DE1075603B - Process for the preparation of 19-nor 5,7-androstadiene-3β, 17 ^ -dioI and its esters - Google Patents
Process for the preparation of 19-nor 5,7-androstadiene-3β, 17 ^ -dioI and its estersInfo
- Publication number
- DE1075603B DE1075603B DENDAT1075603D DE1075603DA DE1075603B DE 1075603 B DE1075603 B DE 1075603B DE NDAT1075603 D DENDAT1075603 D DE NDAT1075603D DE 1075603D A DE1075603D A DE 1075603DA DE 1075603 B DE1075603 B DE 1075603B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- diol
- androstadiene
- ecm
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N potassium;boron(1-) Chemical group [B-].[K+] HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- NNRYZYQMPMPCDE-SCAGKHQGSA-N C(C)(=O)OC1CC2CC[C@H]3C4=CC=C([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)OC(C)=O Chemical compound C(C)(=O)OC1CC2CC[C@H]3C4=CC=C([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)OC(C)=O NNRYZYQMPMPCDE-SCAGKHQGSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-nor-5,7-Androstadien-3/?,17/?-diol der Formel-VI und seinen Estern der Formel VII. Diese Verbindungen besitzen physiologische Eigenschaften, die sich von denen der bereits bekannten 19-nor-Steroidverbindungen unterscheiden, und können außerdem als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen durch Anwendung von auf dem Steroidgebiet an sich bekannten Umsetzungen oder durch Einwirkung gewisser Mikroorganismen dienen, mit deren Hilfe Hydroxylgruppen in die Ringe B, C und D eingeführt werden können.The invention relates to a process for the production of 19-nor-5,7-androstadiene-3 / ?, 17 /? - diols Formula VI and its esters of the formula VII. These Compounds have physiological properties that differ from those of the already known 19-nor-steroid compounds differ, and can also be used as intermediate compounds to produce other valuable compounds through the use of reactions known per se in the steroid field or by the action of certain microorganisms, with the help of which hydroxyl groups in rings B, C and D can be inserted.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugängliche lQ-nor-SJ-Androstadien-S/UV/J-diol der Formel VI und seine Ester der Formel VII stellen neue Verbindungen dar.The accessible by the method according to the invention lQ-nor-SJ-Androstadien-S / UV / J-diol der Formula VI and its esters of formula VII represent new compounds.
Zur Herstellung der Verbindung VI geht man, wie auf dem Formelschema dargestellt ist, in folgender Weise vor: Man führt das 19-ner-Testosteron der Formel I durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid und Aeetylchlorid in Gegenwart einer Pyridinbase in 19 - nor - 3,5 - Androstadien - 3,17 - diol - diacetat der Formel II über, das bei der Bromierung in Essigsäure/Collidin das Acetat des 6-Brom-19-nor-testosterons der Formel III liefert. Aus dieser Verbindung wird nach dem Alkalischmachen mit dem Verbindungspaar Lithiumbromid/Lithiumcarbonat in Dimethylformamid Bromwasserstoff abgespalten. Man gelangt so zum 19-nor-4,6-Androstadien-17/e-ol-3-onacetat der Formel IV, das durch die gleiche Umsetzung, wie sie auf das 19-nor-Testosterpn (I) angewandt wurde, in das lQ-nor-S^^-Androstatrien-3,17-diol-diacetat der Formel 5 übergeführt wird. Bei der Reduktion der letztgenannten Verbindung mit Alkaliborhydriden bildet sich unter gleichzeitiger Verseifung das - gesuchte 19-nor-5,7-Androstadien-3/?,17/?-dioI der Formel VI, das nach an sich bekannten Verfahren leicht in seine Ester der Formel VII umgewandelt werden kann.To prepare the compound VI, proceed as follows, as shown in the equation: The 19-ner testosterone of the formula I is converted into 19 - nor - 3.5 - by the action of acetic anhydride and aeetyl chloride in the presence of a pyridine base. Androstadiene - 3.17 - diol - diacetate of the formula II, which upon bromination in acetic acid / collidine yields the acetate of 6-bromo-19-nor-testosterone of the formula III. Hydrogen bromide is split off from this compound after making it alkaline with the compound pair lithium bromide / lithium carbonate in dimethylformamide. This leads to the 19-nor-4,6-androstadien-17 / e-ol-3-one acetate of the formula IV, which is converted into the 19-nor-testosterone (I) by the same reaction as was applied to the 19-nor-testosterone (I) lQ-nor-S ^^ - androstatriene-3,17-diol-diacetate of the formula 5 is converted. In the reduction of the last-mentioned compound with alkali borohydrides, the sought-after 19-nor-5,7-androstadiene-3 / ?, 17 /? Formula VII can be converted.
