DE10311065A1 - Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Pyrimidin-2-onverbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A A für lineares oder verzweigtes C¶3¶-¶6¶-Alkylen steht, das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung und/oder eine Gruppe Z aufweisen kann, die dem Stickstoffatom des Pyrimidinonrings nicht benachbart ist und ausgewählt ist unter O, S, C(O), NR·3·, C(O)NR·3·, NR·3·C(O), OC(O) und C(O)O, DOLLAR A B für einen Rest der Formel: DOLLAR F2 steht, worin X CH¶2¶ oder N bedeutet und Y für CH¶2¶ oder CH¶2¶CH¶2¶ steht oder X-Y auch gemeinsam für C=CH, C=CH-CH¶2¶ oder CH-CH=CH stehen können, DOLLAR A R·1·, R·2· die in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen und DOLLAR A Ar für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest steht DOLLAR A sowie die Derivate und Tautomere von I und die physiologisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen. DOLLAR A Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Mittel, enhaltend wenigstens eine Verbindung I, deren Tautomere, Derivate und/oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit physiologisch akzeptablen Trägern und/oder Hilfsstoffen. DOLLAR A Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I, von deren Tautomeren, Derivaten und von deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die Beeinflussung durch Dopamin-D¶3¶-Rezeptorliganden ansprechen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidin-2-on-Verbindungen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die auf die Modulation des Dopamin-D3-Rezeptors ansprechen.
  • Neuronen erhalten ihre Informationen unter anderem über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Es gibt zahlreiche Substanzen, welche ihre Wirkung über diese Rezeptoren ausüben. Eine davon ist Dopamin. Es liegen gesicherte Erkenntnisse über die Anwesenheit von Dopamin und dessen physiologische Funktion als Neurotransmitter vor. Störungen im dopaminergen Transmittersystem resultieren in Erkrankungen des zentralen Nervensystems, zu denen z. B. Schizophrenie, Depression oder Parkinson-Krankheit zählen. Die Behandlung dieser und anderer Erkrankungen erfolgt mit Arzneimitteln, die mit den Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung treten.
  • Bis 1990 waren zwei Subtypen von Dopaminrezeptoren pharmakologisch klar definiert, nämlich die D1- und D2-Rezeptoren. In jüngerer Zeit wurde ein dritter Subtyp gefunden, nämlich der D3-Rezeptor, der einige Effekte der Antipsychotika und Anti-Parkinsonmittel zu vermitteln scheint (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, Seiten 135–144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495–514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, S. 231–59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs").
  • Mittlerweile teilt man die Dopamin-Rezeptoren in zwei Familien ein. Einerseits die D2-Gruppe bestehend aus D2-, D3- und D4-Rezeptoren, andererseits die D1-Gruppe bestehend aus D1- und D5-Rezeptoren. Während D1- und D2-Rezeptoren weit verbreitet sind, scheinen D3-Rezeptoren hingegen regioselektiv exprimiert zu werden. So findet man diese Rezeptoren vorzugsweise im limbischen System, den Projektionsbereichen des mesolimbischen Dopaminsystems, vor allem im Nucleus accumbens, aber auch in anderen Bereichen, wie der Amygdala. Wegen dieser vergleichsweise regioselektiven Expression gelten D3-Rezeptoren als nebenwirkungsarmes Target, und es wird angenommen, dass ein selektiver D3-Ligand wohl die Eigenschaften bekannter Antipsychotika, nicht aber ihre Dopamin-D2-Rezeptor-vermittelten neurologischen Nebenwirkungen haben sollte (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
  • Pyrimidinverbindungen mit Dopamin-D3-Rezeptoraffinität sind aus der DE 10131543 und der WO 96/02519 bekannt. Diese Verbindungen weisen teilweise hohe Affinitäten zum D3-Rezeptor auf. Sie werden daher zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems vorgeschlagen.
  • Verschiedentlich wurde darüber berichtet, dass Neuroleptika zu einer Hemmung der mitochondrialen Atmung führen können. Es wurde gezeigt, dass eine derartige Hemmung Ursache für die neurotoxische Wirkung von Neuroleptika und für die bei längerer Gabe von Neuroleptika beobachteten, irreversiblen extrapyramidalen Nebenwirkungen ist (siehe C. Burkhardt et al, Annals of Neurology, Vol 33 (1993) 512–517; I. Maurer et al, Molecular and Cellular Biochemistry 174 (1997) 225–229; S. Balijepalli et al, Neurochemistry International 38 (2001) 425–435). Es ist daher wünschenswert, über selektive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden zu verfügen, die zudem keine oder nur eine geringe Hemmung der mitochondrialen Atmung bewirken.
  • Weiterhin sollten die Verbindungen eine geringe Plasmaproteinbindung aufweisen. Eine geringe Plasmaproteinbindung hat den Vorteil, dass die Verbindungen eine bessere Verträglichkeit aufweisen, da der Plasmaspiegel gleichmäßiger ist und eine unkontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs aus der Plasmaproteinbindung, beispielsweise als Folge einer erhöhten körperlichen Aktivität oder aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, vermieden wird.
    •
  • Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als selektive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden wirken. Diese Verbindungen sollten ausserdem zu keiner oder nur bei hohen Dosierungen zu einer Hemmung der mitochondrialen Atmung führen. Die Verbindungen sollten zudem eine geringe Plasmaproteinbindung aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch Pyrimidin-2-onverbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin
    A für lineares oder verzweigtes C3-C6-Alkylen steht, das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung und/oder eine Gruppe Z aufweisen kann, die dem Stickstoffatom des Pyrimidinonrings nicht benachbart ist und ausgewählt ist unter O, S, C(O), NR3, C(O)NR3, NR3C(O), OC(O) und C(O)O
    B für einen Rest der Formel:
    Figure 00030001
    steht, worin X CH2 oder N bedeutet und Y für CH2 oder CH2CH2 steht oder X-Y auch gemeinsam für C=CH, C=CH-CH2 oder CH-CH=CH stehen können,
    R1,R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CN, NO2, Halogen, OR3a, NR4R5, C(O)NR4R5, O-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, O-C(O)R8, COR8, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Halogenalkqenyl, C3-C6-Cycloalkyl,
    5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, OH, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen,
    Phenyl, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen,
    C1-C6-Alkyl, das durch einen Rest, ausgewählt unter OR3b, NR4R5, C(O)NR4R5, O-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, O-C(O)R8, COR8, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl und Heterocyclyl ihrerseits durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, OH, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen,
    C2-C6-Alkenyl, das durch einen Rest, ausgewählt unter OR3, NR4R5, C(O)NR4R5, O-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, O-C(O)R8, COR8, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl und Heterocyclyl ihrerseits durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig vonein ander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, stehen,
    Ar für einen aromatischen Rest steht, der ausgewählt ist unter Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Triazinyl, wobei der aromatische Rest 1, 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Bicycloalkyl, C6-C10-Tricycloalkyl, wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können, Halogen, CN, OR3c, NR4R5, NO2, SR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, COR8, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl, wobei Phenyl und Heterocyclyl gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, C1-C2-Fluoralkyl und Halogen, und wobei 2 an benachbarte C-Atome des aromatischen Rests gebundene Substituenten gemeinsam für C3-oder C4-Alkylen stehen können oder gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, für einen annellierten, ungesättigten 5 oder 6-gliedrigen Carbocyclus oder für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringglieder stehen können,
    R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für H, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist, C1-C6-Halogenalkyl oder Phenyl, stehen, wobei R5 auch eine Gruppe COR9 bedeuten kann, wobei R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, stehen, wobei
    R4 mit R5 auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden kann, der ein Heteroatom, ausgewählt unter O, S und NR10 als Ringglied aufweisen kann, wobei R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    sowie die Derivate und Tautomere der Formeln Ia oder Ib
    Figure 00040001
    worin R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und Q Halogen oder eine Gruppe OR3d bedeutet, und A, B, Ar und R2 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, und durch die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Derivate und Tantomere der Formeln Ia und Ib sowie die physiologisch akzeptablen Salze davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist außerdem ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formeln I, Ia und/oder Ib und/oder deren physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze und gegebenenfalls einen oder mehrere physiologisch akzeptable Träger.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer Pyrimidinon-Verbindung der Formel I, von deren Derivaten und Tantomeren der Formeln Ia und Ib und von deren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die Modulation durch Dopamin-D3-Rezeptorliganden ansprechen.
  • Zu den Erkrankungen, die auf die Modulation durch Dopamin-D3-Rezeptorliganden ansprechen, zählen beispielsweise Störungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Schizophrenie und Depression, Parkinson und Epilepsie, weiterhin Suchterkrankungen sowie Nierenfunktionsstörungen.
  • Erfindungsgemäß verwendet man zur Behandlung der vorstehend genannten Indikationen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, Ia und/oder Ib mit den eingangs genannten Bedeutungen. Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen, können auch Enantiomerengemische, insbesondere Racemate, Diastereomerengemische, Tautomerengemische, vorzugsweise jedoch die jeweiligen im Wesentlichen reinen Enantiomere, Diastereomere und Tautomere eingesetzt werden.
  • Ebenfalls brauchbar sind physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib, vor allem Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
  • Halogen steht hier und im folgenden für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Cn-Cm-Alkyl (auch in Resten wie Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino etc.) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit n bis m Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für eine Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Die Alkylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl. Im Falle eines Halogensubstituenten kann die Alkylgruppe insbesondere 1, 2, 3 oder 4 Halogenatome umfassen, die sich an einem oder mehreren C-Atomen befinden können, vorzugsweise in α- oder ω-Position. Derartige Gruppen werden im Folgenden auch als Halogenalkyl bezeichnet. Bevorzugtes Halogenalkyl ist C1-C2-Fluoralkyl oder C1-C2-Fluorchloralkyl insbesondere CF3, CHF2, CF2CI, CH2F, CH2CF3.
  • Im Falle von Hydroxy substituiertem Alkyl weist die Alkylgruppe insbesondere eine Hydroxy-Gruppe auf wie z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Hydroxyprop-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 1-Hydroxyprop-2-yl, 2-Hydroxybut-1-yl, 3-Hydroxybut-1-yl, 4-Hydroxybut-1-yl, 1-Hydroxybut-2-yl, 1-Hydroxybut-3-yl, 2-Hydroxybut-3-yl, 1-Hydroxy-2-methylprop-3-yl, 2-Hydroxy-2-methylprop-3-yl oder 2-Hydroxymethylprop-2-yl, insbesondere 2-Hydroxyethyl.
  • Im Falle von Alkoxy-substituiertem Alkyl weist die Alkylgruppe insbesondere einen Alkoxysubstituenten auf. Diese Reste werden, abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome auch als Cn-Cm-Alkoxy-Cn-Cm-alkyl bezeichnet und stehen z.B. für Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, (1-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)methyl, CH2-OC(CH3)3, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(n-Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(n-Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(n-Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)propyl, 2-(n-Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(n-Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(n-Butoxy)/propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(n-Propoxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(n-Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(n-Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(n-Butoxy)butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1,1-Di methylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)butyl, 4-(n-Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(n-Butoxy)butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, vorzugsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl oder 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl.
  • Cycloalkyl steht insbesondere für C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Begriff „Alkylen" umfasst grundsätzlich geradkettige oder verzweigte Reste mit vorzugsweise mit 3 bis 10 und besonders bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Prop-1,2-ylen, Prop-1,3-ylen, But-1,2-ylen, But-1,3-ylen, But-1,4-ylen, 2-Methylprop-1,3-ylen, Pent-1,2-ylen, Pent-1,3-ylen, Pent-1,4-ylen, Pent-1,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1,4-ylen, 2-Methylbut-1,4-ylen, Hex-1,3-ylen, Hex-2,4-ylen, Hex-1,4-ylen, Hex-1,5-ylen, Hex-1,6-ylen und dergleichen. C0-Alkylen steht für eine Einfachbindung, C1-Alkylen für Methylen und C2-Alkylen für 1,1-Ethylen oder 1,2-Ethylen.
