DE1070781B - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE1070781B DE1070781B DENDAT1070781D DE1070781DA DE1070781B DE 1070781 B DE1070781 B DE 1070781B DE NDAT1070781 D DENDAT1070781 D DE NDAT1070781D DE 1070781D A DE1070781D A DE 1070781DA DE 1070781 B DE1070781 B DE 1070781B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- antibiotic
- volume
- danubomycin
- parts
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 claims description 6
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 claims description 6
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 claims description 6
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 claims description 6
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 claims description 6
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 claims description 6
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229920001429 Chelating resin Polymers 0.000 claims 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 230000001143 conditioned Effects 0.000 claims 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N Sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 9
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 7
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 5
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N Cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004215 spores Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 Amino Acids Drugs 0.000 description 2
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 2
- 229960004348 CANDICIDIN Drugs 0.000 description 2
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 description 2
- 210000002969 Egg Yolk Anatomy 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055726 Pantothenic Acid Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100996 SODIUM BISULFATE Drugs 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- IQMUMKJNLGYVNS-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCCCO IQMUMKJNLGYVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 2
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N pantothenic acid Natural products OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 108010071614 streptocin Proteins 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 1,3,2,4$l^{2}-dioxathiaplumbetane 2,2-dioxide Chemical compound [Pb+2].[O-]S([O-])(=O)=O KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical class CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylheptan-4-one Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 2-Heptanone Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N Amyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940016114 Calcium Malate Drugs 0.000 description 1
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L Calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 240000002860 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 240000002024 Gossypium herbaceum Species 0.000 description 1
- 235000004341 Gossypium herbaceum Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 240000003613 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N Martius yellow Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960002969 Oleic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 240000005158 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N Raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N Salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229940076156 Streptococcus pyogenes Drugs 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 240000008529 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 229940118696 Vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N al2o3 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001058 brown pigment Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 1
- 235000013962 calcium malate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004464 cereal grain Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl(methylidene)-$l^{3}-chlorane Chemical compound ClC(Cl)Cl=C RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021307 wheat Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung des neuen Antibiotikums Danubomycin, seiner Komponenten B 1, B 2, B 3 und B 4 und Salze und Gemische davon.The invention relates to the production of the new antibiotic danubomycin, its components B 1, B 2, B 3 and B 4 and salts and mixtures thereof.
Das Antibiotikum Danubomycin entsteht bei der Kultur eines Stammes der Art Streptomyces griseus._ der aus einer bei Donaueschingen (Deutschland) gesammelten Bodenprobe nach bekannten Verfahren isoliert wurde. Er wird in den Laboratorien des Erfinders und in der Eidg. Technischen Hochschule, Institut für spezielle Botanik, Zürich, unter der Bezeichnung Danubomycin aufbewahrt.The antibiotic danubomycin arises from the culture of a strain of the species Streptomyces griseus, which was isolated using known methods from a soil sample collected near Donaueschingen (Germany). It is stored in the inventor's laboratories and at the Swiss Federal Institute of Technology, Institute for Special Botany, Zurich, under the name Danubomycin.
Der Streptomyceten-Stamm A 9990 bildet ein gelblichgrünlichgraues Luftmycel. Er hat Konidienketten, die ein typisches Merkmal der Gattung Streptomyces sind und die bei diesem Stamm keine Spiralbildung zeigen, sondern unregelmäßig verzweigt sind. Die einzelnen Sporen sind glatt. Weiter werden peptonhaltige Nährböden vom Stamm A 9990 nicht schwarzbraun melanoid verfärbt. Das Wachstum ist relativ wenig abhängig von der Temperatur; sowohl bei 18° C als auch bei 36° C entwickelt sich der Pilz gut, doch liegt das Optimum Iiei 25 bis 32° CThe Streptomycete strain A 9990 forms a yellowish greenish gray aerial mycelium. He has chains of conidia which are a typical feature of the genus Streptomyces and which do not form spirals in this strain show, but are branched irregularly. The individual spores are smooth. Next are peptone-containing Culture media from strain A 9990 not discolored black-brown melanoid. The growth is relative little dependent on temperature; Both at 18 ° C and at 36 ° C the fungus will develop well, but the optimum is 25 to 32 ° C
Zur weiteren Charakterisierung wird im folgenden das Wachstum des Stammes A 9990 auf verschiedenen Nährmedien beschrieben. Die Nährmedien 1 bis 7 und 10 wurden nach W. Lindenbein, Arch. Mikrobiol., 17, S. 361 (1952), hergestellt.For further characterization, the growth of strain A 9990 on various Culture media described. The nutrient media 1 to 7 and 10 were according to W. Lindenbein, Arch. Mikrobiol., 17, p. 361 (1952).
1. Synthetischer Agar: Wachstum dünn, schleierartig. Luftmycel sammetig, anfangs kreideweiß, später gelblichgrünlichgrau. Substrat unverfärbt.1. Synthetic agar: growth thin, haze-like. Aerial mycelium velvety, initially chalk white, later yellowish greenish gray. Substrate not discolored.
2. Synthetische Lösung: Sediment, Flocken milchweiß bis grünlichgelb. Pellikula anfangs punktförmig, später runzelig, hellgelb oder zum Teil kastanienbraun. Luftmycel spärlich, sammetig, hellgelb. Substrat anfangs unverfärbt, nach 2 Wochen rötlichbraun.2. Synthetic solution: sediment, flakes milk white to greenish yellow. Pellicle initially punctiform, later wrinkled, light yellow or partly chestnut brown. Aerial mycelium sparse, velvety, light yellow. Substrate initially not discolored, after 2 weeks reddish brown.
3. Glukose-Agar: Wachstum dünn, schleierartig, dottergelb. Luftmycel spärlich, sammetig, hellgelb bis gelblichgrünlichgrau. Substrat hellgelb verfärbt. 3. Glucose agar: growth thin, veil-like, yolk yellow. Aerial mycelium sparse, velvety, light yellow to yellowish greenish gray. Substrate discolored light yellow.