Es ist bereits bekannt, das 5-Androsten-17^-ol-3-on-17-benzoat-3-äthylenketal zu bromieren und aus dem Bromierungsprodukt durch Bromwasserstoffabspaltung das 5,7-Androstadien-17/?-ol-3-on-17-benzoat-3-äthylenketal zu gewinnen, das bei der alkalischen Verseifung die entsprechende Verbindung mit freier 17/?-ständiger Hydroxylgruppe liefert. Durch saure Hydrolyse des freien Alkohols, wodurch die 3ständige Ketogruppe freigesetzt wird, erhält man dann das 4,7-Androstadien-17/?~ol-3-on, dessen Doppelbindungen nicht konjugiert sind (Journ. Org. Chem., Bd. 17, 1952, S. 1341 ff). Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Gegenwart einer freien 3ständigen.Ketogruppe und zweier miteinander konjugierter Doppelbindungen in der Verbindung IV Verfahren zur HerstellungIt is already known that 5-androstene-17 ^ -ol-3-one-17-benzoate-3-ethylene ketal to brominate and the 5,7-androstadien-17 /? - ol-3-one-17-benzoate-3-ethylene ketal from the bromination product by splitting off hydrogen bromide to win the corresponding compound with the alkaline saponification provides free 17 /? - hydroxyl group. By acid hydrolysis of the free alcohol, whereby the 3-position keto group is released, then one obtains the 4,7-androstadien-17 /? ~ Ol-3-one, its double bonds are not conjugated (Journ. Org. Chem., Vol. 17, 1952, pp. 1341 ff). When performing the invention Process is the presence of a free 3ständig.Ketogruppe and two with each other conjugated double bonds in compound IV Method of preparation
vonfrom
und dessen Esternand its esters
Anmelder:Applicant:
Les Laboratoires Frangais
de Chimiotherapie, ParisLes Laboratoires Frangais
de Chimiotherapy, Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Ch.em. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhaüsstr. 4Representative: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
and Dipl.-Ch.em. Dr. R. Koenigsberger, Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhaüsstr. 4th
Beanspruchte Priorität:
Frankreich, vom 7. August 1957Claimed priority:
France, 7 August 1957
Dr. Leon Velluz, Dr. Bernard Goffinet, Paris,Dr. Leon Velluz, Dr. Bernard Goffinet, Paris,
und Dr. Gaston Amiard, Noisy-le-Sec (Frankreich.),
sind als Erfinder genannt wordenand Dr. Gaston Amiard, Noisy-le-Sec (France.),
have been named as inventors
--
zur Erzielung der gewünschten Endprodukte unerläßlich. Das bekannte Verfahren konnte daher nicht auf die im vorliegenden Fall verwendete Ausgangsverbindung übertragen werden. ·--■indispensable for achieving the desired end products. The known method could therefore not work the starting compound used in the present case be transmitted. · - ■
3ö - Nach der in Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 3852 bis 3855 beschriebenen Arbeitsweise gelangt man bei der Reduktion des Enolacetats des 4-Cholesten-3-ons zu einer Verbindung, die im Ring1 D nur eine Doppelbindung enthält. Der Verlauf der, Reduktion des W-nor-S^^-Androstatrien-S^/J-diol-diacetats, die zu einer Verbindung mit 2-Doppelbindungen im Ring B führt, war auf Grund dieser Literaturstelle nicht vorherzusehen.3ö - After the in Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 74, 1952, pp 3852-3855 described operation leads in the reduction of the enol acetate of 4-cholesten-3-one to a compound which 1 D only contains one double bond in the ring. The course of the reduction of the W-nor-S ^^ - androstatriene-S ^ / J-diol diacetate, which leads to a compound with 2 double bonds in ring B , could not be foreseen on the basis of this literature reference.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block Mäquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.The following examples explain the process according to the invention. The specified melting points are the instantaneous ones determined on the block Mäquenne Melting points.
a) Herstellung des 19-nor-3,5-Androstadien~3,17-dioldiacetats der Formel II aus 19-nor-Testosteron dera) Preparation of the 19-nor-3,5-androstadiene ~ 3,17-diol diacetate of the formula II from 19-nor-testosterone
Formel IFormula I.
