Verfahren zur Herstellung von n-Butylbiguanid und dessen Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von n-Butylbiguanid und dessen Salzen, das darin besteht, Dicyandiamid und ein n-Butylaminsalz miteinander zu verschmelzen.
Zur Stabilisierung der Salze des n-Butylbiguanids während des Schmelzverfahrens kann man in Gegenwart von Kupfersalzen arbeiten, wodurch das Biguanid in Form eines stabilen Kupferkomplexsalzes erhalten wird. Aus diesen Kupferkomplexsalzen wird das Kupfer dann durch Fällen mit Schwefelwasserstoff oder dergleichen entfernt. Aus dem Filtrat von der Fällung des Kupfersulfides kann das n-Butylbiguanidsalz z. B. durch Eindampfen oder durch Versetzen mit einem organischen Lösungsmittel, in dem das Biguanidsalz unlöslich oder schwer löslich ist, isoliert werden.
Mit besonderem Vorteil lässt sich das erfindungs gemässe Verfahren durchführen, wenn man die beim Schmelzen eines Salzes des n-Butylamins mit Dicyandiamid erhaltene Schmelze mit aliphatischen Ketonen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen behandelt. Die Schmelze enthält mehr oder weniger grosse Mengen an Spaltprodukten, die eine Kristallisation der entstandenen Biguanidsalze verhindern. Bei der Behandlung der Schmelze mit solchen aliphatischen Ketonen werden die Spaltprodukte sowie die gefärbten Anteile darin gelöst, während die n-Butylbiguanidsalze in kristalliner und praktisch reiner Form erhalten werden.
Besonders elinfach gestaltet sich das Verfahren, wenn man die noch heisse Schmelze in niedere aliphatische Ketone, gegebenenfalls unter Kühlung, eingiesst oder mit gegebenenfalls erhitzten niederen aliphatischen Ketonen durchrührt.
Die erhaltenen Produkte, vor allem das n-Butylbiguanid-hydrochlorid, können z. B. zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Eine dazu notwendige weitere Reinigung kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man die Salze des Biguanids in einem niederen aliphatischen Alkohol löst und diese Lösung in ein niederes aliphatisches Keton einträgt.
Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können ausser dem Hydrochlorid des n-Butylbiguanids auch dessen Salze mit anderen Säuren, wie z. B. mit Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., erhalten werden. Man kann auch die Salze dadurch herstellen, dass man beispielsweise das Hydrochlorid in die freie Base überführt und diese dann mit einer Säure in das gewünschte Salz überführt, oder dass man beispielsweise das Hydrochlorid mit Natriumnitrat behandelt, wobei das Nitrat des n-Butylbiguanids entsteht.
Das n-Butylbiguanid und seine Salze, besonders dessen Hydrochlorid, haben wertvolle Eigenschaften zur Behandlung des Diabetes Mellitus. Klinische Versuche an Diabetikern haben gezeigt, dass die orale Verabreichung von 100 mg der Substanz drei- oder viermal täglich eine ausreichende Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Bei der Behandlung in dieser Dosierung wurden keine Nebenreaktionen, die einen Abbruch der Therapie hätten erfordern können, beobachtet. Dies ist eine überraschende Feststellung, da von anderen Biguanidderivaten, die zur Behandlung des Diabetes Mellitus eingesetzt wurden, bekannt ist, dass diese sehr oft Magenstörungen und andere toxische Nebenwirkungen hervorrufen, die eine Weiterführung der Therapie mit diesen schon länger bekannten Derivaten des Biguanids erschweren oder gar unmöglich machen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
Beispiel 1
252,4 g n-Butylamin-hydrochlorid und 194 g Dicyandiamid werden vermischt und unter kräftigem Rühren schnell erhitzt. Bei etwa 1000 C erhält man eine Schmelze, die weiter bis auf 150"C erhitzt wird und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten wird.