4. Glukose-Asparagin-Agar :Wachstum dünn, schleierartig, dottergelb bis sattgelb. Luftmycel sammetig, gelblichgrünlichgrau.4. Glucose asparagine agar: growth thin, veil-like, yolk yellow to deep yellow. Velvet mycelium, yellowish greenish gray.
5. Calciummalat-Agar: Wachstum dünn, schleierartig, hellbraun bis bräunlichgelb, später sattgelb, nach 14 Tagen bräunlich, kupferrot. Luftmycel sammetig, gelblichgrünlichgrau.5. Calcium malate agar: growth thin, veil-like, light brown to brownish yellow, later deep yellow, after 14 days brownish, copper-red. Air mycelium velvety, yellowish greenish gray.
6. Gelatinestich (18° C): Wachstum gut. Pellikula hellgelb bis rötlichbraun. Luftmycel sammetig, λveißgelb bis grünlichgrau. Substrat goldgelb bis rötlichbraun. Verflüssigung nach 27 Tagen 10 bis 12 mm.6. Gelatin prick (18 ° C): growth good. Pellicle light yellow to reddish brown. Velvet mycelium, λvite yellow to greenish gray. Substrate golden yellow to reddish brown. Liquefaction after 27 days 10 to 12 mm.
7. Stärkeplatte: Wachstum dünn, schleierartig, weißgelb. Luftmycel sammetig, hellgelb, in reifem Zu-
Herstellung des Antibiotikums
Danubomycin7. Starch plate: growth thin, veil-like, white-yellow. Aerial mycelium velvety, light yellow, when ripe. Production of the antibiotic
Danubomycin
Anmelder:Applicant:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann1 Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann 1 patent attorney, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 29. Oktober 1957Claimed priority: Switzerland from October 29, 1957
Dr. Ernst Gäumann, Zürich, und Dr. Walter Voser, Binningen (Schweiz), sind als Erfinder genannt wordenDr. Ernst Gäumann, Zurich, and Dr. Walter Voser, Binningen (Switzerland), have been named as inventors
stände grünlichgrau. Hydrolyse nach 10 Tagen 1,4 cm.would be greenish-gray. Hydrolysis after 10 days 1.4 cm.
S.Kartoffeln: Wachstum gut, bräunlich bis rostbraun. Luftmycel sammetig, gelblichgrünlichgrau, zum Teil durch Farbe des Substrates hellgelbrot durchschimmernd. Substrat unverfärbt, zum Teil aber karmin.S. Potatoes: Growth good, brownish to rust-brown. Aerial mycelium velvety, yellowish greenish gray, partly shimmering light yellow-red through the color of the substrate. Substrate not discolored, partly but carmine.
9. Karotten: Wachstum nur sehr spärlich, mit weißgelbem Luftmycel.
10. Lackmusmilch: Wachstum in Form einer Pellikula mit sammetigem, hellgelbem Luftmycel. Substrat
rot. Peptonisierung und langsame Gerinnung.
Der Stamm A 9990 wächst, nach der Methodik von T.G. Pridham und D. Gottlieb, J. Bacteriology,
56, S. 107 (1948), untersucht, bei Verwendung verschiedener Kohlenstoffquellen wie folgt:9. Carrots: Very sparse growth, with white-yellow aerial mycelium.
10. Litmus milk: growth in the form of a pellicle with velvety, light yellow aerial mycelium. Substrate red. Peptonization and slow coagulation.
The strain A 9990 grows, examined according to the methodology of TG Pridham and D. Gottlieb, J. Bacteriology, 56, p. 107 (1948), using different carbon sources as follows:
*5 Dabei bedeutet: * 5 where:
+ gutes Wachstum, sichere Verwendung der betr.+ good growth, safe use of the re.
Kohlenstoffquelle.
( + ) schwaches Wachstum, Verwendung der betr. Kohlenstoffquelle fraglich.
— kein Wachstum, keine Verwendung der betr. Kohlenstoffquelle.Carbon source.
(+) weak growth, use of the relevant carbon source questionable.
- no growth, no use of the relevant carbon source.
Die wichtigsten Merkmale des Stammes A 9990, nämlich Sporenumriß, Luftmycelfarbe, MorphologieThe most important characteristics of the strain A 9990, namely spore contour, aerial mycelium color, morphology
909 688/383909 688/383
der Sporenketten und Chromogcnitat, stimmen mit denjenigen von Streptomyces griseus (Krainsky) Waksman überein. Hingegen bildet der Stamm A 9990 im Gegensatz zu Streptomyces griseus ein schlecht diffundierendes, rotbraunes Pigment. Trotz dieses Unterschiedes wird der Stamm A 9990 vorläufig der Art Streptomyces griseus zugezählt.the spore chains and chromogenicity agree with those of Streptomyces griseus (Krainsky) Waksman match. In contrast to Streptomyces griseus, strain A 9990 forms a bad diffusing, red-brown pigment. Despite this difference, strain A 9990 is provisionally the Species Streptomyces griseus included.