5 g 19-nor-Testosteron (I), 80 ecm Essigsäureanhydrid, 32 ecm Aeetylchlorid und 3,2 ecm wasserfreies Pyridin werden 3 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und "das kristallisierte Enoldiacetat (II) in der kleinstmöglichen Menge absoluten Äthanols gelöst Die durch Abkühlen" erhal-5 g 19-nor-testosterone (I), 80 ecm acetic anhydride, 32 ecm aetyl chloride and 3.2 ecm anhydrous Pyridine is heated under nitrogen and reflux for 3 hours. The reaction mixture is im Evaporated to dryness in vacuo and "this crystallized Enol diacetate (II) dissolved in the smallest possible amount of absolute ethanol.
909 730010909 730010
tenen Kristalle werden ein zweites Mal aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert und ergeben schließlich 5,25 g (entsprechend einer Ausbeute von 81 %) der analysenreinen Verbindung II als farblose Blättchen vom F. = 176 bis 177° C (Zers.), [a] %° = -155° ±2% (c = 2% in Chloroform); UV-Spektrum: Amoj;=235 ΐημ; ε= 18 950 (Äthanol).Tent crystals are recrystallized a second time from the same solvent and finally give 5.25 g (corresponding to a yield of 81%) of the analytically pure compound II as colorless flakes with a melting point of 176 to 177 ° C (decomp.), [a] % ° = -155 ° ± 2% (c = 2% in chloroform); UV spectrum: A moj; = 235 ΐημ; ε = 18,950 (ethanol).
Dieses Produkt ist mit der von J. A. Hartmann u. Mitarb. (Journ. Amer. Chem. Soc, 1956, Bd. 78, S. 5665) beschriebenen Verbindung identisch.This product is compatible with that of J. A. Hartmann et al. (Journ. Amer. Chem. Soc, 1956, Vol. 78, P. 5665) is identical to the connection described.
b) Herstellung des 19-nor-4,6-Androstadien-17je-ol-3-on-äcetats der Formel IV aus 19-nor-3,5-Androstadien-3,17-diol-diacetat der Formel IIb) Preparation of 19-nor-4,6-androstadien-17je-ol-3-one acetate of the formula IV from 19-nor-3,5-androstadiene-3,17-diol diacetate of the formula II
Man suspendiert unter Stickstoff und Rühren 5 g des Enoldiacetats (II) in 25 ecm Essigsäure und 15 ecm Collidin. Nach dem Abkühlen auf 10° C gibt man nach und nach eine Lösung von Brom in Essigsäure, die 1 ecm Brpm je 30 ecm Eisessig enthält, unter kräftigem Rühren bis zur bleibenden Färbung zu, wofür etwa 24 ecm dieser Lösung erforderlich sind. Danach gießt man das Reaktionsgemisch langsam in ein Gemisch aus 125 g Natriumbicarbonat, 200 ecm Wasser und 100 ecm Äther. Die abgezogene ätherische Schicht wird zunächst mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat gießt man sie zur Bromwasserstoffabspaltung sofort so schnell wie möglich in ein Gemisch aus 5 g wasserfreiem Lithiumbromid, 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid und 5 g wasserfreiem Lithiumcarbonat, das man unter Rühren auf 100° C erhitzt. Man dampf den Äther am absteigenden Kühler ab und erhitzt dann am aufsteigenden Kühler 17 Stunden auf 100° C.5 g of the enol diacetate (II) are suspended in 25 ecm acetic acid and under nitrogen with stirring 15 ecm collidine. After cooling to 10 ° C, a solution of bromine in acetic acid is gradually added, which contains 1 ecm Brpm per 30 ecm glacial acetic acid, with vigorous stirring until the color remains, for what about 24 ecm of this solution are required. The reaction mixture is then poured slowly in a mixture of 125 g sodium bicarbonate, 200 ecm water and 100 ecm ether. The withdrawn essential Layer is washed first with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. After drying over magnesium sulfate, it is poured immediately to split off hydrogen bromide as quickly as possible into a mixture of 5 g of anhydrous lithium bromide, 80 ecm of anhydrous dimethylformamide and 5 g of anhydrous lithium carbonate, which is heated to 100 ° C. with stirring. One steams the Ether on the descending cooler and then heated to 100 ° C on the ascending cooler for 17 hours.