  • 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl umfasst sowohl aromatisches Heterocyclyl (Hetaryl bzw. Heteroaryl) als auch vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte heterocyclische Reste. Heterocyclyl weist 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter O, S und N auf, z. B. 1, 2 oder 3 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, oder 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Stickstoffatome oder 1 Schwefelatom und 1 oder 2 Stickstoffatome.
  • Heterocyclyl kann unsubstituiert sein oder 1 oder 2 Substituenten ausgewählt unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, CN, NR4R5, C1-C2-Fluoralkyl und Halogen aufweisen. Außerdem kann Heterocyclyl einen anellierten (kondensierten) 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus, z. B. ein Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexen-Ring oder einen anellierten Heterocyclus aufweisen, z. B. einen anellierten Pyrroly-Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazin-Ring.
  • Beispiele für gesättigtes Heterocyclyl sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Oxolanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,3- und 1,4-Dioxanyl, 1,3-Oxothiolanyl, Oxazolidinyl und dergleichen.
  • Beispiele für „5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Reste", die 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweisen, die ausgewählt sind unter O, S und N, sind vor allem Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl. Diese können an den Stickstoffatomen sowie an den Kohlenstoffatomen 1 oder 2 der vorgenannten Substituenten aufweisen. Sofern einer der Substituenten Hydroxy ist, können die Reste auch in einer tautomeren Form mit Carbonylgruppe vorliegen. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, die einen anellierten Carbocyclus aufweisen, bzw. mit diesem kondensiert sind, umfassen Benzofuranyl, Benzthienyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, sowie entsprechende teilhydrierte Gruppen.
  • Beispiele für einen annellierten 5 oder 6-gliedrigen Carbocyclus sind Cyclopenten, Cyclopentadien, Cyclohexen, Cyclohexadien und Benzol. Beispiele für einen annelierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringglieder sind Pyridin, 1,2,3,4-und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, 1,2- und 1,4-Dihydrophyridin, Pyrimidin, Pyrazin und Pyridazin.
  • In der Gruppe A befinden sich die beiden Bindungsstellen der Alkylenkette vorzugsweise nicht an dem gleichen Atom sondern bilden, gegebenenfalls zusammen mit der Gruppe Z, eine wenigstens drei- und vorzugsweise wenigstens viergliedrige Kette, die den Pyrimidin-2-on-Ring von dem Stickstoffatom des (teil)gesättigten Stickstoffheterocyclus B durch mindestens 4 und vorzugsweise durch mindestens 5 Bindungen voneinander trennt. Wenn A keine Gruppe Z aufweist, umfasst A 3 bis 6 und vorzugsweise 4 oder 5 und speziell 4 Kohlenstoffatome. Wenn A wenigstens eine der genannten Gruppen Z aufweist, umfasst A 3 bis 6 insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und die Gruppe Z. Bevorzugte Gruppen Z sind O, S und NR3. Die Heteroatome der Gruppe Z sind in der Regel weder an das Stickstoffatom des Pyrimidin-2-on-Rings noch an das Stickstoffatom der Gruppe B gebunden. Die gesättigte Bindungen in Alkylen können durch ungesättigte Bindungen (Alkenylen; Alkinylen) ersetzt sein. So können sich geradkettige oder verzweigte ungesättigte Gruppen A ergeben, deren Anzahl und Anordnung der Kohlenstoffatome derjenigen der zuvor genannten Alkylenreste entspricht, wobei jedoch eine oder mehrere Einfachbindungen durch entsprechende ungesättigte Doppel- bzw. Dreifachbindungen ersetzt sind.
  • Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden weisen die Variablen A, B, R1, R2 und Ar unabhängig voneinander vorzugsweise die nachstehend angegebenen Bedeutungen auf:
    A steht für lineares oder verzweigtes C3-C6-Alkylen, das keine Gruppe Z umfasst, wobei Alkylen eine Doppelbindung aufweisen kann. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht A für -(CH2)n, worin n für 4, 5 oder 6 und insbesondere für 4 steht oder A steht für trans-CH2-CH=CH-CH2-, trans-CH2-C(CH3)=CH-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-. Besonders bevorzugt steht A für -(CH2)4-;
    B steht für einen bivalenten Rest der allgemeinen Formeln:
    Figure 00090001
  • Hierin ist das Stickstoffatom mit der Gruppe A verknüpft. Insbesondere steht B für Piperazin-1,4-diyl.
  • R1 steht für eine Gruppe OR3a, NR4R5, SR6, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist,
    für 5- oder 6-gliedriges aromatisches Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, OH, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, oder für
    Phenyl, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen.
    Insbesondere steht R1 für C1-C4-Alkyl, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C1-C2-Fluoralkyl, eine Gruppe OR3a, eine Gruppe SqR6 oder einen Rest NR4R5. Hierbei steht R3a insbesondere für Wasserstoff, C1-C4-Alky, Phenyl oder Benzyl und speziell für Wasserstoff. R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl. R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl. R6 steht hierbei vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl und insbesondere für Wasserstoff. Substituiertes Phenyl bedeutet hier, dass der Phenylrest durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, z.B. durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NqR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl und/oder Halogen.
    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R1 für C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Trifluormethyl oder für einen Rest OR3a. Hierin hat R3a die zuvor genannten Bedeutungen und steht insbesondere für H, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl und speziell für H. Hierbei kann der Phenylring in Phenyl sowie in Benzyl durch ein oder zwei Reste substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen.
  • R2 ist vorzugsweise in der 5-Position des Pyrimidin-2-on-rings angeordnet. R2 ist insbesondere ausgewählt unter H, C1-C4-Alkyl, C1-C2-Fluoralkyl, Halogen und Cyano, speziell unter H, Methyl, CN, Fluor und Trifluormethyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für C1-C4-Alkyl, insbesondere für Methyl. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Wasserstoff.
    Sofern R1 für OR3a steht, ist R2 insbesondere ausgewählt unter H, Fluor, CN und C1-C4-Alkyl, speziell Methyl.
  • Ar steht vorzugsweise für einen Rest der allgemeinen Formel:
    Figure 00100001
    worin wenigstens einer der Variablen D1 bis D3 für N und die übrigen Variablen D1 bis D3 für CH stehen und Ra und Rb die zuvor als Substituenten an Ar angegebenen Bedeutungen aufweisen oder für Wasserstoff stehen. Hierunter sind Verbindungen bevorzugt, worin D1 und D2 jeweils Stickstoff bedeuten und D3 für CH steht. Vorzugsweise stehen Ra und Rb unabhängig voneinander für die folgenden Gruppen: Wasserstoff, OR3b, NR4R5, CN, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Bicycloalkyl, C6-C10-Tricycloalkyl, wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können, Halogen, CN, OR3c, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl, wobei Phenyl und Heterocyclyl gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, C1-C2-Fluoralkyl und Halogen. Vorzugsweise ist wenigstens einer der Reste Ra, Rb und insbesondere beide Reste Ra, Rb von Wasserstoff verschieden. Insbesondere steht Rb für C1-C6-Alkyl, besonders bevorzugt für verzweigtes C3-C6-Alkyl und speziell für tert.-Butyl. Ra ist vorzugsweise ausgewählt unter C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C1-C2-Fluoralkyl. Besonders bevorzugt weisen Ra und Rb gemeinsam die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf.
  • Sofern Ar einen annellierten Ring aufweist steht Ar vorzugsweise für einen Rest der Formel:
    Figure 00110001
    worin D4, D5 und D6 unabhängig voneinander für CH oder N stehen, Q für lineares C3-C4-Alkylen, C3-C4-Alkenylen oder für eine Gruppe CH=CH-N=CN oder N=CH-CH=CH steht, m 0, 1 oder 2 bedeutet und R für einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten wie C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, CN, OH, Halogen oder NR4R5 steht.
  • Unter den erfindungsgemäßen Pyrimidin-2-onverbindungen sind die Pyrimidinonverbindungen der allgemeinen Formel I.1
    Figure 00110002
    bevorzugt, worin Ar, R1 und R2 die zuvor genannten Bedeutungen und insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen und A' eine Gruppe -(CH2)n bedeutet, worin n für 3, 4, 5 oder 6 und insbesondere für 4 steht, oder A' eine der folgenden Gruppen: trans-CH2-CH=CH-CH2-, trans-CH2-C(CH3)=CH-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet.
  • Ebenfalls bevorzugt sind die Derivate und Tautomere der Formeln Ia.1 oder Ib.1
    Figure 00110003
    worin R, A', Q, Ar und R2 die zuvor genannten genannten Bedeutungen und insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Im übrigen weisen die Gruppen R3, R3b, R3c, R3d, R4, R5, R6, R7 und R8 vorzugsweise die nachfolgend angegebenen Bedeutungen auf:
    R3 steht vorzugsweise für N, C1-C4-Alkyl, phenylsubstituiertes C1-C4-Alkyl oder COR11. Hierin weist R11 die für R8 angegebenen Bedeutungen auf und steht insbesondere für C1-C4-Alkyl. In Gruppen NR3 steht R3 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl, phenylsubstituiertes C1-C4-Alkyl oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht NR3 für NH, NCH3, NCOCH3 oder NCH2-Phenyl. In den Gruppen C(O)NR3 und NR3C(O) steht R3 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl, phenylsubstituiertes C1-C4-Alkyl oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht C(O)NR3 für CONH, CONCH3 oder CONCH2-Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht NR3C(O) für NHCO, NCH3CO oder N(CH2-Phenyl)CO.
    R3b, R3c und R3d stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl, CF3, CHF2 oder Phenyl. Insbesondere bevorzugt stehen OR3b, OR3c und OR3d für Methoxy, Trifluormethoxy oder Phenoxy.
    R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl. R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine Gruppe COR11. In Substituenten CONR4R5 steht R4 vorzugsweise für H oder C1-C4-Alkyl und R5 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht CONR4R5 für CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2 oder C(O)NHC(O)CH3. In Substituenten NR4R5 steht R4 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl oder phenylsubstituiertes C1-C4-Alkyl und R5 für H, C1-C4-Alkyl oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht NR4R5 für NH2, NHCH3, N(CH3)2, NH-Benzyl oder NHCOCH3. In Substituenten SO2NR4R5 steht R4 vorzugsweise für H oder C1-C4-Alkyl und R5 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht SO2NR4R5 für Sulfamoyl. In den vorgenannten Gruppen können R4 und R5 auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise gesättigten Stickstoffheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom wie N, S oder O aufweisen kann und der durch 1, 2, 3 oder 4 Alkylgruppen substituiert sein kann. Beispiele für derartige Heterocyclen sind Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 4-Methylpiperazinyl und 4-Methylpiperidinyl.
    R6 steht vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl. In Substituenten SR6 steht R6 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl. In Substituenten SOR6 steht R6 vorzugsweise Phenyl oder C1-C4-Alkyl. In Substituenten SO2R6 steht R6 vorzugsweise für H oder C1-C4-Alkyl. Insbesondere bevorzugt steht SO2R6 für Methylsulfonyl.
  • In Substituenten COOR7 steht R7 für H oder C1-C4-Alkyl. Insbesondere bevorzugt steht COOR7 für C1-C4-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl.