Es ist bekannt, daß einige Vertreter der Art Streptcmyces griseus Antibiotika produzieren, so Streptomycin (S. A. Waksman, Streptomycin, VerlagWilliams and Wilkins, 1949), Rhodomycetin (G. Shockman und S.A. Waksman, Antibiotics and Chemotherapy, 1, S. 68 bis75 [1951J), Actidion (B.B.Leach, Η. J.Ford und A. J.Whiffer, J.A.C.S.,69, S.474 [1947]), Candicidin (H.Lechevalier, R.F.Acker, C. T. Corke, C M. Haenseler und S. A. Waksman, Mycologia, 45, S. 155 bis 171 [1953]), Grisein (D. M. Reynolds und S. A. Waksman, J. Bacterid., 55, S. 739 bis 752 [1948]) und Streptocin (S. A. Waksman, D. A. Harris, A. B. Kupferberg, H. O. Singher und H. Stvles, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 70, S. 308 bis 312 '[1949]). Es wird weiter unten gezeigt, daß sich das neue Antibiotikum Danubomycin in charakteristischer Weise von diesen bereits bekannten Antibiotika unterscheidet.It is known that some representatives of the species Streptcmyces griseus produce antibiotics, such as streptomycin (S.A. Waksman, Streptomycin, Verlag Williams and Wilkins, 1949), rhodomycetin (G. Shockman and S.A. Waksman, Antibiotics and Chemotherapy, 1, pp. 68 to 75 [1951J), Actidion (B.B. Leach, Η. J.Ford and A. J. Whiffer, J.A.C.S., 69, p.474 [1947]), Candicidin (H.Lechevalier, R.F. Acker, C. T. Corke, C. M. Haenseler and S. A. Waksman, Mycologia, 45, pp. 155 to 171 [1953]), Grisein (D. M. Reynolds and S. A. Waksman, J. Bacterid., 55, pp. 739-752 [1948]) and streptocin (S.A. Waksman, D.A. Harris, A. B. Kupferberg, H. O. Singher, and H. Stvles, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 70, pp. 308 to 312 '[1949]). It will be shown below that the new antibiotic Danubomycin is characteristically different from these already known antibiotics.
Die vorliegende Erfindung ist, was die Herstellung des Antibiotikums Danubomycin anbelangt, nicht auf die Verwendung des Stammes A 9990 oder anderer der Beschreibung entsprechender Stämme beschränkt, sondern betrifft auch die Verwendung von Varianten dieser Organismen, wie sie z. B. durch Selektionierung oder Mutation, insbesondere unter der Einwirkung von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder von Stickstoff-Senfölen gewonnen werden.The present invention does not address the manufacture of the antibiotic danubomycin restricts the use of strain A 9990 or other strains corresponding to the description, but also relates to the use of variants of these organisms, as z. B. by selection or mutation, especially under the action of ultraviolet or X-rays, or obtained from nitrogen mustard oils.
Zur Erzeugung des Antibiotikums Danubomycin wird ein die Eigenschaften von Streptomyces griseus A 9990 aufweisender Stamm in wäßriger, anorganische Salze, eine Kohlenstoff- und Stickstoffquelle enthaltender Nährlösung aerob gezüchtet, bis diese eine wesentliche antibakterielle und/oder fungizide Wirkung zeigt, und hierauf das Antibiotikum Danubomycin aus dem Kulturfiltrat und/oder aus dem Mycel isoliert.The properties of Streptomyces griseus are used to produce the antibiotic danubomycin A 9990 containing strain in aqueous, inorganic salts containing a carbon and nitrogen source Nutrient solution grown aerobically until it has a significant antibacterial and / or fungicidal effect shows, and then the antibiotic danubomycin is isolated from the culture filtrate and / or from the mycelium.
Die Nährlösung enthält als anorganische Salze beispielsweise Chloride, Nitrate, Carbonate, Sulfate von Alkalien, Erdalkalien, Magnesium, Eisen, Zink, Mangan. Kohlenstoffquelle sind vor allem Kohlenhydrate, wie Glukose, Saccharose, Laktose, Stärke, und Alkohole, wie Glyzerin und Mannit. Als stickstoffhaltige Verbindungen und wachstumsfördernde Stoffe seien z.B. genannt: Aminosäuren und ihre Gemische, Peptide und Proteine sowie ihre Hydrolysate, wie Pepton oder Trypton, Fleischextrakte, wasserlösliche Anteile von Getreidekörnern, wie Mais und Weizen, von Destillationsrückständen bei der Alkoholherstellung, von Hefe, Bohnen, insbesondere der Sojapflanze, von Samen, beispielsweise der Baumwollpflanze.The nutrient solution contains as inorganic salts, for example, chlorides, nitrates, carbonates, sulfates of Alkalis, alkaline earths, magnesium, iron, zinc, manganese. The main sources of carbon are carbohydrates, such as glucose, sucrose, lactose, starch, and alcohols such as glycerin and mannitol. As nitrogenous Examples of compounds and growth-promoting substances are: amino acids and their mixtures, peptides and proteins and their hydrolysates, such as peptone or tryptone, meat extracts, water-soluble components of cereal grains such as maize and wheat, of distillation residues from alcohol production, of yeast, beans, in particular the soybean plant, of seeds, for example the cotton plant.
Die Züchtung erfolgt aerob, also beispielsweise in ruhender Oberflächenkultur oder vorzugsweise submers unter Schütteln oder Rühren mit Luft oder Sauerstoff in Schüttelflaschen oder den bekannten Fermentern. Als Temperatur eignet sich eine solche zwischen 20 und 36° C. Eine wesentliche antibiotische Wirkung zeigt die Nährlösung dabei im allgemeinen nach IVs bis 5 Tagen.The cultivation takes place aerobically, for example in dormant surface culture or preferably submerged while shaking or stirring with air or oxygen in shake flasks or the known ones Fermenters. A suitable temperature is between 20 and 36 ° C. An essential antibiotic The nutrient solution generally shows an effect after IVs of up to 5 days.