Nach dem Abkühlen auf Eis gießt man in ein Gemisch aus 200 ecm Eiswasser und 16 ecm Essigsäure, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält so 4,4 g der rohen Verbindung IV, die zur Überführung in das Enolacetat direkt verwendbar ist; ^m= 284 ηιμ; e = 21 500 (Äthanol).After cooling on ice, it is poured into a mixture of 200 ecm of ice water and 16 ecm of acetic acid, extracted with ether, the ethereal layer washes with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. This gives 4.4 g of the crude compound IV, which for Conversion into the enol acetate can be used directly; ^ m = 284 ηιμ; e = 21,500 (ethanol).
Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch Umkristallisieren aus Petroläther und anschließend aus 60%igem wäßrigem Methanol. Die reine Verbindung IV liegt in Form kleiner blaßgelber Prismen vom F. = 68° C (Zers.) vor; [et] f = - 36 ± 2° (c= 1 % in Chloroform); UV-Spektrum: Xmax=284ηιμ; ε=27 500 (Äthanol).For analysis, the compound is purified by recrystallization from petroleum ether and then from 60% aqueous methanol. The pure compound IV is in the form of small pale yellow prisms with a temperature of 68 ° C (decomp.); [et] f = -36 ± 2 ° (c = 1% in chloroform); UV spectrum: X max = 284ηιμ; ε = 27,500 (ethanol).
Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und löslich in Aceton, Alkohol und Äther.The compound is insoluble in water and soluble in acetone, alcohol and ether.
Analyse: C20H26O3=314,41.Analysis: C 20 H 26 O 3 = 314.41.
Berechnet ..". C 76,4, H 8,34, O 15,27%;Calculated .. ". C 76.4, H 8.34, O 15.27%;
gefunden C 76,4, H 8,3, O 14,9 %.found C 76.4, H 8.3, O 14.9%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
c) Herstellung von 19-nor-3,5,7-Androstatrien-3,17j5-diol-diacetat der Formel V aus 19-nor-4,6-Androstadien-17/?-ol-3-on-acetat der Formel IVc) Preparation of 19-nor-3,5,7-androstatriene-3,17j5-diol diacetate of the formula V from 19-nor-4,6-androstadien-17 /? - ol-3-on-acetate of formula IV
ao 4,1 g der rohen nach Beispiel 1, b) erhaltenen Verbindung IV werden nach der im Beispiel 1, a) beschriebenen Arbeitsweise mit 50 ecm Essigsäureanhydrid, 20 ecm Acetylchlorid und 2 ecm Pyridin behandelt. ao 4.1 g of the crude compound obtained according to Example 1, b) IV are according to the procedure described in Example 1, a) with 50 ecm acetic anhydride, Treated 20 ecm acetyl chloride and 2 ecm pyridine.
Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum zur Trockne erhaltene Rückstand wird aus 20 ecm siedendem Äthanol umkristallisiert. Man erhält nach Absaugen und Trocknen 3,15 g der gesuchten Verbindung V, die in Form blaßgelber Nadein vom F. = 155° C (Zers.) vorliegt. Die Ausbeute entspricht 58°/», bezogen auf das als Ausgangsstoff verwendete 19-nor-Testosteron. Die Verbindung V ist wenig stabil und muß daher rasch zum Diol (VI) reduziert werden.The residue obtained after evaporation of the reaction mixture to dryness in vacuo becomes recrystallized from 20 ecm boiling ethanol. After filtering off with suction and drying, 3.15 g of the sought-after product are obtained Compound V, which is in the form of pale yellow needles with a temperature of 155 ° C (decomp.). The yield corresponds to 58%, based on the 19-nor-testosterone used as the starting material. The connection V is not very stable and must therefore be reduced rapidly to diol (VI).