  • In den Substituenten COR8 und OC(O)R8 steht R8 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl oder Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht COR8 für Formyl, Acetyl oder Benzoyl.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 a bevorzugt,
    Figure 00130001
    worin A', R1, R2 und Rb die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen Beispiele für derartige Verbindungen sind die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen I.1a.1 bis I.1a.440, wobei die Variablen A', R1, R2 und Rb jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Tabelle 1
    Figure 00130002
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Beispiele für weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.1b,
    Figure 00300001
    worin A', Rb, R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.1b.1 bis I.1b.702, wobei die Variablen A', Rb, R1 und R2 jeweils gemeinsam die in einer der Zeilen 1 bis 702 der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Beispiele für weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 c,
    Figure 00300002
    worin A', Rb, R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.1c.1 bis I.1c.702, wobei die Variablen A', Rb, R1 und R2 jeweils gemeinsam die in einer der Zeilen 1 bis 702 der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Beispiele für weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.1d,
    Figure 00300003
    worin A', Rb, R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.1d.1 bis I.1d.702, wobei die Variablen A', Rb, R1 und R2 jeweils gemeinsam die in einer der Zeilen 1 bis 702 der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Beispiele für weitere Verbindungen der allgemeinen Formel 1.1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.1e,
    Figure 00310001
    worin A', Rb, R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.1e.1 bis I.1e.702, wobei die Variablen A', Rb, R1 und R2 jeweils gemeinsam die in einer der Zeilen 1 bis 702 der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Beispiele für weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I.1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.1f,
    Figure 00310002
    worin A', Rb, R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.1f.1 bis I.1f.702, wobei die Variablen A', Rb, R1 und R2 jeweils gemeinsam die in einer der Zeilen 1 bis 702 der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt analog zu literaturbekannten Methoden. Ein wichtiger Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Schema 1 dargestellt.
  • Schema 1:
    Figure 00320001
  • In Schema 1 haben R1, R2 , A, X, Y und Ar die zuvor genannten Bedeutungen. L1 und L2 stehen für nucleophil verdrängbare Abgangsgruppen. Beispiele für geeignete nucleophil verdrängbare Abgangsgruppen, sind Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, Alkyl- und Arylsulfonat wie Mesylat, Tosylat. L1 und L2 sind vorzugsweise voneinander verschieden sind und weisen eine unterschiedliche Reaktivität auf. Beispielsweise steht L, für Brom oder Iod und L2 für Chlor. Die für die Umsetzung erforderlichen Reaktionsbedingungen entsprechen den für nucleophile Substitutionen üblichen Reaktionsbedingungen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind entweder literaturbekannt, z.B. aus WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503 oder der in diesen Schriften zitierten Literatur bekannt oder können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Pyrimidinon-Verbindungen der Formeln II sind bekannt und teilweise kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren zur Pyrimidinonsynthese hergestellt werden, wie z. B. beschrieben in Austr. J. Chem. 1968, 221, S. 243–255; J. Med. Chem. 1978, 21, S. 623–628; Tetrahedron Lett. 1986, 27, S. 2611–2612; Chemiker Ztg. 1977, 6, S. 305. Die Verbindungen II können auch nach den in Schema 4 angegebenen Methoden hergestellt werden.
  • Ausserdem können die Verbindungen der Formel II, sofern R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes, C-gebundenes Heteroaryl steht, gemäß der in Schema 2 gezeigten Route via Suzuki-Kupplung hergestellt werden.
  • Schema 2:
    Figure 00330001
  • In Schema 2 steht R1 ' für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes, C-gebundenes Heteroaryl. X steht für eine Gruppe B(OH)2, B(OR)2 oder für den von dem entsprechenden Boronsäureanhydrid abgeleiteten Rest (BO)3/3. "Pd" steht für einen Palladium(0)komplex, der vorzugsweise 4 Trialkylphosphin- oder Triarylphosphin-Liganden aufweist. R2 hat die zuvor angegebenen Bedeutungen und steht insbesondere für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl.
  • Die Kupplung von V mit der Verbindung R1'-X erfolgt unter den Bedingungen einer Suzuki-Kupplung (Übersicht siehe A. Suzuki et al. in Chem. Rev. 1995, 95, S. 2457–2483). Die für die Suzuki-Kupplung von 2,4-Dichlorpyrimidinen V mit R1'-X erforderlichen Reaktionsbedingungen sind aus der Literatur bekannt, z.B. aus J. Org. Chem. 66(21) (2001), S. 7124–7128. Das dabei erhaltene 2-Chlorpyrimidin VI kann in an sich bekannter Weise, z.B. unter den in Acta Chem. Scand. B, 1984, 38, S. 505–508 angegebenen Bedingungen, in das entsprechende 2-Pyrimidinon II umgewandelt werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrimidinonverbindungen I, worin R1 für SH steht, kann beispielsweise nach dem in Schema 3 gezeigten Verfahren erfolgen.
  • Schema 3:
    Figure 00330002
  • In Schema 3 stehen Ra und Rb beispielsweise beide für C1-C4-Alkyl oder bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten Ring, z.B. einen Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl-Rest. R steht beispielsweise für C1-C4-Alkyl. Die in Schema 3 gezeigte Umsetzung ist prinzipiell bekannt, beispielsweise aus J. Hetercycl.
  • Chem. 5 (1968) S. 837–844 oder aus WO 00/61579, und kann in analoger Weise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I eingesetzt werden. Gleiches gilt für die Ausgangsverbindungen VII. Die Verbindungen der Formel VIII sind beispielsweise aus dem Eingangs zitierten Stand der Technik bekannt oder können aus der entsprechenden Halogenverbindung Ar-B-A-Hal, worin Hal für Chlor, Brom oder Iod steht, in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man das Amin VIII Ar-B-A-Hal durch Überführung in das entsprechende Azid Ar-B-A-N3 und anschließende Reduktion zum Amin herstellen. Die hierfür erforderlichen Bedingungen sind dem Fachmann bekannt, z.B. aus Chem. Rev. 1994, 94, S. 1, und können in analoger Weise auf die Herstellung von VIII angewendet werden. Die Halogenverbindungen Ar-B-A-Hal sind beispielsweise aus WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/09015, WO 99/02503 bekannt oder lassen sich in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren herstellen.
  • In den Verbindungen I mit R1 = SH kann die Thiolgruppe nach Standardverfahren der organischen Chemie in andere Reste R1 umgewandelt werden. Eine Übersicht gibt das Schema 4:
    Figure 00340001
  • Verfahren hierzu sind dem Fachmann bekannt und umfassen die Umwandlung von SH in SR6 via Alkylierung, die Oxidation von SR6 zu den korrespondierenden Gruppen SOR6 und SO2R6, den oxidativen Abbau von SH zu OH, mit gegebenenfalls sich anschließender Alkylierung oder Veresterung zu den Gruppen OR3a, OC(O)NR4R5 oder OC(O)R8.
  • Die Herstellung der Tautomere Ia bzw. Ib kann in analoger Weise wie die hier beschriebene Herstellung der Verbindung I erfolgen. Beispielsweise kann man die Tautomere Ib nach dem in Schema 1 gezeigten Synteseweg herstellen. Außerdem kann man die Verbindung I in ihre Tautomere Ia mit Q = Halogen umwandeln, in dem man Sie mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie PCI3 oder POCI3 behandelt.
  • Sofern nichts anderes angegeben wird, erfolgen die oben beschriebenen Umsetzungen im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether oder Tetra hydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Butanol.
  • Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart einer Base zur Neutralisation von bei den Umsetzungen freiwerdenden Protonen. Geeignete Basen umfassen anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, weiterhin Alkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, metallorganische Verbindungen, wie Butyllithium- oder Alkylmagnesium-Verbindungen, oder organische Stickstoffbasen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
  • Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromatographie oder durch Überführen in eine Säureadditionssalz.
  • Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedermolekularen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, hergestellt.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I handelt es sich um hochselektive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden, die auf Grund ihrer geringen Affinität gegenüber anderen Rezeptoren wie D1-Rezeptoren, D4-Rezeptoren, α1- und/oder α2-adrenergen-Rezeptoren, muskarinergen Rezeptoren, histaminischen Rezeptoren, Opiat-Rezeptoren und insbesondere gegenüber Dopamin-D2-Rezeptoren, nebenwirkungsärmer als die klassischen Neuroleptika sind, bei denen es sich um D2-Rezeptor-Antagonisten handelt.
  • Die hohe Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber D3-Rezeptoren spiegelt sich in sehr geringen in vitro Ki-Werte von in der Regel weniger als 100 nM (nmol/l) und vor allem von weniger als 50 nM wieder. Beispielsweise können Bindungsaffinitäten zu D3-Rezeptoren in Rezeptorbindungsstudien über die Verdrängung von [125I]-Iodosulprid bestimmt werden.
  • Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen deren Selektivität Ki(D2)/Ki(D3) vorzugsweise wenigstens 10, besser noch wenigstens 30 und besonders vorteilhaft wenigstens 50 beträgt. Rezeptorbindungsstudien an D1-, D2- und D4-Rezeptoren können beispielsweise über die Verdrängung von [3H]SCH23390, [125I]Iodosulprid bzw. [125I]Spiperon vorgenommen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich außerdem durch eine geringere Hemmung der mitochondrialen Atmungskette aus, d.h. die mitochondriale Atmung wird durch die Verbindungen I erst bei vergleichsweise hohen Plasmaspiegeln gehemmt. In-vitro beobachtet man für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmung der mitochondrialen Atmung erst bei Konzentrationen > 50 μM, häufig > 100 μM und speziell bei Konzentrationen > 200 μM (IC50-Werte).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich zudem durch eine vergleichsweise geringe Plasmaproteinbindung aus.
  • Die Verbindungen sind aufgrund ihres Bindungsprofils zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf Dopamin-D3-Liganden ansprechen, d. h. sie sind zur Behandlung von solchen Störungen bzw. Erkrankungen wirksam, bei denen eine Beeinflussung (Modulation) der Dopamin-D3-Rezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbilds oder zum Ausheilen der Krankheit führt. Derartige Erkrankungen sind z. B. Störungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
  • Unter Störungen bzw. Erkrankungen des zentralen Nervensystems versteht man Störungen, die Rückenmark und vor allem das Gehirn betreffen. Der Begriff "Störung" im erfindungsgemäßen Sinne bezeichnet Anomalien, die in der Regel als krankhafte Zustände bzw. Funktionen angesehen werden und sich in Form bestimmter Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu erkennen geben können. Die erfindungsgemäße Behandlung kann auf einzelne Störungen, d. h. Anomalien bzw. krankhafte Zustände gerichtet sein, es können aber auch mehrere, gegebenenfalls ursächlich miteinander verbundene Anomalien zu Mustern, d.h. Syndromen, zusammengefaßt sein, die erfindungsgemäß behandelt werden können.
  • Zu den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen gehören vor allem psychiatrische und neurologische Störungen. Hierzu zählen insbesondere organische Störungen, symptomatische Störungen eingeschlossen, wie Psychosen vom akuten exogenen Reaktionstyp oder Begleit-Psychosen organischer bzw. exogener Ursache, z. B. bei Stoffwechselstörungen, Infektionen und Endokrinopathien; endogene Psychosen, wie Schizophrenie sowie schizotype und wahnhafte Störungen; affektive Störungen, wie Depressionen, Manie bzw. manisch-depressive Zustände; sowie Mischformen der zuvor geschilderten Störungen; neurotische und somatoforme Störungen sowie Störungen bei Belastung; dissoziative Störungen, z.B. Bewußtseinsausfälle, -eintrübungen und -spaltungen und Persönlichkeitsstörungen; Störungen von Aufmerksamkeit und Wach/Schlafverhalten, wie Verhaltensstörungen und emotionale Störungen, deren Beginn in der Kindheit und Jugend liegt, z.B. Hyperaktivität bei Kindern, intellektuelle Defizite, insbesondere Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorders), Gedächtnis- und kognitive Störungen, z.B. Lern- und Gedächtnisschwäche (impaired cognitive function), Demenz, Narkolepsie und Schlafstörungen, z.B. restless legs syndrome; Entwicklungsstörungen; Angstzustände; Delirium; Störungen des Sexuallebens, z.B. Impotenz des Mannes; Eßstörungen, z.B. Anorexie oder Bulimie; Sucht; und weitere nicht näher bezeichnete psychiatrische Störungen.
  • Zu den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen gehören auch Parkinson und Epilepsie und insbesondere die damit in Zusammenhang stehenden affektiven Störungen.