Zur Isolierung des Antibiotikums Danubomycin können z.B. folgende Verfahren dienen: Man trennt das Mycel bei unverändertem pH vom Kulturfiltrat ab, wonach die Hauptmenge des Antibiotikums im Kulturfiltrat gefunden wird. Es bleiben aber trotzdem namhafte Mengen des Antibiotikums am Mycel absor-To isolate the antibiotic Danubomycin example, the following methods can be used: the mycelium with an unchanged p H is separated from the culture filtrate, after which the principal amount of the antibiotic is found in the culture. Nevertheless, significant amounts of the antibiotic remain on the mycelium absor-
biert. Es ist daher vorteilhaft, letzteres gut auszuwaschen. Dazu eignen sich besonders organische, mindestens teilweise wasserlösliche Lösungsmittel, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Butanole, oder Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, oder aber organische oder verdünnte anorganische Säuren, wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Diese Mycelextrakte werden entweder direkt oder nach vorheriger Konzentration im Vakuum zum Kulturfiltrat gegeben. Man extrahiert sodann das Gemisch vorteilhaft bei einem pH über 7, vorzugsweise zwischen 8 und 10, mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie Estern niederer Fettsäuren, beispielsweise Äthylacetat oder Amylacetat. Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, Ketonen, z. B. Methylpropylketon, Methylamylketon oder Diisobutylketon, Alkoholen, wie Butylalkoholen oder Amylalkoholen, Äthern, z. B. Äthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläthern oder Glykoläthern und dergleichen. Stellt man die anfallende Kulturbrühe auf pH 4 und trennt dann das Mycel ab, so geht die gesamte antibiotisch aktive Substanz in das Kulturfiltrat über, das dann in der eben angeführten Art und Weise bei einem pH zwischen 8 und 10 extrahiert wird. Der Mycelextrakt ist praktisch inaktiv. An Stelle einer Lösungsmittelextraktion der Kulturen oder in Kombination mit einer solchen als weitere Reinigungsoperation kann man das Antibiotikum auch durch Adsorption gewinnen, beispielsweise an Aktivkohle, an aktivierten Erden, wie Fullererde oder Floridin, oder an geeigneten Ionenaustauschern, wie IRC-50, und anschließende Extraktion des Adsorbates z. B. mit einem in Wasser wenigstens teilweise löslichen organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Butanol oder Methyläthylketon, gegebenenfalls unter Zusatz von niedermolekularen organischen oder anorganischen Säuren.beer. It is therefore advantageous to wash out the latter well. Organic, at least partially water-soluble solvents, such as alcohols, e.g. B. methanol, ethanol and butanols, or ketones, e.g. B. acetone and methyl ethyl ketone, or organic or dilute inorganic acids such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid. These mycelium extracts are added to the culture filtrate either directly or after prior concentration in vacuo. It then the mixture was extracted advantageous in a p H greater than 7, preferably between 8 and 10 with a water-immiscible organic solvent such as lower fatty acid esters, such as ethyl acetate or amyl acetate. Hydrocarbons, e.g. B. benzene, chlorinated hydrocarbons, e.g. B. ethylene chloride, methylene chloride or chloroform, ketones, e.g. B. methyl propyl ketone, methyl amyl ketone or diisobutyl ketone, alcohols such as butyl alcohols or amyl alcohols, ethers, e.g. B. ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ethers or glycol ethers and the like. If one, the resultant culture broth to p H 4 and then separates from the mycelium, the entire antibiotically active substance passes into the culture filtrate, which is then extracted into the just mentioned manner at a p H 8 to 10 The mycelium extract is practically inactive. Instead of solvent extraction of the cultures or in combination with such as a further cleaning operation, the antibiotic can also be obtained by adsorption, for example on activated charcoal, on activated earths such as fuller's earth or floridine, or on suitable ion exchangers such as IRC-50, and subsequent extraction of the adsorbate z. B. with an organic solvent which is at least partially soluble in water, such as acetone, butanol or methyl ethyl ketone, optionally with the addition of low molecular weight organic or inorganic acids.
Man kann auch die Kulturen direkt, ohne vorgängige Abtrennung des Mycels, in der angegebenen Art und Weise extrahieren.The cultures can also be cultivated directly, without prior separation of the mycelium, in the manner indicated and extract way.
Eine weitere Anreicherung läßt sich dadurch erzielen, daß man die antibiotikahaltigen organischen Extrakte mit einer sauren wäßrigen Lösung mit einem pH unter 5 wiederholt auszieht, wobei die Hauptmenge der antibiotischen Aktivität in die wäßrige Phase übergeht. Eine geringere Menge Aktivität bleibt in der organischen Phase zurück. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden dann bei einem pn über 7 in der beschriebenen Weise wieder mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Diese Prozedur kann mehrere Male wiederholt werden. Als saure wäßrige Lösungen eignen sich verdünnte Säuren, wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Pufferlösungen, wie Citrat- oder Phosphatpuffer.Further enrichment can be achieved in that one repeats attenuates the antibiotic-containing organic extracts washed with an acidic aqueous solution with a p H less than 5, wherein the majority of the antibiotic activity passes over into the aqueous phase. A smaller amount of activity remains in the organic phase. The combined acidic aqueous solutions are then extracted again in the manner described with a water-immiscible organic solvent at a pn above 7. This procedure can be repeated several times. Dilute acids, such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, or buffer solutions, such as citrate or phosphate buffers, are suitable as acidic aqueous solutions.
Die so erhaltenen Rohbasen werden zweckmäßigerweise nochmals in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Äthanol, Aceton oder Chloroform, aufgenommen und von unlöslichen, antibiotisch unwirksamen Substanzen abgetrennt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel erhält man das rohe Antibiotikum Danubomycin in Form eines rotbraungefärbten amorphen Pulvers. Dieses ist in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Ketonen, Estern, chlorierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, gut löslich, in Petroläther und Wasser dagegen nahezu unlöslich. Bei der Behandlung mit Säuren bilden sich gut wasserlösliche gelbe Salze. In alkalischen Medien wird ein Farbumschlag nachThe raw bases thus obtained are expediently again in an organic solvent, z. B. in methanol, ethanol, acetone or chloroform, added and insoluble, antibiotic ineffective Separated substances. After removing the solvents, the crude antibiotic is obtained Danubomycin in the form of a reddish-brown amorphous powder. This is in most of the organic solvents such as alcohols, ketones, esters, chlorinated hydrocarbons, aromatic Hydrocarbons, readily soluble, on the other hand almost insoluble in petroleum ether and water. In the treatment yellow salts which are readily soluble in water are formed with acids. In alkaline media there will be a color change
Orangerot bis Vioktt beobachtet. Das Antibiotikum zeigt im Ultraviolettspektrum eine Absorptionsbande bei 243 ιημ mit einer Schulter von 260 πιμ.Orange-red to Vioktt observed. The antibiotic shows an absorption band in the ultraviolet spectrum at 243 ιημ with a shoulder of 260 πιμ.