Zur Analyse kristallisiert man unter Ausschluß von Luft und in Gegenwart eines oxydationshemmenden Mittels aus 12 Volumina Äthanol um. Die Verbindung liegt dann in großen sehr blaßgelben Nadeln vor, die an der Luft und im Licht sehr rasch gelb werden und in Wasser unlöslich, in Äther sehr wenig löslich und in Äthanol und Chloroform löslich sind; F.=158 bis 159° C (Zers.); |>] 2 D° = -30±2° (c=l% in Chloroform) ; UV-Spektrum (Äthanol)For analysis, recrystallization is carried out from 12 volumes of ethanol in the absence of air and in the presence of an antioxidant. The compound is then in the form of large, very pale yellow needles which turn yellow very quickly in air and in the light and are insoluble in water, very little soluble in ether, and soluble in ethanol and chloroform; M.p. = 158 to 159 ° C (dec.); |>] 2 D ° = -30 ± 2 ° (c = 1% in chloroform); UV spectrum (ethanol)
ax = 290 (Inflexion) = 300 = 313 = 327,5 ΐημ, ε = 11580 = 18 000 = 22 350 = 16 200 ax = 290 (inflexion) = 300 = 313 = 327.5 ΐημ, ε = 11580 = 18,000 = 22,350 = 16,200
Analyse; C22H28 Ο4=356,44.Analysis; C 22 H 28 Ο 4 = 356.44.
Berechnet C 74,13, H 7,92, O 17,96«/0;Calculated C 74.13, H 7.92, O 17.96 "/ 0;
gefunden C 74,1, H 7,8, C 17,8 %.found C 74.1, H 7.8, C 17.8%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
d) Herstellung des 19-nor-5J-Anavost&aiexi-2>ß,V7ßdiols der Formel VI aus 19-nor-3,5,7-Androstatrien-d) Production of the 19-nor-5J-Anavost &aiexi-2> ß, V7ß diol of the formula VI from 19-nor-3,5,7-androstatriene
3,17-diol-diacetat der Formel V3,17-diol diacetate of the formula V
3,15 g der nach Beispiel 1, c) frisch bereiteten Verbindung V vom F. = 159° C werden in einem Gemisch aus 20 ecm reinem Tetrahydrofuran, 20 ccm Methanol und 20 ecm Wasser gelöst. Unter mechanischem Rühren und einem Stickstoffstrom erhitzt man zum Sieden unter Rückfluß, führt 4 g Kaliumborhydrid ein, setzt das Sieden 2 Stunden fort, kühlt mit Eis, säuert bis pH 5 an und gießt in Eiswasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 2,25 g der gesuchten rohen Verbindung VI, was einer Ausbeute von 90% entspricht. Die Substanz kann noch nicht verseiftes 17-Acetat enthalten. Man löst in 40 ecm Methanol, gibt 20 ccm: methanolische Kalilauge (20%ig) zu und erhitzt 30 Minuten unter Stickstoff und Rückfluß. Die methanolische Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation im Vakuum eingeengt, mit 100 ecm Wasser versetzt und abfiltriert und der Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird getrocknet und dann aus der kleinstmöglichen Menge Äthanol umkristallisiert.3.15 g of the compound V, freshly prepared according to Example 1, c), with a temperature of 159 ° C. are dissolved in a mixture of 20 ecm of pure tetrahydrofuran, 20 ccm of methanol and 20 ecm of water. With mechanical stirring and a nitrogen stream is heated to boiling under reflux, introduces 4 g of potassium borohydride, boiling is 2 hours in cooled with ice, acidified to p H 5 and poured into ice-water, filtered off, washed with water and dried. 2.25 g of the crude compound VI sought are obtained, which corresponds to a yield of 90%. The substance may contain 17-acetate which has not yet been saponified. Dissolve in 40 ecm of methanol, add 20 cc : methanolic potassium hydroxide solution (20%) and heat for 30 minutes under nitrogen and reflux. The methanolic solution is concentrated in vacuo until crystallization begins, 100 ecm of water are added and the mixture is filtered off, and the precipitate is washed with water until the wash water is neutral. The product is dried and then recrystallized from the smallest possible amount of ethanol.
Man erhält nach dem Trocknen 1,5 g des gesuchten reinen Diols der Formel VI, entsprechend einer Ausbeute von 61%, F. = 195 bis 197° C; [<x] 2S = + 226 ± 4° (c = 1% Pyridin). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und Äther, wenig löslich in Aceton und löslich in 20 Volumina warmem Äthanol. UV-Spektrum (Äthanol)After drying, 1.5 g of the desired pure diol of the formula VI are obtained, corresponding to a yield of 61%, mp = 195 to 197 ° C .; [<x] 2 S = + 226 ± 4 ° (c = 1% pyridine). The compound is insoluble in water and ether, sparingly soluble in acetone and soluble in 20 volumes of warm ethanol. UV spectrum (ethanol)
i-max= 272= 383= 295 ηιμ
ε = 11170=11650 = 6580 i-max = 272 = 383 = 295 ηιμ
ε = 11170 = 11650 = 6580
Analyse: C18H26O2, 1U H2O = 278,89.Analysis: C 18 H 26 O 2 , 1 U H 2 O = 278.89.
