented in such a way that one works in the presence of a copper salt, making the biguanide in the form of a stable Copper complex salt is obtained. The copper is made from these copper complex salts then removed by precipitation with hydrogen sulfide or the like.

Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab unter anderem auf Grund der umständlichen Isolierung der Verfahrensprodukte kaum anwendbar. Darüber hinaus sind auch bei diesem Vorgehen die Ausbeuten meist nur wenig befriedigend. Zum Beispiel erhält man laut Houben-Weyl (s.oben), S.216, aus 6g Propylamin nur 4 g Prohylbiguanidsulfat, d. h. die Ausbeute beträgt nur 21 O/o der Theorie.This process is due to, among other things, on an industrial scale the cumbersome isolation of the process products hardly applicable. Furthermore Even with this procedure, the yields are usually only unsatisfactory. For example According to Houben-Weyl (see above), p.216, only 4 g of propyl biguanide sulfate are obtained from 6 g of propylamine, d. H. the yield is only 21% of theory.

Aus Houben-Weyl (s.oben), S.216 (unten), und aus der deutschen Auslegeschrift 1 023 757 ist bekannt, daß man Salze von substituierten Biguaniden unter Umgehung des Schmelzverfahrens dadurch erhalten kann, daß man Aminsalze mit Dicyandiamiden in der Suspension eines hochsiedenden Lösungs- bzw. From Houben-Weyl (see above), p.216 (below), and from the German explanatory document 1,023,757 it is known that salts of substituted biguanides can be bypassed of the melting process can be obtained by using amine salts with dicyandiamides in the suspension of a high-boiling solution or

Verdünnungsmittels und unter Rühren des Reaktionsgemisches bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels umsetzt. Die Nacharbeitung des aus der Auslegeschrift 1 023 757 bekannten Verfahrens hat ergeben, daß die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte praktisch ausschließlich in dem Rohprodukt eingeschlossen sind und daß sich die so verunreinigten Produkte nicht bzw. nur sehr schwer in reiner Form mit befriedigenden Ausbeuten erhalten lassen.Diluent and while stirring the reaction mixture at the Reacts boiling point of the diluent. The reworking of the interpretation document 1,023,757 known process has shown that the resulting in the reaction By-products are practically exclusively included in the crude product and that the so contaminated products are not or only with great difficulty in pure form can be obtained with satisfactory yields.

Es wurde nun gefunden, daß man auch bei dem Schmelzverfahren gute Ausbeuten an Monoalkylbiguaniden bzw. deren Salzen erhalten kann, wenn man die fertige Schmelze mit aliphatischen Ketonen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen Molekül behandelt. Die Schmelze enthält mehr oder weniger große Mengen (bis über 50 0/0) an Spaltprodukten, die eine Kristallisation der entstandenen Biguanidsalze verhindern. Bei der Be handlung der Schmelze mit den genannten Ketonen werden die Spaltprodukte sowie die gefärbten Anteile gelöst, während die Monoalkylbiguanidsalze in kristal- liner und praktisch reiner Form erhalten werden Besonders einfach gestaltet sich das Verfahren, wenn man die noch heiße Schmelze in die oxogruppenhaltigen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlung eingießt oder mit den gegebenenfalls erhitzten Ketonen durchrührt. Die erhaltenen Produkte, vor allem das n-Butylbiguanid, können z. B. zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Eine dazu notwendige weitere Reinigung kann beispielsweise so vorgenommen werden, daß man die Biguanidsalze in einem niederen aliphatischen Alkohol löst und dann diese Lösung in ein niederes aliphatisches Keton einträgt. It has now been found that the melting process is also good Yields of monoalkyl biguanides or their salts can be obtained if the finished Melt treated with aliphatic ketones with 3 to 9 carbon atoms molecule. The melt contains more or less large amounts (up to more than 50%) of fission products, which prevent crystallization of the resulting biguanide salts. In the treatment The fission products as well as the colored ones become the melt with the mentioned ketones Shares dissolved, while the monoalkyl biguanide salts in crystalline liner and practical pure form are obtained The process is particularly simple if the still hot melt in the oxo-group-containing solvent, if appropriate Poured in with cooling or stirred with the optionally heated ketones. The products obtained, especially n-butyl biguanide, can, for. B. to therapeutic Purposes. Any further cleaning required for this can, for example be made so that the biguanide salts in a lower aliphatic Alcohol dissolves and then enters this solution into a lower aliphatic ketone.