Das papierchromatographische Verhalten mit verschiedenen Lösungsmittelsystemen ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich, wobei die Rf-Werte mittels der antibakteriellen Wirkung (Bacterium megatherium und Micrococcus pyogenes, var. aureus) bestimmt wurden:The paper chromatographic behavior with various solvent systems is from the following Table can be seen, the Rf values by means of the antibacterial effect (Bacterium megatherium and Micrococcus pyogenes, var.aureus):
Lösungsmittelsysteme RfSolvent Systems Rf
n-Butanol, gesättigt mit Wasser .... 0,65
n-Butanol, gesättigt mit Wasser + 2%n-butanol, saturated with water .... 0.65
n-butanol, saturated with water + 2%
p-Toluolsulfosäure + 2% Piperidin 0,90
Methylisobutvlketon, gesättigt mitp-toluenesulfonic acid + 2% piperidine 0.90
Methyl isobutyl ketone, saturated with
Wasser ..'. 0.00Water ..'. 0.00
80% Äthanol mit 1,5% Natriumchlorid, Papier imprägniert mit80% ethanol with 1.5% sodium chloride, paper impregnated with
0,95molarer Natriumsulfatlösung0.95 molar sodium sulfate solution
und 0,05molarer Natriumbisulfat-and 0.05 molar sodium bisulfate
lösung 0,5solution 0.5
Butanol — Methanol — Wasser 4:1 :2 0.67
Wasser, gesättigt mit Methvlisobutvl-Butanol - methanol - water 4: 1: 2 0.67
Water saturated with methvlisobutvl-
keton 0,05 und 0,70ketone 0.05 and 0.70
Wasser, gesättigt mit Methylisobutyl-Water, saturated with methyl isobutyl
keton + 1% p-Toluolsulfosäure .. 0,80 75% Wasser + 25% einer Mischungketone + 1% p-toluenesulfonic acid .. 0.80 75% water + 25% of a mixture
von 3 Teilen Methanol und 1 Teilof 3 parts of methanol and 1 part
Aceton, mit Ammoniak auf pH 10,5Acetone, with ammonia to p H 10.5
gebracht, mit Phosphorsäure aufbrought up with phosphoric acid
pH 7,5 abgestumpft 0,05 und 0,70p H 7.5 truncated 0.05 and 0.70
Das rohe Antibiotikum Danubomycin kann mittels verschiedener Methoden, z. B. Chromatographie an Cellulose, Aluminiumoxyd u. dgl., oder Verteilung zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht oder nur teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz von wasserlöslichen Säuren, Alkoholen, Ketonen u. dgl., in mehrere Komponenten aufgetrennt werden. Als besonders geeignet für die Gegenstromverteilung erwiesen sich folgende Lösungsmittelsysteme, die einzeln oder in Kombination verwendet werden können:The raw antibiotic danubomycin can be administered using various methods, e.g. B. Chromatography Cellulose, aluminum oxide and the like, or distribution between water and one with water not or only partially miscible organic solvents, optionally with the addition of water-soluble ones Acids, alcohols, ketones and the like, can be separated into several components. As particularly suitable The following solvent systems, individually or in combination, have proven to be suitable for countercurrent distribution can be used:
a) 5 Volumteile Petroläther (Siedeintervall 40 bis 70° C), 5 Volumteile Benzol, 8 Volumteile Methanol, 2 Volumteile Wasser;a) 5 parts by volume of petroleum ether (boiling range 40 to 70 ° C), 5 parts by volume of benzene, 8 parts by volume of methanol, 2 parts by volume of water;
b) 7,5 Volumteile Petroläther, 2,5 Volumteile Benzol, 7,5 Volumteile abs. Äthanol und 2,5 Volumteile Wasser.b) 7.5 parts by volume of petroleum ether, 2.5 parts by volume of benzene, 7.5 parts by volume of abs. Ethanol and 2.5 parts by volume Water.
Zweckmäßig erfolgt die Verteilung nach dem Gegenstromverfahren in entsprechenden Apparaten. Die einzelnen Komponenten unterscheiden sich in ihren physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften. Sie können in reiner Form durch Kristallisation oder Umfällen aus organischen Lösungsmitteln, wie aus Aceton, Methanol, Essigester, Aceton-Methanol-Gemischen, Aceton-Äther-Gemischen, Aceton - Petroläther - Gemischen, Essigester - Äther - Gemischen, Essigester-Petroläther-Gemischen oder aus wäßrig-organischen Lösungen, wie verdünnten Alkoholen, verdünntem Aceton usw. gewonnen werden.The distribution is expediently carried out by the countercurrent process in appropriate apparatus. The individual components differ in their physico-chemical and biological properties. They can be obtained in pure form by crystallization or reprecipitation from organic solvents, such as from acetone, methanol, ethyl acetate, acetone-methanol mixtures, acetone-ether mixtures, acetone - Petroleum ether - mixtures, ethyl acetate - ether - mixtures, ethyl acetate-petroleum ether mixtures or from Aqueous-organic solutions such as dilute alcohols, dilute acetone, etc. can be obtained.
Das rohe Antibiotikum Danubomycin läßt sich im System a) über zehn Stufen in eine aktive und eine praktisch inaktive Komponente zerlegen. Die aktive Komponente befindet sich in den Stufen 4 bis 10 und läßt sich im System b) über 375 Stufen in mindestens vier Komponenten auftrennen, die als Danubomycin B1, B2, B3 und B4 bezeichnet werden. Die Maxima der vier Komponenten befinden sich bei Stufe 40, 64, 124 und 164. Die Komponente B 1 kristallisiert aus Essigester, die Komponenten B 2 und B 3 aus Aceton.The raw antibiotic danubomycin can be broken down into an active and a practically inactive component in system a) over ten stages. The active component is in levels 4 to 10 and can be separated in system b) over 375 levels into at least four components, which are referred to as danubomycin B1, B2, B3 and B4. The maxima of the four components are at level 40, 64, 124 and 164. Component B 1 crystallizes from ethyl acetate, components B 2 and B 3 from acetone.