Berechnet C 77,51, H 9,58, 012,91%;Calculated C 77.51, H 9.58, 012.91%;
gefunden C 77,2, H 9,7, H 12,8 %.found C 77.2, H 9.7, H 12.8%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
1 Ü751 over 75
Herstellung von Estern der Formel VII des 19-nor-Preparation of esters of the formula VII of the 19-normal
dil der Formel VIdil of the formula VI
5 a) 19-nor-5,7-Androstadien-3^, 17/3-diol-diacetat5 a) 19-nor-5,7-androstadiene-3 ^, 17/3-diol diacetate
(Formel VII, R = CH3)(Formula VII, R = CH 3 )
0,3 g 19-nor-5,7-Androstadien-3/g,17/ß-diol (VI) werden in 5 ecm Pyridin und 5 ecm Essigsäure suspendiert und unter gelegentlichem Umrühren über Nacht stehengelassen. Man gießt in Eiswasser, filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert 2mal aus Methanol um. Nach dem Trocknen erhält man 0,26 g des gesuchten Diacetats, was einer Ausbeute von 62% entspricht, F. = 129 bis 130° C; [α] %° = +212 ± 2° (c = 1'% in Chloroform). Die Substanz liegt in glänzenden Plättchen vor, die in Wasser unlöslich, in Chloroform und Äther sowie in 5 Volumina siedendem Methanol löslich sind.0.3 g of 19-nor-5,7-androstadien-3 / g, 17 / β-diol (VI) are suspended in 5 ecm pyridine and 5 ecm acetic acid and left to stand overnight with occasional stirring. It is poured into ice water, filtered, washed with water and recrystallized twice from methanol. After drying, 0.26 g of the sought diacetate is obtained, which corresponds to a yield of 62%, mp = 129 to 130 ° C .; [α] % ° = + 212 ± 2 ° (c = 1 '% in chloroform). The substance is present in shiny platelets that are insoluble in water, soluble in chloroform and ether and in 5 volumes of boiling methanol.
Analyse: C22H30O4 = 358,46.Analysis: C 22 H 30 O 4 = 358.46.
Berechnet C 73,71, H 8,44, O 17,85°/o;Calculated C 73.71, H 8.44, O 17.85 ° / o;
gefunden C 73,7, H 8,4, 017,8 %.found C 73.7, H 8.4, 017.8%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
b) 19-nor-5,7-Androstadien-3/?,17/S-diol-bisb) 19-nor-5,7-androstadien-3 / ?, 17 / S-diol-bis
(3',5'-dinitrobenzoat) der Formel VII(3 ', 5'-dinitrobenzoate) of the formula VII
(R=C6H3(NOo)2)(R = C 6 H 3 (NOo) 2 )
0,33 g 19-nor-5,7-Androstadien-3^,17/ö-diol werden in einem Gemisch aus 10 ecm Benzol und 7 ecm Pyridin gelöst. Man fügt eine Lösung von 2 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid in 10 ecm Benzol zu, läßt 30 Minuten bei 40° C stehen, gibt 20 ecm Wasser zu, kühlt auf Eis und filtriert. Die Benzolschicht wird abgezogen und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser, η-Salzsäure, erneut mit Bicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Man trocknet0.33 g of 19-nor-5,7-androstadiene-3 ^, 17 / δ-diol are dissolved in a mixture of 10 ecm benzene and 7 ecm pyridine. A solution of 2 g of 3,5-dinitrobenzoyl chloride in 10 ecm of benzene is added, the mixture is left to stand at 40 ° C. for 30 minutes, 20 ecm of water is added, the mixture is cooled on ice and filtered. The benzene layer is peeled off and washed with a saturated sodium bicarbonate solution, water, η-hydrochloric acid, again with bicarbonate and finally with water. One dries
und dampft zur Trockne ein. Nach dem Aufnehmen in Äther kristallisiert das gesuchte bis-Dinitrobenzoat sofort aus.and evaporates to dryness. After being taken up in ether, the bis-dinitrobenzoate crystallized immediately off.