  • Zu Suchterkrankungen gehören die durch den Missbrauch von psychotropen Substanzen, wie Arzneimittel oder Drogen, verursachte psychische Störungen und Verhaltensstörungen sowie andere Suchterkrankungen, wie beispielsweise die Spielsucht (Impulse Control Disorders not elsewhere classified). Suchterzeugende Substanzen sind beispielsweise: Opioide (z. B. Morphin, Heroin, Codein); Kokain; Nikotin; Alkohol; Substanzen, die mit dem GABA-Chlorid-Kanal-Komplex interagieren, Sedativa, Hypnotika oder Tranquilizer, beispielsweise Benzodiazepine; LSD; Cannabinoide; psychomotorische Stimulanzien, wie 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (Ecstasy); Amphetamin und amphetaminartigen Substanzen wie Methylphenidat oder sonstige Stimulanzien einschließlich Koffein. Als suchterzeugende Substanzen kommen insbesondere Opioide, Kokain, Amphetamin oder amphetaminartige Substanzen, Nikotin und Alkohol in Betracht.
  • Im Hinblick auf die Behandlung von Suchterkrankungen sind unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I solche besonders bevorzugt, die selbst keine psychotrope Wirkung besitzen. Dies kann im Test auch an Ratten beobachtet werden, die nach Verabreichung erfindungsgemäß brauchbarer Verbindungen die Selbstverabreichung von psychotropen Substanzen, beispielsweise Kokain, drosseln.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Störungen geeignet, deren Ursachen zumindest zum Teil auf eine anomale Aktivität von Dopamin-D3-Rezeptoren zurückzuführen sind.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung richtet sich die Behandlung vor allem auf diejenigen Störungen, die sich über eine Bindung von vorzugsweise exogen zugesetzten Bindungspartnern (Liganden) an Dopamin-D3-Rezeptoren im Sinne einer zweckmäßigen medizinischen Behandlung beeinflussen lassen.
  • Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbaren Erkrankungen sind häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten.
  • Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den Störungen des zentralen Nervensystems und insbesondere den vorstehend genannten Zuständen zusammenhängen. Hierzu gehören beispielsweise ein gestörter Realitätsbezug, mangelnde Einsicht und Fähigkeit, üblichen sozialen Normen bzw. Lebensanforderungen zu genügen, Wesensveränderungen, Veränderungen der Einzeltriebe, wie Hunger, Schlaf, Durst, etc., und der Stimmungslage, Störungen der Merk- und Kombinationsfähigkeit, Persönlichkeitsveränderungen, insbesondere Affektlabilität, Halluzinationen, Ich-Störungen, Zerfahrenheit, Ambivalenz, Autismus, Depersonalisation bzw. Sinnestäuschungen, Wahnideen, skandierende Sprache, fehlende Mitbewegung, kleinschrittiger Gang, Beugehaltung von Rumpf und Gliedern, Tremor, Mimikarmut, monotone Sprache, Depressionen, Apathie, erschwerte Spontanität und Entschlusskraft, verarmte Assoziationsfähigkeit, Angst, nervöse Unruhe, Stottern, soziale Phobie, Panikstörungen, Entzugssyndrome bei Abhängigkeit, maniforme Syndrome, Erregungs- und Verwirrtheitszustände, Dysphorie, dyskinetische Syndrome und Tic-Störungen, z.B. Chorea-Huntington, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Schwindel-syndrome, z.B. peripherer Lage-, Dreh- und Schwankschwindel, Melancholie, Hysterie, Hypochondrie und ähnliches.
  • Eine Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne umfasst nicht nur die Behandlung akuter oder chronischer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sondern auch eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) insbesondere als Rezidiv- oder Phasen-Prophylaxe. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.
  • Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere zur Behandlung von affektiven Störungen; neurotischen, Belastungs- und somatoformen Störungen und Psychosen und speziell zur Behandlung der Schizophrenie und der Depression. Aufgrund ihrer hohen Selektivität bezüglich des D3-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 auch zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen, insbesondere von Nierenfunktionsstörungen, die durch Diabetes-Mellitus hervorgerufen wird (siehe WO 00/67847).
  • Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Verbindungen beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge eines oder mehrerer Verbindungen, in der Regel der pharmazeutischen und tierarzneilichen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren miteinbezieht.
  • Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabfolgung, gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von vorzugsweise etwa 0,1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe bzw. von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe zugeführt wird.
  • Die Erfindung betrifft auch die Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres. So werden die Liganden gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Liganden und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
  • Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser- Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhibitoren verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße Inhibitoren gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen.
  • Geeignete Exzipienten sind in den einschlägigen Arzneimonographien gelistet. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel; Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
    •
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
  • Die magnetischen Kernresonanzspektraleigenschaften (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (δ), ausgedrückt in Teile pro Million (ppm). Die relative Fläche für die Verschiebungen in dem 1H-NMR-Spektrum entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome für einen bestimmten funktionalen Typ in dem Molekül. Die Art der Verschiebung hinsichtlich der Multiplizität ist angegeben als Singulett (s), breites Singulett (s. br.), Dublett (d), breites Dublett (d br.), Triplett (t), breites Triplett (t br.), Quartett (q), Quintett (quint.), Multiplett (m).
  • Herstellungsbeispiele
  • Beispiel 1:
  • 1-(3-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}propyl)-4-mercapto-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • 1.1 4-[4-(3-Azidopropyl)piperazin-1-yl]-2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin
  • Zu 13,5 g (36,9 mmol) 2-tert-Butyl-4-[4-(3-chlorpropyl)piperazin-1-yl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin ( DE 197 35 410 ) in 60 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) gab man 2,4 g (36,9 mmol) Natriumazid und rührte das Gemisch 3 Stunden bei 70 °C. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, goss Gemisch in eine gesättigte Kochsalzlösung und extrahierte die wässrige Mischung mit Essigsäureethylester. Man wusch die organische Phase dreimal mit einer NaCl-Lösung, trocknete über Na2SO4, filtrierte das Trockenmittel ab und engte im Vakuum ein. Ausbeute 13,7 g.
    ESI-MS: 373,1, [M+H+] = 372,1, 186,6;
  • 1.2 3-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}propan-1-amin Hydrochlorid
  • 13,7 g (36,89 mmol) 4-[4-(3-Azidopropyl)piperazin-1-yl]-2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin aus Beispiel 1.1 in 200 ml Methanol und 0,3 g Pd/Kohle (10%ig) wurden unter einer Wasserstoffatmosphäre 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtrierte den Katalysator über Kieselgur ab, filtrierte das erhaltene Filtrat und engte die klare Lösung ein. Man löste den Rückstand in Diethylether und gab eine HCl-Lösung in Diethylether zu, wobei ein Niederschlag ausfiel. Man saugte das Hydrochlorid ab, wusch mit Diethylether und trocknete unter Stickstoff und anschließend im Vakuum bei 40 °C. Ausbeute 12,7 g.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11,62 (1H, s br.), 8,23 (1H, s. br.), 7,23 (1H, s.), 4,67 (1H, s. br.), 3,55 (3H, d br.), 3,32-2,88 (2+2+1H, m br.), 2,10 (1H, quint.), 1,30 (9H, s.).
  • 1.3 1-(3-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}propyl)-4-mercapto-5-methylpyrimidin-2(1H)-on:
  • 0,7 g (2,7 mmol) Ethyl-(2E)-2-methyl-3-piperidin-1-ylprop-2-enthioylcarbamat (WO 00/61579), 0,9 g (2,6 mmol) 3-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}propan-1-amin Hydrochlorid aus Beispiel 1.2 und 0,6 g (5,5 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml Methanol wurden 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man filtrierte vom Unlöslichen ab, wusch dreimal mit Methanol und Wasser und kristallisierte anschließend aus Essigsäureethylester um. Nach dem Trocknen bei 50 °C im Vakuum erhielt man 0,5 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 472,1, [M+H+] = 471,1, 236,1;
    1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12,33 (1H, s.), 7,57 (1H, s.), 7,48 (1H, s.), 6,81 (1H, s.), 4,62 (2H, s br.), 3,98 (2H, t), 3,84 (2H, t br.), 3,65 (2H, d br.), 3,18 (2H, t br.), 2,36 (2H, quint.), 2,08 (3H, s), 1,33 (9H, s).
  • Beispiel 2:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-mercapto-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 1 erhielt man aus 1,2 g (3,3 mmol) 4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butan-1-amin 0,7 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 486,4, [M+H+] = 485,4, 243,3;
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3)δ(ppm): 10,33 (1 H, s. br.), 7,00 (1H, s.), 6,57 (1H, s.), 3,60-3,80 (6H, m), 2,52 (4H, t), 2,44 (2H, t), 2,10 (3H, s), 1,78 (2H, quint.), 1,58 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
  • Beispiel 3:
  • 1-{4-[4-(Benzylthio)-5-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl]butyl}-4-[2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin Hydrochlorid
  • Man rührte 145,4 mg (0,3 mmol) 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-mercapto-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 2 und 78,8 mg (0,6 mmol) K2CO3 in 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) 20 Minuten. Anschließend tropfte man 77,0 mg (0,5 mmol) Benzylbromid zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur, gab es danach auf Wasser und extrahierte mit Essigsäureethylester. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen im Vakuum verrührte man den erhaltenen Feststoff mit Diethylether und saugte ab. Nach dem Einengen der Mutterlauge im Vakuum nahm man den Rückstand in wenig CH2Cl2 auf und gab eine Lösung von HCl in Diethylether zu, wobei das Wertprodukt als Hydrochlorid ausfiel. Man saugte das Hydrochlorid ab, wusch mit Diethylether und trocknete die Titelverbindung im Vakuum bei 40 °C. Ausbeute: 25 mg.
    ESI-MS: [M+Na+] = 597,3, 576,2, [M+H+] = 575,2, 288,1.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10,72 (1H, s. br.), 7,85 (1H, s.), 7,40 (2H, d), 7,30 (2H, t), 7,24 (1H, t), 7,21 (1H, s.), 4,38 (2H, s.), 3,79 (2H, m), 3,55 (2H, d br.), 3,51-3,40 (2H, m br.), 3,15-3,00 (4H, m), 1,93 (3H, s.), 1,70 (4H, s. br.), 1,31 (9H, s.).
  • Beispiel 4:
  • 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-{4-[5-methyl-4-(methylthio)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl]butyl}piperazin Hydrochlorid
  • Zu 145,4 mg (0,3 mmol) 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-mercapto-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 2 in 12 ml Methanol gab man unter Stickstoff 96,9 mg (0,8 mmol) Ethyldiisopropylamin (DIPEA) und rührte das Reaktionsgemisch 20 Minuten. Danach tropfte man 183,1 mg (1,3 mmol) Methyliodid zu und rührte das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahierte die wässrige Mischung zweimal mit Essigsäureethylester. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne im Vakuum nahm man den Rückstand in Diethylether auf. Man gab eine Lösung von HCl in Diethylether zu, wobei das Wertprodukt als Hydrochlorid ausfiel. Man saugte das Hydrochlorid ab, wusch mit Diethylether und trocknete die Titelverbindung im Vakuum bei 40 °C. Ausbeute: 85,0 mg.
    ESI-MS: [M+Na+] = 521,3, 500,3, [M+H+] = 499,2, 250,1;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10,85 (1H, s. br.), 7,87 (1H, s.), 7,27 (1H, s.), 3,83 (3H, t), 3,60 (2H, d br.), 3,55-3,46 (2H, m), 3,18-3,04 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,73 (4H, s. br.), 1,35 (9H, s.).
  • Beispiel 5:
  • 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-[4-(4-hydroxy-5-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin Hydrochlorid
  • Methode 1
  • Zu 50,0 mg (0,1 mmol) 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-{4-[5-methyl-4-(methylthio)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl]butyl}piperazin Hydrochlorid aus Beispiel 4 in 5 ml Eisessig tropfte man bei 10 °C 40,9 mg (1,2 mmol) H2O2 und rührte 3 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend tropfte man weitere 40,9 mg (1.2mmol) H2O2 zu und rührte das Reaktionsgemisch weitere sechs Stunden bei Raumtemperatur nach. Man versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und extrahierte anschließend zweimal das wässrige Gemisch mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung peroxidfrei gewaschen und danach einmal mit verdünnter, wässriger Natriumcarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter, wässriger Kochsalz-Lösung extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen des Lösungsmittels bis zur Trockne im Vakuum nahm man den Rückstand in Diethylether auf. Man gab eine Lösung von Hcl in Diethylether zu, wobei das Wertprodukt als Hydrochlorid ausfiel. Man saugte das Hydrochlorid ab, wusch mit Diethylether und trocknete die Titelverbindung im Vakuum bei 40 °C. Ausbeute:
  • Methode 2
  • 5.2.1 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • 10,1 g (80,0 mmol) 4-Hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on (Thymin) in 300 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) und 11,1 g (80,0 mmol) K2CO3 wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach tropfte man zu dem Gemisch 13,7 g (80,0 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan und rührte das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahierte anschließend mit Essigsäureethylester. Danach neutralisierte man die wässrige Phase und extrahierte mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Phase, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen des Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockne erhielt man 7,1 g 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on.