Das Antibiotikum Danulxjmycin zeigt keine Ähnlichkeit mit den anderen von Streptomyces griseus produzierten Antibiotika. Im Gegensatz zum Antibiotikum Danubomycin sind Streptomycin und Grisein gut wasserlöslich, während Rhodomycetin in verdünnten Säuren unlöslich ist. Candicidin ist in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich und zeigt eine abweichende Absorption im Ultraviolettspektrum. Weitere Unterschiede vom Antibiotikum Danulximycin bestehen bei Streptomycin, Actidion und Streptocin hinsichtlich Eigenfarbe, beim neutralen Actidion und beim sauren Rhodomycetin und Streptocin hinsichtlich chemischem Charakter. Grisein enthält zudem Eisen und Schwefel, die im Antibiotikum Danubomycin nicht nachgewiesen werden können.The antibiotic danulxjmycin bears no resemblance to the others from Streptomyces griseus produced antibiotics. In contrast to the antibiotic danubomycin are streptomycin and grisein readily soluble in water, while rhodomycetin is insoluble in dilute acids. Candicidin is in the insoluble in most organic solvents and shows a different absorption in the ultraviolet spectrum. Streptomycin and Actidion also differ from the antibiotic danulximycin and streptocin for its own color, for the neutral actidion and for the acidic rhodomycetin and Streptocin in terms of chemical character. Grisein also contains iron and sulfur, which are found in antibiotics Danubomycin cannot be detected.
Die Salze des Antibiotikums Danubomycin und seiner Komponenten B1, B2, B3 und B4 leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab, beispielsweise von der Salzsäure, den Schwefelsäuren, der Essig-, Propion-, Valerian-, Palmitin- oder ölsäure, der Bernsteinsäure, Zitronensäure, Mandelsäure, Pantothensäure, Ascorbinsäure oder der Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Cystein u. dgl. Sie stellen neutrale oder saure Salze dar. Ihre Herstellung erfolgt durch Einwirkung der entsprechenden Säuren auf die freie Base oder durch doppelte Umsetzung von Salzen, beispielsweise von Danubomycinsulfat mit pantothensaurem Calcium.The salts of the antibiotic danubomycin and its components B1, B2, B3 and B4 are derived from the known inorganic and organic acids, for example from hydrochloric acid, the Sulfuric acids, acetic, propionic, valeric, palmitic or oleic acid, succinic acid, citric acid, Mandelic acid, pantothenic acid, ascorbic acid or amino acids such as glutamic acid, cysteine They represent neutral or acidic salts. They are produced by the action of the appropriate Acids to the free base or by double conversion of salts, for example of Danubomycin sulfate with pantothenic acid calcium.
Das Antibiotikum Danubomycin besitzt eine antibiotische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Testorganismen. Verwendet man als Testmethode in vitro Verdünnungsreihen (Zehnerpotenzen) in Glukosebouillon, die während 24 Stunden bei 37° C bebrütet werden, so ergeben sich folgende noch hemmende Konzentrationen:The antibiotic danubomycin has an antibiotic activity against various test organisms. If one uses as a test method in vitro dilution series (powers of ten) in glucose broth, which are incubated for 24 hours at 37 ° C, the following still inhibitory results result Concentrations:
trationtration
/ig/cm3 / ig / cm 3
* In Kirchners synthetischem Medium mit 5°/oo bovinem Albumin kultiviert; Ablesung des Wachstums nach 2 Wochen. ** In Bouillon mit 10% Pferdeserum.* Cultivated in Kirchner's synthetic medium with 5% bovine albumin; Read the growth after 2 weeks. ** In bouillon with 10% horse serum.
Die Entwicklung von Influenza-Virus auf isolierten Membranen der Hühne.r-Chorioallantois von 14tägigen Bruteiern wird vom Antibiotikum Danubomycin noch in einer Konzentration von weniger als 10 μg/cm3 gehemmt.The development of influenza virus on isolated membranes of the chickens. R-chorioallantois of 14-day hatching eggs is still inhibited by the antibiotic danubomycin in a concentration of less than 10 μg / cm 3.
11
In vivo ist das Antibiotikum Danubomycin ebenfalls wirksam. Werden geschlechtsreife weibliche Hamster intravaginal mit Trichomonas foetus infiziert und wird die daraus resultierende chronische Trichomonaden-Infektion lokal mit einer 0,3°/oigen wäßrigen Suspension des Antbiotikums Danubomycin 3 Wochen lang behandelt, so werden in vier von vier Tieren die Trichomonaden zum Verschwinden gebracht.The antibiotic danubomycin is also effective in vivo. Become sexually mature female hamsters Infected intravaginally with Trichomonas fetus and becomes the resulting chronic trichomonads infection locally with a 0.3% aqueous suspension of the antibiotic danubomycin for 3 weeks treated, the trichomonads are made to disappear in four out of four animals.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden außer den Herstellungsverfahren für das Antibiotikum Danubomycin, seine Komponenten und für seine neutralen und sauren Salze auch die genannten Verbindungen selbst, insbesondere die Sulfate, die Hydrochloride, Acetate und Pantothenate, weiter die Spaltprcdukte, wie sie z. B. bei der Hydrolyse erhalten werden.The present invention also relates to the production process for the antibiotic Danubomycin, its components and, for its neutral and acidic salts, also the compounds mentioned themselves, in particular the sulfates, the hydrochlorides, acetates and pantothenates, furthermore the fission products, how they z. B. obtained in the hydrolysis.