Die Schmelze wird noch heiss unter kräftigem Rühren in 2 Liter eisgekühltes Aceton eingerührt. Dabei fällt das n-Butylbiguanid-hydrochlorid als dicker weisser Brei aus. Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 180 g 40, 50/e der Theorie; Schmelzpunkt: 177"C.
Beispiel 2 n-Butylamin-hydrochlorid und Dicyandiamid werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander verschmolzen. Man lässt die Schmelze auf etwa 100 bis 110"C abkühlen und gibt unter Rühren heisses Methylisobutylketon zu. Das Gemisch wird dann schnell abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 175 g= 390/0 der Theorie; Schmelzpunkt: 177"C.
Process for the preparation of n-butyl biguanide and its salts
The present invention relates to a process for the preparation of n-butyl biguanide and its salts, which consists in fusing dicyandiamide and an n-butylamine salt with each other.
To stabilize the salts of n-butyl biguanide during the melting process, one can work in the presence of copper salts, whereby the biguanide is obtained in the form of a stable copper complex salt. The copper is then removed from these copper complex salts by precipitation with hydrogen sulfide or the like. From the filtrate from the precipitation of copper sulfide, the n-butyl biguanide salt, for. B. by evaporation or by adding an organic solvent in which the biguanide salt is insoluble or sparingly soluble, isolated.
The method according to the invention can be carried out with particular advantage if the melt obtained when a salt of n-butylamine is melted with dicyandiamide is treated with aliphatic ketones having 3 to 9 carbon atoms. The melt contains more or less large amounts of cleavage products that prevent crystallization of the biguanide salts formed. When the melt is treated with such aliphatic ketones, the cleavage products and the colored components are dissolved therein, while the n-butyl biguanide salts are obtained in crystalline and practically pure form.
The process turns out to be particularly simple if the still hot melt is poured into lower aliphatic ketones, optionally with cooling, or stirred with optionally heated lower aliphatic ketones.
The products obtained, especially n-butyl biguanide hydrochloride, can, for. B. used for therapeutic purposes. Any further purification necessary for this can be carried out, for example, by dissolving the salts of the biguanide in a lower aliphatic alcohol and introducing this solution into a lower aliphatic ketone.
According to the process according to the present invention, in addition to the hydrochloride of n-butyl biguanide, its salts with other acids, such as. Hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. can be obtained. The salts can also be prepared by, for example, converting the hydrochloride into the free base and then converting this into the desired salt with an acid, or, for example, treating the hydrochloride with sodium nitrate, the nitrate of n-butyl biguanide being formed.
The n-butyl biguanide and its salts, especially its hydrochloride, have valuable properties for the treatment of diabetes mellitus. Clinical tests on diabetics have shown that the oral administration of 100 mg of the substance three or four times a day brings about a sufficient lowering of the blood sugar level. With treatment at this dose, no side reactions that could have required discontinuation of therapy were observed. This is a surprising finding, since it is known of other biguanide derivatives that have been used to treat diabetes mellitus that they very often cause gastric disorders and other toxic side effects, which make it difficult or even difficult to continue therapy with these long-known derivatives of biguanide to make impossible.
The following examples are intended to illustrate the present invention.
example 1
252.4 g of n-butylamine hydrochloride and 194 g of dicyandiamide are mixed and heated rapidly with vigorous stirring. At about 1000 C a melt is obtained which is further heated up to 150 "C and is held at this temperature for 1 hour.
The melt is stirred into 2 liters of ice-cold acetone while still hot while stirring vigorously. The n-butyl biguanide hydrochloride precipitates as a thick white paste. The product is filtered off with suction and washed with acetone. The yield is 180 g 40.50 / e of theory; Melting point: 177 "C.
Example 2 n-Butylamine hydrochloride and dicyandiamide are, as described in Example 1, fused with one another. The melt is allowed to cool to about 100 to 110 ° C. and hot methyl isobutyl ketone is added with stirring. The mixture is then rapidly cooled, the precipitate is filtered off with suction and washed with acetone. The yield is 175 g = 390/0 of theory; melting point: 177 "C.