    ESI-MS: 219,1, [M+H+] = 217,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9,97 (1H, s.), 7,02 (1H, s.), 3,74 (2H, t), 3,55 (2H, t), 1,93 (3H, s), 2,02-1,75 (4H, m).
  • 5.2.2 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-[4-(4-hydroxy-5-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin Hydrochlorid
  • Man rührte 1,5 g (7,0 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 5.2.1, 2,0 g (7,0 mmol) 2-tert-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-(trifluormethyl)pyrimidin (DE 197 35 410) und 1,4 g (14,0 mmol) NEt3 in 100 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) 24 Stunden bei 110 °C. Danach gab man Essigsäureethylester zu und wusch das Gemisch zweimal mit Wasser. Man trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4, filtrierte das Trockenmittel ab und engte im Vakuum ein. Man reinigte den öligen Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan:Methanol 95:5 v/v), rührte ihn mit Pentan aus und saugte ab. Man nahm den Feststoff in wenig Methylenchlorid auf und gab eine Lösung von HCl in Diethylether zu, wobei das Wertprodukt als Hydrochlorid ausfiel. Man saugte das Hydrochlorid ab, wusch mit Diethylether und trocknete die Titelverbindung im Vakuum bei 40 °C. Ausbeute: 1,1 g.
    ESI-MS: 470,5, [M+H+] = 469,5, 235,3;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11,57 (1H, s. br.), 11,23 (1H, s.), 7,62 (1H, s.), 7,24 (1H, s.), 4,68 (2H, s. br.), 3,65 (2H, t), 3,55 (4H, d br.), 3,14-3,00 (4H, m), 1,82-1,71 (3+2H, s+m), 1,68-1,59 (2H, m), 1,31 (9H, s).
  • Beispiel 6:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methylpyrimidin-2(1H)-n-on
  • 6.1 5-Methylpyrimidin-2(1H)-on (Chem. Ztg. 1977, 6, 305-7)
  • Man erhitzte 11,4 g (0,1 mol) (2Z)-3-Ethoxy-2-methylprop-2-enal (3-Ethoxymethacrolein), 6,0 g (0,1 mol) Carbamid (Harnstoff) und 10 ml konz. HCl-Lösung in 20 ml Ethanol 3,5 Stunden am Rückfluss. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und kühlte mit Eiswasser, wobei sich ein Niederschlag bildete. Man saugte die ausgefallenen Kristalle ab, wusch mit Ethanol und trocknete bei 40 °C im Vakuum. Ausbeute: 11,0 g.
    ESI-MS: [2M+Na+] = 243,1, [M+H+] = 111,1;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8,68 (2H, s.), 2,12 (3H, s.).
  • 6.2 1-(4-Chlorbutyl)-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Man rührte 10,5 g (95,0 mmol) 5-Methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 6.1, 16,3 g (95,0 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan und 39,4 g (285,0 mmol) K2CO3 in 200 ml Dimethylsulfoxid 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahierte das wässrige Gemisch zweimal mit Diethylether. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete die Methylenchloridphase über Na2SO4, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel bis zur Trockne im Vakuum ein.
  • Man verrührte den erhaltenen festen Rückstand mit Diethylether, saugte den Niederschlag ab, wusch mit Diethylether und trocknete. Ausbeute: 5,0 g.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,46 (1H, d), 7,46 (1H, d), 3,90 (2H, t), 3,57 (2H, t), 2,11 (3H, s.), 1,95 (2H, quint.), 1,88-1,78 (2H, quint.).
  • 6.3 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man ausgehend von 1,4 g (5,0 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 6.2 die Titelverbindung; Ausbeute: 0,5 g.
    ESI-MS: 454,2, [M+H+] = 453,3, 227,1;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8,41 (1 H, s.), 7,97 (1H, s.), 6,93 (1H, s.), 3,82 (2H, t), 3,69 (4H, s. br.), 2,42 (4H, m sym.), 2,35 (2H, t), 2,05 (3H, s), 1,70 (2H, quint.), 1,48 (2H, quint.), 1,28 (9H, s).
  • Beispiel 7:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-4-phenoxypyrimidin-2(1H)-on
  • 7.1 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylthiocyanat
  • Zu 484,6 mg (1,0 mmol) 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-mercapto-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 2 in 20 ml Methylenchlorid gab man eine Lösung von KCN (325,6 mg, 5,0 mmol) in 5%iger NaHCO3-Lösung (7 ml). Anschließend tropfte man ein Gemisch aus 2,0 mg 18-Krone-6 und 105,9 mg (1,0 mmol) BrCN in der zum Lösen minimal erforderlichen Menge Methylenchlorid bei 0° C zu. Anschließend trennte man die organische Phase ab und wusch sie zweimal mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung. Man trocknete die organische Phase über Na2SO4, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne ein; Ausbeute: 420,0 mg. 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylthiocyanat wurde ohne zusätzliche Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • 7.2 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-4-phenoxypyrimidin-2(1H)-on
  • Zu 400,0 mg (0,78 mmol) 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylthiocyanat aus Beispiel 7.1 in 40 ml Acetonitril und 500,0 mg Molekularsieb (3 A) gab man 81,3 mg (0,9 mmol) Phenol und 325,5 mg (2,4 mmol) K2CO3. Anschließend rührte man das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtrierte vom Unlöslichen ab, gab zu dem Filtrat Methylenchlorid und extrahierte anschließend mit einer wässrigen Kochsalzlösung. Nach Trocknen der organischen Phase, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen des Lösungsmittels im Vakuum nahm man den Rückstand in 100 ml Diisopropylether auf und erwärmte. Der Niederschlag wurde abgesaugt und die Mutterlauge etwas eingeengt. Anschließend versetzte man die Mutterlauge mit Pentan und kühlte im Eisbad. Man saugte den ausgefallenen Feststoff ab, wusch und trocknete ihn bei 40 °C im Vakuum; wobei man 120 mg der Titelverbindung erhielt.
    ESI-MS: 546,3, [M+H+] = 545,3, 273,1;
    1N-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,37 (2H, t), 7,32 (1H, s.), 7,20 (1H, t), 7,13 (2H, d), 6,56 (1H, s.), 3,85 (2H, t), 3,69 (4H, s br.), 2,50 (4H, m sym.), 2,41 (2H, t), 2,12 (3H, s.), 1,79 (2H, quint.), 1,57 (2H, quint.), 1,32 (9H, s.).
  • Beispiel 8:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • 8.1 4-Methylpyrimidin-2(1H)-on (Analog zu Aust. J. Chem. 1968, 21, 243-55)
  • Zu 26,4 g (0,2 mol) 4,4-Dimethoxybutan-2-on in 40 ml Ethanol und 12,0 g (0,2 mol) Harnstoff tropfte man 20,0 ml konz. HCl. Nach kurzer Zeit entstand eine klare braune Lösung und nach weiteren 10 Minuten fiel ein gelber Niederschlag aus. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt und ließ dann abkühlen (Eiswasserbad). Danach saugte man die ausgefallenen Kristalle ab, wusch mit Ethanol und trocknete die Kristalle bei 40 °C im Vakuum; Ausbeute: 22,0 g.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8,61 (1H, d), 6,81 (1H, d), 2,59 (3H, s.).
  • 8.2 1-(4-Chlorbutyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 6.2 erhielt man aus 12,1 g (0,1 mol) 4-Methylpyrimidin-2(1H)-on 5,1 g 1-(4-Chlorbutyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on.
    ESI-MS: [M+H+] = 201,1;
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,52 (1H, d), 6,22 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,57 (2H, t), 2,39 (3H, s.), 1,94 (2H, quint.), 1,86-1,74 (2H, m).
  • 8.3 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 stellte man aus 1,1 g (5,5 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on 0,25 g der Titelverbindung her.
    ESI-MS: 454,2, [M+H+] = 453,3, 227,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,48 (1H, d), 6,56 (1H, s.), 6,19 (1H, d), 3,90 (2H, t), 3,70 (4H, s. br.), 2,50 (4H, m sym.), 2,43 (2H, t), 2,40 (3H, s), 1,83 (2H, quint.), 1,59 (2H, quint.), 1,33 (9H, s.).
  • Beispiel 9:
  • 1-{4-[4-(2,6-ditert-Butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 390,0 mg (1,8 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 5.2.1 und 414,6 mg (1,5 mmol) 2,4-ditert-Butyl-6-piperazin-1-ylpyrimidin 170,0 mg der Titelverbindung.
    ESI-MS: 458,4, [M+H+] = 457,4, 229,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9,29 (1H, s br.), 6,97 (1H, s.), 6,24 (1H, s), 3,72 (2H, t), 3,64 (4H, m sym.), 2,52 (4H, m sym.), 2,44 (2H, t), 1,93 (3H, s), 1,74 (2H, quint.), 1,58 (2H, quint.), 1,27 (9H, s.), 1.33 (9H, s.).
  • Beispiel 10:
  • 1-{4-[4-(2-tert-Butyl-6-propylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 390,0 mg (1,8 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 5.2.1 und 393,6 mg (1,5 mmol) 2-tert-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-propylpyrimidin 220,0 mg der Titelverbindung.
    ESI-MS: 444,2, [M+H+] = 443,4, 222,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9,01 (1H, s.), 6,96 (1H, s.), 6,11 (1H, s.), 3,72 (2H, t), 3,62 (4H, m sym.), 2,57-2,49 (2+4H, m), 2,41 (2H, t), 1,93 (3H, s), 1,58 (2H, quint.), 1,31 (9H, s.).
  • Beispiel 11:
  • 4-(Benzylamino)-1-(4-{4-[2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 2,0 g (4,0 mmol)1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylthiocyanat aus Beispiel 7.1 und 0,5 g (4,4 mmol) Benzylamin 0,5 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 559,5, [M+H+] = 558,5, 279,8;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,38 (1H, s), 7,34-7,24 (5H, m), 7,03 (1H, s. br.), 6,64 (1H, s.), 4,68 (2H, m sym.), 3,83 (2H, m), 3,11 (4H, s. br.), 2,85 (4H, s. br.), 2,04 (3H, s.), 1,84 (4H, s. br.), 1,31 (9H, s.).
  • Beispiel 12:
  • 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-{4-[4-(dimethylamino)-5-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl]butyl}piperazin Hydrochlorid
  • Analog zu Beispiel 7.2 erhielt man aus 1,0 g (2,0 mmol) 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-ylthiocyanat aus Beispiel 7.1 und Dimethylamin (2M in Methanol, 1,1 ml) 0,7 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: [M+H+] = 496,5, 248,7;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11,61 (1H, s. br.), 7,96 (1H, s.), 7,21 (1H, s), 3,76 (2H, t), 3,54 (2H, d br.), 3,27 (6H, s), 3,12-3,00 (2+2H, m), 2,20 (3H, s), 1,75-1,67 (2+2H, m), 1,30 (9H, s).