Beispiel 1 252,4 g n-Butylaminhydrochlorid und 194 g Dicyandiamid werden vermischt und unter kräftigen Rühren schnell erhitzt. Bei etwa 1000 C erhält man eine Schmelze, die weiter bis auf 1500 C erhitzt wird und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten wird. Die Schmelze wird noch heiß unter kräftigem Rühren in 2 1 eisgekühltes Aceton eingerührt. Dabei fällt das n-Butylbiguanidhydrochlorid als dicker weißer Brei aus. Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gewasohen. Die Ausbeute beträgt 180 g = 40,5 O/o der Theorie. Schmelzpunkt: 1770 C. Example 1 252.4 g of n-butylamine hydrochloride and 194 g of dicyandiamide are mixed and heated quickly while stirring vigorously. Preserves at about 1000 C. a melt that is further heated up to 1500 C and at this temperature Is held for 1 hour. The melt is still hot while stirring vigorously in 2 1 ice-cold acetone stirred in. The n-butyl biguanide hydrochloride falls as thick white pulp out. The product is filtered off with suction and washed with acetone. the The yield is 180 g = 40.5% of theory. Melting point: 1770 C.

In etwa gleicher Ausbeute erhält man das Produkt auch, wenn man die Schmelze auf etwa 100 bis 1100 C abkühlen läßt und unter Rühren heißes Methylisobutylketon zugibt und dann rasch abkühlt. The product is also obtained in approximately the same yield if the Allow the melt to cool to about 100 to 1100 C and stir hot methyl isobutyl ketone admits and then cools quickly.

Beispiel 2 42 g n-Hexylaminhydroohlorid und 25,6 g Dicyandiamid werden unter kräftigem Rühren schnell auf 1600 C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Die Schmelze wird noch warm in 850 ml Methyläthylketon eingerührt. Es fällt dabei das n-Hexylbiguanidhydrochlorid als weißer Niederschlag aus. Ausbeute: 30,4 g = 45010 der Theorie; Schmelzpunkt 1440 C. Example 2 42 g of n-hexylamine hydrochloride and 25.6 g of dicyandiamide become heated rapidly to 1600 C with vigorous stirring and at this temperature for 1 hour held. The melt is stirred into 850 ml of methyl ethyl ketone while still warm. It the n-hexyl biguanide hydrochloride precipitates out as a white precipitate. Yield: 30.4 g = 45010 of theory; Melting point 1440 C.

Beispiel 3 105 g n-Propylaminhydrochlorid und 93 g Dicyandiamid werden unter kräftigem Rühren schnell auf 1500 C erhitzt, und die sich bei etwa 900 C bildende Schmelze wird 1 Stunde bei 1500 C gehalten. Dann wird die Schmelze in 11 Aceton eingerührt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Aceton ausgekocht und dann wieder abfiltriert. Man erhält so 95 g = 48,3 OIo der Theorie n-Propylbiguanidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 2100 C. Example 3 There will be 105 g of n-propylamine hydrochloride and 93 g of dicyandiamide Quickly heated to 1500 C with vigorous stirring, and the temperature that forms at about 900 C. The melt is held at 1500 ° C. for 1 hour. Then the melt in 11 acetone stirred in and the precipitate filtered off with suction. The precipitate is boiled with acetone and then filtered off again. Man this gives 95 g = 48.3% of the theory of n-propyl biguanide hydrochloride with a melting point of 2100 C.

PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Monoalkylbiguaniden bzw. deren Salzen durch Verschmelzen von Dicyandiamid mit Salzen von Monoalkylaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die fertige Schmelze vorzugsweise bei erhöhter Temperatur aliphatische Ketone mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen im Molekül einwirken läßt und dann das gereinigte feste Verfahrensprodukt von dem Keton abtrennt. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of monoalkyl biguanides or their salts by fusing dicyandiamide with salts of monoalkylamines, characterized in that one is on the finished melt, preferably at increased Temperature aliphatic ketones with 3 to 9 carbon atoms in the molecule act and then separating the purified solid process product from the ketone.

Claims

2. The method according to claim l, characterized in that the still hot melt with aliphatic ketones with 3 to 9 carbon atoms in the molecule is dealt with. Publications under consideration: German Auslegeschrift No. 1023 757.