Nach dem Absaugen erhält man 0,7 g (entsprechend einer Ausbeute von 88'%) des gesuchten bis-Dinitrobenzoats vom F. = 220° C. Zur Analyse kristallisiert man 2mal aus dem Gemisch Benzol/Alkohol um. Es liegt in Form derber orangefarbener Prismen vom F. = 224 bis 225° C vor; [α] f = + 155 ± 2° (c= 1% in Chloroform). Die Substanz ist unlöslich in Wasser und Alkohol und löslich in Benzol und Chloroform. After suctioning off, 0.7 g (corresponding to a yield of 88%) of the sought bis-dinitrobenzoate with a melting point of 220 ° C. is obtained. For analysis, the mixture is recrystallized twice from the benzene / alcohol mixture. It is in the form of coarse orange prisms with a temperature of 224 to 225 ° C; [α] f = + 155 ± 2 ° (c = 1% in chloroform). The substance is insoluble in water and alcohol and soluble in benzene and chloroform.
Analyse: C32 H30 O12 N1 = 662,59.Analysis: C 32 H 30 O 12 N 1 = 662.59.
Berechnet ... C 58A H 4,56, O 28,99, N 8,46%; gefunden .... C 58,0, H 4,4, O 28,9, N 8,3 °/o.Calculated ... C 58A, H 4.56, O 28.99, N 8.46%; found .... C 58.0, H 4.4, O 28.9, N 8.3 ° / o.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
Claims (2)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1075603B true DE1075603B (en) | 1960-02-18 |
Family
ID=599393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1075603D Pending DE1075603B (en) | Process for the preparation of 19-nor 5,7-androstadiene-3β, 17 ^ -dioI and its esters |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1075603B (en) |
-
0
- DE DENDAT1075603D patent/DE1075603B/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1075603B (en) | Process for the preparation of 19-nor 5,7-androstadiene-3β, 17 ^ -dioI and its esters | |
| DE825686C (en) | Process for the conversion of í¸-20-cyanpregnenes with one or more nucleus-bound hydroxyl groups into 17 alpha-oxy-20-ketopregnanes | |
| DE842490C (en) | Process for the production of steroid-17-carboxylic acids | |
| DE957123C (en) | Process for the production of colchicine thioabules | |
| DE843411C (en) | Process for the production of pregnane derivatives substituted in the 21-position | |
| AT160572B (en) | Process for the preparation of unsaturated oxyketones of the cyclopentanopolydrophenanthrene series or their derivatives. | |
| DE1418945C3 (en) | Process for the preparation of 16 alpha methyl 17alpha hydroxy 20 oxo pregnandenvaten | |
| DE956954C (en) | Process for the preparation of pregnane-16-01-3, 20-dione unsaturated in the 4-position | |
| AT267776B (en) | Process for the preparation of new 5β-H-6-keto steroids | |
| AT274256B (en) | Process for the preparation of 3-oxo-4,9,11-triene steroids | |
| AT253704B (en) | Process for the preparation of the new 7α-methyl-16α-hydroxy-estrone and its 3,16-diacetate | |
| AT162906B (en) | Process for the preparation of derivatives of the cyclopentano-polyhydro-phenantren- or the polyhydro-chrysen series | |
| DE964774C (en) | Process for the preparation of steroid pseudoisosapogenins and their esters | |
| AT239967B (en) | Process for the preparation of 18,20 oxidosteroids | |
| DE2007464A1 (en) | A new oestratriol and a process for its manufacture | |
| DE1926406A1 (en) | Plicatenol and process for its preparation | |
| DE1073492B (en) | Process for the production of 6 methyl steroid compounds | |
| CH561230A5 (en) | 6,8-Pentaenes - has oestrogenic activity | |
| CH322615A (en) | Process for the preparation of 1-keto-4-oxy-polyhydrophenanthrenes | |
| DE1094258B (en) | Process for the preparation of fluorinated 16-methyl steroids | |
| CH390910A (en) | Process for the preparation of 19-nor-5-androstene-3B, 17B-diols | |
| DE1052399B (en) | Process for the preparation of 19-nor-cholesterol and 19-nor-7 (8) -dehydrocholesterol and the like | |
| DE1192645B (en) | Process for the production of 8alpha-methyl-delta 1-cortisone or esters | |
| CH561229A5 (en) | Substd. tetra-enes and trienes - oestrogenic and antilipaemic | |
| DE1097984B (en) | Process for the manufacture of steroid lactones |