  • Beispiel 13:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-hydroxypyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 7.2 erhielt man aus 1,0 g (4,0 mmol) 1-(4-Brombutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7636) 0,6 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 456,2, [M+H+] = 455,3, 228,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 10,04 (1H, s. br.), 7,15 (1H, d), 6,58 (1H, s.), 5,68 (1H, d), 3,75 (2H, t), 3,70 (4H, s. br.), 2,51 (4H, t), 2,43 (2H, t), 1,74 (2H, quint.), 1,57 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
  • Beispiel 14:
  • 4-tert-Butyl-1-(4-{4-[2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)pyrimidin-2(1H)-on
  • 14.1 4-tert-Butyl-1-(4-chlorbutyl)pyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 6.2 erhielt man aus 16,7 g (0,1 mol) 4-tert-Butylpyrimidin-2(1H)-on 13,4 g 4-tert-Butyl-1-(4-chlorbutyl)pyrimidin-2(1H)-on.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,54 (1H, d), 6,38 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,59 (2H, t), 1,97 (2H, quint.), 1,87 (2H, quint.), 1,30 (9H, s).
  • 14.2 4-tert-Butyl-1-(4-{4-[2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)pyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 1,21 g (5,0 mmol) 4-tert-Butyl-1-(4-chlorbutyl)pyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 14.1 0,8 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 496,4, [M+H+] = 495,4, 248,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,52 (1H, d), 6,58 (1H, s), 6,37 (1H, d), 3,91 (2H, t), 3,70 (4H, s br.), 2,48 (4H, t), 2,41 (2H, t), 1,86 (2H, quint.), 1,59 (2H, quint.), 1,35 (9H, s), 1,30 (9H, s).
  • Beispiel 15:
  • 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-{4-[2-oxo-4-(trifluormethyl)pyrimidin-1(2H)-yl]butyl}piperazin Hydrochlorid
  • 15.1 1-(4-Chlorbutyl)-4-(trifluormethyl)pyrimidin-2(1H)-on
  • Man rührte 4,6 g (28,3 mmol) 2-Hydroxy-4-trifluormethylpyrimidin in 60 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) und 3,9 g (28,3 mmol) K2CO3 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach tropfte man 4,9 g (28,3 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan zu und rührte das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gab man Wasser zum Reaktionsgemisch und extrahierte das wässrige Gemisch mit Diethylether. Man stellte die wässrige Phase durch Zugabe von NaOH alkalisch und extrahierte die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Anschließend trocknete man die organische Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne ein; Ausbeute: 1,7 g.
    ESI-MS: [M+Na+] = 257,0, [M+H+] = 255,1;
  • 15.2 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-{4-[2-oxo-4-(trifluormethyl)pyrimidin-1(2H)-yl]butyl}piperazin Hydrochlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,6 g (2,36 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-(trifluormethyl)pyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 15.1 0,53 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: [M+Na+] = 529,3, 508,3, [M+H+] = 507,2, 254,1;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11,37 (1H, s br.), 8,69 (1H, d), 7,20 (1H, s), 6,89 (1H, d), 4,23 (4H, s br.), 3,98 (2H, t), 3,54 (4H, m br.), 3,14-2,98 (4H, m br.), 1,75 (4H, s br.), 1,30 (9H, s).
  • Beispiel 16:
  • 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-[4-(5-fluor-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin Hydrochlorid
  • 16.1 1-(4-Chlorbutyl)-5-fluorpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Zu einer Lösung von 1,95 g (15,0 mmol) 2,4-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid und 20,0 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) tropfte man bei 0 °C 2,6 g (15,0 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan zu. Portionsweise gab man über 1 Stunde 2,07 g (15,0 mmol) K2CO3 zu und rührte das Gemisch 1 Stunde bei 20 °C (dialkyliertes Produkt ist bereits erkennbar). Anschließend gab man zum Reaktionsgemisch Wasser und extrahierte das wässrige Gemisch zweimal mit Diethylether und zweimal mit Methylenchlorid. Man stellte die wässrige Phase mit Salzsäure auf pH 3-4 und extrahierte danach die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Anschließend trocknete man die organische Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel bis zur Trockne im Vakuum ein; Ausbeute: 0,6 g. 1-(4-Chlorbutyl)-5-fluorpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • 16.2 1-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]-4-[4-(5-fluor-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin Hydrochlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,66 g (3,00 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-5-fluorpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion 0,03 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 474,5, [M+H+] = 473,5, 237,3.
  • Beispiel 17:
  • 1-{4-[4-(2-tert-Butyl-6-cyclopropylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,43 g (2,00 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-5-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion aus Schritt 5.2.1 und 0,52 g (2,00 mmol) 2-tert-Butyl-4-cyclopropyl-6-piperazin-1-ylpyrimidin 0,18 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 442,5, [M+H+] = 441,5, 221,3;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,80 (1H, s br.), 6,97 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,71 (2H, t) 3,62 (4H, t br.), 2,48 (4H, t), 2,40 (2H, t), 1,93 (3H, s), 1,81-1,66 (1+2H, m), 1,57 (2H, quint.), 1,27 (9H, s), 1,07 (2H, m sym.), 0,85 (2H, m sym.).
  • Beispiel 18:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
  • 18.1 1-(4-Chlorbutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
  • sZu einer Lösung von 2,06 g (15,0 mmol) 5-Cyanouracil in 50 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) und 20,0 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) tropfte man bei 0 °C 2,6 g (15,0 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan und gab 2,07 g (15,0 mmol) K2CO3 portionsweise über 1 Stunde zu. Danach rührte man das Gemisch 10 Minuten bei 20° C (dialkyliertes Produkt schon erkennbar). Zu dem Reaktionsgemisch gab man Wasser und extrahierte danach die wässrige Mischung zweimal mit Diethylether und zweimal mit Methylenchlorid. Man stellte die wässrige Phase auf pH 3-4 und extrahierte anschließend mit Methylenchlorid. Danach trocknete man die Methylenchlorid-Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel bis zur Trockne im Vakuum; Ausbeute: 0,6 g. 1-(4-Chlorbutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
    ESI-MS: [M+H+] = 228,05.
  • 18.2 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1yl}butyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,68 g (3,00 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril aus Beispiel 18.1 0,07 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 481,5, [M+H+] = 480,5, 240,7;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,02 (1H, s), 6,59 (1H, s), 3,84 (2H, t), 3,71 (4H, s br.), 2,50 (4H, t br.), 2,41 (2H, t), 1,79 (2H, quint.), 1,56 (2H, quint.), 1,32 (9H, s).
  • Beispiel 19:
  • 4-tert-Butyl-1-{4-[4-(2-tert-butyl-6-cyclopropylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}pyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,49 g (2,00 mmol) 4-tert-Butyl-1-(4-chlorbutyl)pyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 14.1 und 0,52 g (2,00 mmol) 2-tert-Butyl-4-cyclopropyl-6-piperazin-1-ylpyrimidin 0,11 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 468,5, [M+H+] = 467,4, 234,2;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,51 (1H, d), 6,36 (1H, d), 6,14 (1H, s), 3,91 (2H, t), 3,61 (4H, t br,), 2,46 (4H, t br.), 2,38 (2H, t), 1,86-1,74 (2+1H, m), 1,57 (2H, quint.), 1,31 (9H, s), 1,27 (9H, s), 1,07 (2H, m sym.), 0,87 (2H, m sym.).
  • Beispiel 20:
  • 1-{4-[4-(2-tert-Butyl-6-propylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-hydroxypyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 1,7 mg (8,4 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxypyrimidin-2(1H)-on (erhältlich analog zur Herstellung von 1-(4-Brombutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, s. Beispiel 13) und 1,84 mg (7,0 mmol) 2-tert-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-propylpyrimidin 1,8 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 430,4, [M+H+] = 429,4, 215,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9,43 (1H, s br.), 7,13 (1H, d), 6,11 (1H, s), 5,68 (1H, d), 3,78 (2H, t), 3,63 (4H, s br.), 2,58-2,48 (4H, m), 2,43 (2H, t), 1,79-1,66 (2+1H, m), 1,57 (2H, quint.), 1,31 (9H, s), 0,94 (3H, t).
  • Beispiel 21:
  • 1-[4-(4-tert-Butyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]-4-(2-tert-butyl-6-propylpyrimidin-4-yl)piperazin Hydrochlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 2,04 g (8,40 mmol) 4-tert-Butyl-1-(4-chlorbutyl)pyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 14.1 und 1,84 mg (7,0 mmol) 2-tert-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-propylpyrimidin 1,8 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 470,5, [M+H+] = 469,4, 235,3, 157,2;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 14,13 (1H, s br.), 11,89 (1H, s br.), 8,59 (1H, d), 6,73 (1H, d), 5,00 (1H, d br.), 4,47 (1H, d br.), 3,61 (3H, d br.), 3,14 (4H, s br.), 2,88 (2H, t), 1,84-1,66 (6H, m), 1,43 (9H, s), 1,28 (9H, s), 0,94 (3H, t).
  • Beispiel 22:
  • 1-{4-[4-(2-tert-Butyl-6-cyclobutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,30 g (1,10 mmol) 2-tert-Butyl-4-cyclobutyl-6-piperazin-1-ylpyrimidin 0,11 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 456,4, [M+H+] = 455,4, 228,2;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,88 (1H, s br.), 6,97 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,71 (2H, t), 3,63 (4H, s br.), 3,42 (1H, t), 2,49 (4H, t), 2,41 (2H, t), 2,27 (4H, m), 2,00 (1H, sext.), 1,92 (3H, s), 1,92-1,84 (1H, m), 1,72 (2H, quint.), 1,56 (2H, quint.), 1,32 (9H, s).
  • Beispiel 23:
  • 1-{4-[4-(2-tert-Butyl-6-cyclobutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,28 g (1,40 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxypyrimidin-2(1H)-on (erhältlich analog zur Herstellung von 1-(4-Brombutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, s. Beispiel 13) und 0,30 g (1,10 mmol) 2-tert-Butyl-4-cyclobutyl-6-piperazin-1-ylpyrimidin 0,14 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: 442,5, [M+H+] = 441,5;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,15 (1H, d), 6,11 (1H, s), 5,69 (1H, d), 3,77 (2H, t), 3,63 (4H, s br.), 3,42 (1H, quint.), 2,51 (4H, t), 2,42 (2H, t), 2,32-2,20 (2+2H, m), 2,05-1,84 (1+1H, m), 1,75 (2H, quint.), 1,56 (2H, quint.), 1,31 (9H, s).
  • Beispiel 24:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
  • 24.1 2-Chlor-4-phenylpyrimidin
  • Zu 1,00 g (6,71 mmol) 2,4-Dichlorpyrimidin und 0,82 g (6,71 mmol) Benzolboronsäure in 29 ml Toluol und 7 ml Methanol gab man 2,78 g (20,14 mmol) K2CO3, 0,21 g (0,18 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) und rührte das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen des Reaktionsgemisches nahm man den Rückstand in Wasser/Methyl-tert.-butylether auf. Anschließend extrahierte man die wässrige Phase zweimal mit Methyl-tert.-butylether. Danach wusch man die vereinte organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten, wässrigen NaCl-Lösung, trocknete die organische Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte ein. Man reinigte den festen, braunen Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan: 10:90); Ausbeute: 0,90 g.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,64 (1H, d), 8,10 (2H, d), 7,650 (1H, d), 7,58-7,48 (3H, m).
  • 24.2 4-Phenylpyrimidin-2-ol
  • Man erhitzte 0,80 g (4,20 mmol) 2-Chlor-4-phenylpyrimidin aus Beispiel 24.1 in 3,20 ml konz. HCl 1 Stunde auf 100 °C. Anschließend engte man den Ansatz ein, suspendierte ihn in Methylenchlorid und engte erneut ein. Ausbeute: 0,83 g.
    ESI-MS: 174,3, [M+H+] = 173,2;
  • 24.3 1-(4-Chlorbutyl)-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
  • Man rührte 0,84 g (4,20 mmol) 4-Phenylpyrimidin-2-ol aus Beispiel 24.2 in 8,4 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) und 0,58 g (4,20 mmol) K2CO3 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend tropfte man 0,72 g (4,20 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan zu, rührte das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtrierte das Reaktionsgemisch und engte ein. Danach nahm man den Rückstand in Toluol auf, engte ein, nahm erneut den Rückstand in Toluol auf und engte ein. Den erhaltenen Rückstand verrührte man mit Pentan und filtrierte. Ausbeute: 0,74 g.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,10 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,63-7,40 (3H, m), 6,82 (1H, d), 3,98 (2H, t), 3,58 (2H, t), 2,00 (2H, quint.), 1,90 (2H, quint.).