Das Antibiotikum Danubomycin, seine Komponenten B1, B2, B3 und B4, ihre Salze und Derivate, die obengenannten Spaltprodukte oder entsprechende Gemische können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, A^erwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pulver, Salben, Cremen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The antibiotic danubomycin, its components B1, B2, B3 and B4, their salts and derivatives, the above-mentioned cleavage products or mixtures thereof can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceuticals Preparations, A ^ application. These contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical organic suitable for enteral, parenteral or local application or inorganic carrier material. For the same purpose, those substances come into question that are compatible with the new ones Connections not responding, such as B. gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known ones Drug carrier. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, powders, ointments, Creams, suppositories or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, ohne daß damit eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes beabsichtigt ist. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in the following examples without implying any restriction of the subject matter of the invention is intended. The temperatures are given in degrees Celsius.
Man bereitet eine Nährlösung der Zusammensetzung 20 g Glyzerin, 10 g Sojamehl, 5 g Natriumchlorid, 1 g Natriumnitrat, 10 g Calciumcarbonat und 1 1 Leitungswasser und stellt sie auf Ph 7,3 ein. Diese bzw. ein Vielfaches derselben wird in 500-cm3-Erlenmeyern (mit je 100 cm3 Nährlösung) oder in 500-1-Fermentern (mit je 300 1 Nährlösung) abgefüllt und 20 bis 30 Minuten bei 1 atü sterilisiert. Dann impft man mit bis zu 10% einer teilweise sporulierenden, vegetath-en Kultur des Streptomyceten-Stammes A 9990 an und inkubiert unter gutem Schütteln bzw. Rühren und in den Fermentern unter Belüftung (mit etwa 1 Volumen steriler Luft pro Volumen Nährlösung pro Minute) bei 27°. Nach 70 bis 120 Stunden Wachstum filtriert man die Kulturen unter Zusatz eines Filterhilfsmittels je nach Volumen durch eine Nutsche oder durch eine Filterpresse oder einen rotierenden Filter und befreit so die antibiotisch wirksame wäßrige Lösung vom Mycel und anderen festen Bestandteilen.A nutrient solution of the composition 20 g glycerine, 10 g soy flour, 5 g sodium chloride, 1 g sodium nitrate, 10 g calcium carbonate and 1 liter of tap water is prepared and it is adjusted to pH 7.3. This or a multiple thereof is filled into 500 cm 3 Erlenmeyers (with 100 cm 3 nutrient solution each) or in 500 l fermenters (with 300 1 nutrient solution each) and sterilized at 1 atm for 20 to 30 minutes. Then up to 10% of a partially sporulating, vegetative culture of the Streptomycete strain A 9990 is inoculated and incubated with good shaking or stirring and in the fermenters with aeration (with about 1 volume of sterile air per volume of nutrient solution per minute) at 27 °. After 70 to 120 hours of growth, the cultures are filtered with the addition of a filter aid, depending on the volume, through a suction filter or through a filter press or a rotating filter, thus removing the mycelium and other solid components from the antibiotic aqueous solution.
Verwendet man an Stelle des im Beispiel 1 angegebenen Mediums die im folgenden beschriebenen Nährlösungen a), b), c), d),e) oder f), so erhält man 781 If the nutrient solutions a), b), c), d), e) or f) described below are used instead of the medium given in Example 1, 781 is obtained
nach analoger Sterilisation, Beimpfung mit dem Streptomyceten-Stamm A 9990, Inkubation bei 27° und Filtration wäßrige antibiotisch wirksame Lösungen.after similar sterilization, inoculation with the Streptomycete strain A 9990, incubation at 27 ° and filtration of aqueous antibiotic solutions.
a) 10 g Rohglukose, 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt (Oxo Lab Lemco), 5 g Natriumchlorid, 10 g Calciumcarbonat und 1 1 Leitungswasser; pH vor der Sterilisation 7,5.a) 10 g raw glucose, 5 g peptone, 3 g meat extract (Oxo Lab Lemco), 5 g sodium chloride, 10 g calcium carbonate and 1 l tap water; p H before sterilization 7.5.
b) 20 g Laktose, 20 g Distillers solubles, 1 g Natriumnitrat, 5g Natriumchlorid und 1 !Leitungswasser; Ph vor der Sterilisation 7,5.b) 20 g of lactose, 20 g of distillers solubles, 1 g of sodium nitrate, 5 g of sodium chloride and 1 liter of tap water; Ph before sterilization 7.5.
c) 20 g Mannit, 20 g Sojamehl und 1 1 Leitungswasser; pH vor der Sterilisation 7,5.c) 20 g of mannitol, 20 g of soy flour and 1 liter of tap water; p H before sterilization 7.5.
d) 10 g Laktose, 10 g Sojamehl, 5 g Natriumchlorid, 10 g Calciumcarbonat, 1 g Natriumnitrat und 1 1 Leitungswasser; pH vor der Sterilisation 7,5.d) 10 g lactose, 10 g soy flour, 5 g sodium chloride, 10 g calcium carbonate, 1 g sodium nitrate and 1 l tap water; p H before sterilization 7.5.
e) 20 g Mannit, 20 g »Distillers solubles«, 3 g Natriumchlorid, 1 g Natriumnitrat und 1 1 Leitungswasser; pH vor der Sterilisation 7,5.e) 20 g mannitol, 20 g "Distillers solubles", 3 g sodium chloride, 1 g sodium nitrate and 1 liter of tap water; p H before sterilization 7.5.
f) IOg Glukose, 10g Sojamehl, 5 g Natriumchlorid, 1 g Natriumnitrat, 10 g Calciumcarbonat und 1 1 Leitungswasser; pH vor der Sterilisation 7,5.f) 10 g glucose, 10 g soy flour, 5 g sodium chloride, 1 g sodium nitrate, 10 g calcium carbonate and 1 l tap water; p H before sterilization 7.5.