  • 24.4 1-(4-{4-[2-tert-Buty1-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,74 g (2,82 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 24.3 0,32 g der Titelverbindung.
    ESI-MS: [M+H+] = 515,2, 258,1;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,08 (2H, d), 7,86 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,46 (1H, t), 6,79 (1H, d), 6,57 (1H, s), 3,99 (2H, t), 3,69 (4H, s br.), 2,49 (4H, t), 2,42 (2H, t), 1,89 (2H, quint.), 1,61 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
  • Beispiel 25:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-3,5-dimethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 25.1 1-(4-Chlorbutyl)-3,5-dimethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 2,31 mmol (0,50 g) 1-(4-Chlorbutyl)-5-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 0,65 g (11,54 mmol) KOH und 1,64 g (11,54 mmol) Methylrodid wurden in 20,5 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahierte die wässrige Mischung dreimal mit Methyl-tert.-butylether. Danach wusch man die vereinte organische Phase dreimal mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung, trocknete die organische Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte ein. Man erhielt 0,53 g eines hellen, trüben Öls.
    ESI-MS: [M+H+] = 231,15;
  • 25.2 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}buryl)-3,5-dimethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,53 g (2,30 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-3,5-dimethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion aus Beispiel 25.1 0,54 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 6,98 (1H, s), 6,59 (1H, s), 3,76 (2H, t), 3,70 (4H, s br.), 3,37 (3H, s), 2,50 (3H, t), 2,41 (2H, t), 1,94 (3H, s), 1,74 (2H, quint.), 1,56 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
  • Beispiel 26:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
  • 26.1 2-Chlor-5-methyl-4-phenylpyrimidin
  • Analog zu Beispiel 24.1 erhielt man aus 1,00 g (6,13 mmol) 2,4-Dichlor-5-methyl-pyrimidin 0,57 g 2-Chlor-5-methyl-4-phenylpyrimidin.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8,47 (1H, s), 7,57 (2H, m), 7,47 (3H, m).
  • 26.2 5-Methyl-4-phenylpyrimidin-2-ol
  • Analog zu Beispiel 24.2 erhielt man aus 0,57 g (2,79 mmol) 2-Chlor-5-methyl-4-phenylpyrimidin aus Beispiel 26.1 in 100%iger Ausbeute 5-Methyl-4-phenylpyrimidin-2-ol.
    ESI-MS: [M+H+] = 187,15;
  • 26.3 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 24.3 erhielt man aus 0,52 g (2,79 mmol) 5-Methyl-4-phenylpyrimidin-2-ol aus Beispiel 26.2 0,29 g 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,60 (2H, d), 7,46 (1H, s), 7,41 (3H, m), 3,96 (2H, t), 3,60 (2H, t), 2,14 (2H, t), 2,01 (2H, quint.), 1,89 (2H, quint.).
  • 26.4 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-5-methyl-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,29 g (1,05 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on aus Beispiel 26.3 0,14 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,61 (2H, d), 7,49-7,41 (3H, m), 6,58 (1H, s), 3,98 (2H, t), 3,70 (4H, s br.), 2,52 (4H, t), 2,43 (2H, t), 2,14 (3H, s), 1,89 (2H, quint.), 1,63 (2H, quint.), 1,37 (9H, s).
  • Beispiel 27:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-3-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 27.1 1-(4-Chlorbutyl)-3-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Analog zu Beispiel 25.1 erhielt man aus 0,50 g (2,47 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-4-hydroxypyrimidin-2(1H)-on (erhältlich analog zur Herstellung von 1-(4-Brombutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (s. Beispiel 13) 0,31 g 1-(4-Chlorbutyl)-3-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion als farbloses Öl.
    ESI-MS: [M+H+] = 217,15.
  • 27.2 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-3-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man aus 0,31 g (1,43 mmol) 1-(4-Chlorbutyl)-3-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion aus Beispiel 27.1 0,14 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,13 (1H, d), 6,56 (1H, s), 5,76 (1H, d), 3,79 (2H, t), 3,70 (4H, s br.), 3,33 (3H, s), 2,51 (4H, t), 2,43 (2H, t), 1,78 (2H, quint.), 1,58 (2H, quint.), 1,34 (9H, s).
  • Beispiel 28:
  • 1-(4-{4-[2-tert-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)pyrimidin-2(1H)-on
  • Die Herstellung erfolgte auf die in Beispiel 14 beschrieben Weise.
  • Beispiel 29:
  • 1-{4-[4-(2-tert-Butyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorobutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on (3.80 mmol, 0.82 g) mit 2-tert.-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-trifluormethylpyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.40 g.
    ESI-MS: 416.5, [M+H+] = 415.5;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9,19 (1H, s br.), 6,97 (1H, s), 6,13 (1H, s), 3,73 (2H, t), 3,63 (4H, m br.), 2,51 (4H, m), 2,42 (2H, t), 2,35 (3H, s), 1,92 (3H, s), 1,74 (2H, quint.), 1,56 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
  • Beispiel 30:
  • 4-Hydroxy-5-methyl-1-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]butyl}pyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorobutyl)-4-hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on (5.00 mmol, 1.08 g) mit 4-(Piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen die Titelverbindung; Ausbeute 0.34 g.
    ESI-MS: 398.4, [M+H+] = 397.4, 199.3;
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.07 (1H, s br.), 7.08 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.87 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.75 (2H, t), 2.95 (4H, s), 2.79 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.63 (4H, s br.), 2.47 (2H, t), 1.94 (3H, s), 1.76 (2H, quint.), 1.59 (2H, quint.).
  • Beispiel 31:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}butyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-on
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Bromobutyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one (1.54 mmol, 0.40 g, hergestellt aus 4,6-Dimethyl-2-hydroxypyrimidin analog zu J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7643 via 4,6-Dimethyl-2-[(trimethylsilyl)oxy]pyrimidine) mit 2-tert.-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-trifluormethylpyrimidin die Titelverbindung.
    ESI-MS: 290.3, [M+H+] = 289.2, 165.6;
  • Beispiel 32:
  • 1-[4-(4-tert-Butyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]-4-(2,6-di-tert-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-iumchlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 4-tert-Butyl-1-(4-chlorobutyl)pyrimidin-2(1H)-on (2.50 mmol, 0.61 g, siehe Beispiel 14.1) mit 2,6-Di-tert-butyl-4-(piperazin-1-yl)pyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.29 g.
    ESI-MS: 484.4, [M+H+] = 483.4, 242.3;
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.52 (1H, d), 6.37 (1H, d), 6.26 (1H, s), 3.93 (2H, t), 3.64 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.40 (2H, t), 1.83 (2H, quint.), 1.56 (2H, quint.), 1.39-1.17 (27H, m).
  • Beispiel 33:
  • 1-{4-[4-(2,6-di-tert-Butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Bromobutyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (2.50 mmmol, 0.51 g) mit mit 2,6-Di-tert-butyl-4-(piperazin-1-yl)pyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.45 g.
    ESI-MS: 444.4, [M+H+] = 443.2, 222.1;
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.86 (1H, s br.), 7.15 (1H, d), 6.25 (1H, s), 5.68 (1H, d), 3.74 (2H, t), 3.63 (4H, m), 2.51 (4H, m), 2.40 (2H, t), 1.75 (2H, quint.), 1.57 (2H, quint.), 1.33 (9H, s), 1.27 (9H, s).
  • Beispiel 34:
  • 4-(2,6-di-tert-Butylpyrimidin-4-yl)-1-[4-(4-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin-1-iumchlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorobutyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on (2.50 mmol, 0.50 g) mit 2,6-Di-tert-butyl-4-(piperazin-1-yl)pyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.25 g.
    ESI-MS: 442.3, [M+H+] = 441.2, 221.1;
  • Beispiel 35:
  • 4-(2-tert-Butyl-6-propylpyrimidin-4-yl)-1-[4-(4-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin-1-ium chlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorobutyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on (2.50 mmol, 0.50 g) mit 2-tert-Butyl-4-(piperazin-1-yl)-6-propylpyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.22 g.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.48 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.12 (1H, s), 3.88 (2H, t), 3.60 (4H, m), 2.50 (2H, t), 2.47-2.42 (4H, m), 2.33 (5H, m), 1.88-1.62 (4H, m), 1.55 (2H, quint.), 1.30 (9H, s), 0.94 (3H, t).
  • Beispiel 36:
  • 1-((2E)-4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}-2-methylbut-2-en-1-yl)-5-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von Thymin (3,50 mmol, 0,44 g) mit mit 2-tert.-Butyl-4-{4-[(2E)-4-chlor-3-methylbut-2-en-1-yl]piperazin-1-yl}-6-trifluormethylpyrimidin (3,50 mmol, 1,50 g, hergestellt wie in DE 19735410 ) die Titelverbindung; Ausbeute 0.78 g.
    ESI-MS: 482.2, [M+H+] = 481.2, 241.1;
  • Beispiel 37:
  • 1-(4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}-2-methylbutyl)-5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dion
  • 1-((2E)-4-{4-[2-tert-Butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}-2-methylbut-2-en-1-yl)-5-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dione (Beispiel 36, 1.04 mmol, 0.50 g) in Methanol (5 mL) wurde über Pd (10% auf Aktivkohle) mit Wasserstoff 12 h bei Raumtemperatur, und anschließend weitere 6 h bei 40 °C hydriert. Der Ansatz wurde abfiltriert und der Rückstand mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol: 97/3 v/v); Ausbeute 0.20 g.
    ESI-MS: 484.2, [M+H+] = 483.3, 242.1;
  • Beispiel 38:
  • 4-(2-tert-Butyl-6-propylpyrimidin-4-yl)-1-[1-methyl-4-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin-1-iumchlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2. erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Brompentyl)-5-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0.47 mmol, 0.13 g, hergestellt analog zu Beispiel 6.1. aus Thymin und 1,4-Dibrompentan) mit 2-tert.-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-propylpyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.03 g.
    ESI-MS: 458.5, [M+H+] = 457.5, 229.3;
  • Beispiel 39:
  • 4-(2-tert-Butyl-6-isopropylpyrimidin-4-yl)-1-[4-(4-methyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)butyl]piperazin-1-iumchlorid
  • Analog zu Beispiel 5.2.2 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorobutyl)-4-methylpyrimidin-2(1H)-on (1.25 mmol, 0.25 g) mit 2-tert-Butyl-4-(piperazin-1-yl)-6-isopropylpyrimidin die Titelverbindung; Ausbeute 0.04 g.
    ESI-MS: [M+H+] = 427.5, 214.2, 143.2;
  • Beispiele für galenische Applikationsformen
  • A) Tabletten
  • Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepresst:
    • 40 mg Substanz des Beispiels 2
    • 120 mg Maisstärke
    • 13,5 mg Gelatine
    • 45 mg Milchzucker
    • 2,25 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)
    • 6,75 mg Kartoffelstärke (als 6%iger Kleister)
  • B) Dragees
    • 20 mg Substanz des Beispiels 2
    • 60 mg Kernmasse
    • 70 mg Verzuckerungsmasse
  • Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40. Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.
  • Biologische Untersuchungen – Rezeptorbindungsstudien:
  • Die zu testende Substanz wurde entweder in Methanol/Chremophor® (BASF-AG) oder in Dimethylsulfoxid gelost und anschließend mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
  • Dopamin-D3-Rezeptor
  • Der Ansatz (0,250 ml) setzte sich zusammen aus Membranen von ~ 108 HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D3-Rezeptoren, 0,1 nM [125I]-Jodosulprid und Inkubationspuffer (totale Bindung) oder zusätzlich Testsubstanz (Hemmkurve) oder 1 μM Spiperon (unspezifische Bindung). Dreifach-Ansätze wurden durchgeführt.