Der Filterrückstand eines gemäß Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 150-1-Ansatzes wird mit 25 1 Aceton ausgerührt und erneut filtriert. Dies wird zweimal wiederholt, worauf man die antibiotikumhaltigen Acetonlösungen vereinigt, im Vakuum auf 5 1 einengt und mit dem Kulturfiltrat vereinigt. Diese Lösung wird nun bei pH 8,5 mit 70 1 Äthylacetat im Westfalia-Extraktor ausgezogen, wobei die gesamte antibiotische Aktivität in die organische Phase übergeht. Der orangerote Extrakt wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum auf 5 1 eingedampft und dann mehrere Male mit 0,5 η-Essigsäure ausgeschüttelt. Die Äthylacetatlösung zeigt eine geringe antibiotische Aktivität, während der Hauptteil der Aktivität in den essigsauren Lösungen gefunden wird. Diese Lösungen werden vereinigt, mit 2 n-Sodalösung auf pH 8,5 gebracht, wobei die Farbe von Gelb nach Orangerot umschlägt, und mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Äthylenchloridextrakt wird erneut mit 0,5 η-Essigsäure ausgezogen, worauf diese, wie beschrieben, alkalisiert und extrahiert wird. Schließlich trocknet man die Äthylenchloridlösung über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält so die braunrotgefärbten, antibiotisch wirksamen Rohbasen in Form eines amorphen Pulvers. Dieses ist gut löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Essigester, Chloroform, Äthylenchlorid, Benzol und verdünnten wäßrigen Säuren. In Wasser und Petroläther ist es kaum löslich. Sein Ultraviolettspektrum zeigt ein Maximum bei 243 ιημ mit einer Schulter bei 260 ιημ.The filter residue of a 150-1 batch obtained according to Example 1 or 2 is stirred with 25 l of acetone and filtered again. This is repeated twice, whereupon the antibiotic-containing acetone solutions are combined, concentrated in vacuo to 5 liters and combined with the culture filtrate. This solution is then extracted at pH 8.5 with 70 1 ethyl acetate in Westfalia extractor, wherein the total antibiotic activity passes over into the organic phase. The orange-red extract is washed with water, evaporated to 5 l in vacuo and then extracted several times with 0.5 η-acetic acid. The ethyl acetate solution shows little antibiotic activity, while most of the activity is found in the acetic acid solutions. These solutions are combined, brought with 2N-sodium carbonate solution to p H 8.5, with the color from yellow to orange-red turns, and extracted with ethylene chloride. The ethylene chloride extract is extracted again with 0.5 η-acetic acid, whereupon this, as described, is made alkaline and extracted. Finally, the ethylene chloride solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The brown-red colored, antibiotic raw bases are thus obtained in the form of an amorphous powder. This is readily soluble in methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, ethylene chloride, benzene and dilute aqueous acids. It is hardly soluble in water and petroleum ether. Its ultraviolet spectrum shows a maximum at 243 ιημ with a shoulder at 260 ιημ.
Sein Verhalten im Papierchromatogramm in verschiedenen Lösungsmittelsystemen ist das folgende:Its behavior in the paper chromatogram in various solvent systems is as follows:
Lösungsmittelsysteme RfSolvent Systems Rf
n-Butanol, gesättigt mit Wasser .... 0,65n-butanol, saturated with water .... 0.65
n-Butanol, gesättigt mit Wasser + 2%
p-Toluolsulfosäure + 2% Piperidin 0,90n-butanol, saturated with water + 2%
p-toluenesulfonic acid + 2% piperidine 0.90
Methylisobutylketon, gesättigt mitMethyl isobutyl ketone saturated with
Wasser 0,00Water 0.00
" 80% Äthanol mit 1,5% Natriumchlorid, Papier imprägniert mit
0,95molarer Natriumsulfatlösung
und 0,05molarer Natriumbisulfatlösung 0,5"80% ethanol with 1.5% sodium chloride, paper impregnated with
0.95 molar sodium sulfate solution
and 0.05 molar sodium bisulfate solution 0.5
Butanol — Methanol — Wasser 4:1 :2 0,67Butanol - methanol - water 4: 1: 2 0.67
Claims (1)
75% Wasser + 25% einer Mischungketone + 1% p-toluenesulfonic acid .. 0.80
75% water + 25% of a mixture
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1070781B true DE1070781B (en) | 1959-12-10 |
Family
ID=595602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DENDAT1070781D Pending DE1070781B (en) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1070781B (en) |
-
0
- DE DENDAT1070781D patent/DE1070781B/de active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0366060A1 (en) | Glycosidase inhibitor salbostatin, method for its production and its use | |
US3092550A (en) | Antibiotic danubomycin and process for its manufacture | |
DE2725163C2 (en) | ||
DE1208449B (en) | Process for the manufacture of the antibiotic ussamycin | |
DE1070781B (en) | ||
DE1770441C2 (en) | New antibiotics and methods of making them | |
DE1025571B (en) | Manufacture and extraction of new antibiotics | |
AT200258B (en) | Process for making new antibiotics | |
AT216143B (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
DE2856410C2 (en) | Heptapeptides K 582 M-A and K 582 M-B, processes for their preparation and medicaments containing these heptapeptides | |
DE1116864B (en) | Manufacture and extraction of the antibiotic avilamycin | |
DE1077380B (en) | Manufacture of the antibiotic lemacidin | |
DE1129259B (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
AT220290B (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
AT208509B (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
DE933053C (en) | Method of making antibiotic 106-7 | |
AT200259B (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
DE958241C (en) | Process for the production and extraction of an antibiotic compound | |
AT204695B (en) | Process for the production of thiactin | |
DE1110821B (en) | Production and extraction of the antibiotics lankavamycin and / or lankavacidin | |
CH346651A (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
DE1058216B (en) | Production and extraction of the antibiotic A 9578 | |
CH367936A (en) | Process for the production of a new antibiotic | |
DE1110820B (en) | Manufacture and extraction of the antibiotic miconomycin | |
DE1075800B (en) | Manufacture of antibiotic A |