  • Der Inkubationspuffer enthielt 50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 und 0,1% Rinderserumalbumin, 10 μM Quinolone, 0.1% Ascorbinsäure (täglich frisch hergestellt). Der Puffer wurde mit HCl auf pH 7.4 eingestellt.
  • Dopamin-D2L-Rezeptor
  • Der Ansatz (1 ml) setzte sich zusammen aus Membranen von ~ 108 HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D2L Rezeptoren (lange Isoform) sowie 0,01 nM [125I]-Jodospiperon und Inkubationspuffer (totale Bindung) oder zusätzlich Testsubstanz (Hemmkurve) oder 1 μM Haloperidol (unspezifische Bindung). Dreifach-Ansätze wurden durchgeführt.
  • Der Inkubationspuffer enthielt 50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 und 0,1% Rinderserumalbumin. Der Puffer wurde mit HCl auf pH 7.4 eingestellt.
  • Messung und Auswertung:
  • Nach Inkubation für 60 Minuten bei 25 °C wurden die Ansätze mit einem Zellsammelgerät über Wathman GF/B Glasfaserfilter unter Vakuum filtriert. Die Filter wurden mit einem Filter-Transfer-System in Szintillationsgläser überführt. Nach Zugabe von 4 ml Ultima Gold® (Packard) wurden die Proben eine Stunde geschüttelt und anschließend die Radioaktivität im Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 oder 2200 CA) gezählt. Die cp-Werte wurden anhand einer Standard-Quenchreihe mit Hilfe des geräteeigenen Programms in dpm umgerechnet.
  • Die Auswertung der Hemmkurven erfolgte durch iterative nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS), ähnlich dem von Munson und Rodbard beschreibenen Programm „LIGAND".
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesen Tests sehr gute Affinitäten am D3-Rezeptor (< 100 nM häufig < 50 nM) und binden selektiv an den D3-Rezeptor. Die Ergebnisse der Bindungstests sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2:
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Hemmung der mitochondrialen Atmung:
  • Die Hemmung der mitochondrialen Atmung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde über die Bestimmung der Sauerstoffverbrauchs von Mitochondrien bei der Produktion von ATP in an sich bekannter Weise ermittelt (siehe Donelly et al. Arch. Toxicol. 1994, 68. S. 110, Wong et al. Toxicol. Lett. 2000, 116(3), S. 171-81, Devi et al. Life Sci. 1997, 60(11), S. 849-55).
  • Die Untersuchung erfolgte mittels eines Strathkelvin-Messgerätes zur Bestimmung von gelöstem O2 unter Verwendung der zugehörigen Aufnahme und Auswertungssoftware.
  • Hierzug wurden zunächst die O2 Elektroden des Messgeräts in Hudson's Puffer (140 mM KCl/ 5mM KH2PO4/ 20 mM MOPS/ pH=7.2) und danach mit wässriger Natriumsulfit-Lösung (20 g/l) equilibriert. Nach Equilibrierung und vor jeder Messung wurden die Elektroden mit Wasser (bidest) gespült.
  • In einem Reaktionsgefäß mit 6 separaten Kammern, jeweils ausgerüstet mit Magnetrührstäbchen und thermostatisiert auf 37 °C, gab man 1,4 ml Hudson's Puffer und anschlie ßend 7,5 μl einer Lösung des Wirkstoffs in Dimethylsulfoxid (üblicherweise in einem Konzentrationsbereich von 0,8 bis 40 mM) in die Kammern 2 bis 6 des Untersuchungsgefäß und in Kammer 1 7,5 μl DMSO ohne Wirkstoff. In jede Kammer gab man eine Suspension von frisch isolierten funktionalen Mitochondrien in einer Menge von 1,5 mg Gesamtprotein (pro Kammer). Anschliessend führte man die Elektrode in die jeweilige Kammer ein, liess die Elektroden 30–60 s equilibrieren, gab dann 25 μL Bernsteinsäure-Lösung (300 mM) zu und equilibrierte 60 – 120 s. Hierzu gab man 2 μL Adenosin-Diphosphat-Lösung (200 mM), equiliebrierte einige Minuten und gab dann 1 μL 2,4-Dinitrophenol-Lösung (300 mM) zu und wartete wenigstens eine weitere Minute. Anschließend wurde die Sauerstoffkonzentration aufgezeichnet. Hieraus ermittelte man die zur Hemmung der Sauerstoffaufnahme erforderliche Konzentration (IC50-Wert).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die mitochandriale Atmung erst bei hoher Konzentration von in der Regel oberhalb 50 μM, insbesondere > 100 μM (IC50-Werte) und speziell > 200 μM.
  • Untersuchung der unselektiven Proteinbildung
  • Es werden 2 Konzentrationen von der zu testenden Substanz in Plasma untersucht. Für die Konzentration von 20000 ng/ml werden 100 μl einer Stammlösung (1 mg/ml) in 4,9 ml Plasma gespikt, für die Konzentration von 5000 ng/ml 25 μl der Stammlösung in 4,975 ml Plasma. Von jeder Konzentration werden für eine Dreifachbestimmung jeweils 1 ml des gespikten Plasmas in Ultrazentrifugationsröhrchen eingewogen und 18 h bei 80000 × g und 15°C abzentrifugiert. Von jeden Röhrchen wird direkt von der Oberfläche 5 Proben a 100 μl des jeweiligen Überstandes abgenommen, in Eppendorf-Röhrchen pipettiert , mit 100 μl Acetonitril/ Wassergemisch (1:1) versetzt und bis zur Analytik bei –20 C eingefroren. Die verbliebenen 500 μl Plasma mit dem Pellett werden mit 500 μl Acetonitril/ Wassergemisch (1:1) aufgenommen und bis zur Analytik eingefroren.
  • Die Analytik erfolgt mittels LC/MS/MS. Für die Auswertung werden die Konzentrationen der ersten 2 × 100 μl des Plasmaüberstandes in Relation zu der wiedergefundenen Gesamtkonzentration gesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine vergleichsweise geringe Proteinbindung aus. Sie weisen daher eine höhere freie Konzentration im Plasma auf und sollten aufgrund eines gleichmässigeren Plasmaspiegels (geringere Freisetzung aus der Plasmaproteinbindung, z. B. durch körperliche Aktivität oder Arzneimittelwechselwirkung) eine bessere Verträglichkeit zeigen.

Claims (19)

  1. Pyrimidin-2-onverbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00660001
    worin A für lineares oder verzweigtes C3-C6-Alkylen steht, das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung und/oder eine Gruppe Z aufweisen kann, die dem Stickstoffatom des Pyrimidinonrings nicht benachbart ist und ausgewählt ist unter O, S, C(O), NR3, C(O)NR3, NR3C(O), OC(O) und C(O)O B für einen Rest der Formel:
    Figure 00660002
    steht, worin X CH2 oder N bedeutet und Y für CH2 oder CH2CH2 steht oder X-Y auch gemeinsam für C=CH, C=CH-CH2 oder CH-CH=CH stehen können, R1,R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CN, NO2, Halogen, OR3a, NR4R5, C(O)NR4R5, O-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, O-C(O)R8, COR8, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, OH, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, Phenyl, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, C1-C6-Alkyl, das durch einen Rest, ausgewählt unter OR3b, NR4R5, C(O)NR4R5, O-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R8, SO2NR4R5, COOR7, O-C(O)R8, COR8, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl und Heterocyclyl durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, OH, C1-C2Fluoralkyl oder Halogen, C2-C6-Alkenyl, das durch einen Rest, ausgewählt unter OR3, NR4R5, C(O)NR4R5, O-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, O-C(O)R8, COR8, C3-C6-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl und Heterocyclyl ihrerseits durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, stehen, Ar für einen aromatischen Rest steht, der ausgewählt ist unter Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Triazinyl, wobei der aromatische Rest 1, 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Bicycloalkyl, C6-C10-Tricycloalkyl, wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können, Halogen, CN, OR3c, NR4R5, NO2, SR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, COR8, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl, wobei Phenyl und Heterocyclyl gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, C1-C2-Fluoralkyl und Halogen, und wobei 2 an benachbarte C-Atome des aromatischen Rests gebundene Substituenten gemeinsam für C3-oder C4-Alkylen stehen können oder gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, für einen annellierten, ungesättigten 5 oder 6-gliedrigen Carbocyclus oder für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringglieder stehen können, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für H, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist, C1-C8-Halogenalkyl oder Phenyl, stehen, wobei R5 auch eine Gruppe COR9 bedeuten kann, wobei R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, stehen, wobei R4 mit R5 auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden kann, der ein Heteroatom, ausgewählt unter O, S und NR10 als Ringglied aufweisen kann, wobei R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, sowie die Derivate und Tautomere der Formeln Ia oder Ib
    Figure 00680001
    worin R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und Q Halogen oder eine Gruppe OR3d bedeutet, und A, B, Ar und R2 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, sowie die physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. Pyrimidinonverbindungen nach Anspruch 1, worin Ar ausgewählt ist unter einem Rest der allgemeinen Formel:
    Figure 00680002
    worin wenigstens eine der Variablen D1 bis D3 für N und die übrigen Variablen D1 bis D3 für CH stehen und Ra und Rb unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen: OR3c, NR4R5, CN, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Bicycloalkyl, C6-C10-Tricycloalkyl, wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können, Halogen, CN, C1-C4-Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl, wobei Phenyl und Heterocyclyl gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen.
  3. Pyrimidinonverbindungen nach Anspruch 2, worin Ra für C1-C6-Alkyl steht und Rb ausgewählt ist unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C1-C2-Fluoralkyl.
  4. Pyrimidinonverbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 ausgewählt ist unter OR3a, NR4R5, SR6, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, 5- oder 6-gliedrigem aromatischem Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, CN, OH, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen, und Phenyl, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen.
  5. Pyrimidinonverbindungen nach Anspruch 4, worin R1 für OR3a, insbesonder für OH steht.
  6. Pyrimidinonverbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Cyano.
  7. Pyrimidinonverbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel -(CH2)n- bedeutet, worin n für 3, 4, 5 oder 6, insbesondere für 4 steht.
  8. Pyrimidinonverbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin B in Formel I ausgewählt ist unter bivalenten Resten der allgemeinen Formeln:
    Figure 00690001
  9. Pyrimidinonverbindungen der allgemeinen Formel I.1
    Figure 00690002
    worin Ar, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen aufweisen, n für 3, 4, 5 oder 6 steht, sowie die Derivate und Tautomere der Formeln Ia.1 oder 1b.1
    Figure 00690003
    worin R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und Q Halogen oder eine Gruppe OR3d bedeutet, und n, Ar, R2 und R3d in Anspruch 1 die für Formel I genannten Bedeutungen aufweisen, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  10. Pyrimidinonverbindungen nach Anspruch 9, worin Ar ausgewählt ist unter einem Rest der allgemeinen Formel:
    Figure 00700001
    worin wenigstens einer der Variablen D1 bis D3 für N und die übrigen Variablen D1 bis D3 für CH stehen, Rb für C1-C6-Alkyl steht und Ra ausgewählt ist unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C1-C2-Fluoralkyl.
  11. Pyrimidinonverbindungen nach Anspruch 10, worin D1 und D2 für N und D3 für CH stehen.
  12. Pyrimidinonverbindungen nach einem Ansprüche 10 oder 11, worin R1 ausgewählt ist unter C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, OR3a, worin R3a die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, und Phenyl, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen.
  13. Pyrimidinonverbindungen nach Anspruch 12, worin R1 für OR3a und insbesondere für OH steht.
  14. Pyrimidinonverbindungen nach einem der Ansprüche 10 bis 13, worin R2 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C2-Fluoralkyl oder Cyano.
  15. Pyrimidinonverbindungen nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin n für 4 steht.
  16. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und/oder deren Säureadditionssalz, gegebenenfalls zusammen mit physiologisch akzeptablen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
  17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und von deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die Beeinflussung durch Dopamin-D3-Rezeptorliganden ansprechen.
  18. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und von deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
  19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von Schizophrenie und/oder Depression.
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