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Die Erfindung betrifft eine lumineszente Kontaktlinse.
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Zu Unterhaltungszwecken oder aufgrund ästhetischer Überlegungen werden gefärbte oder lumineszente Kontaktlinsen zur Erzeugung von der Natur abweichender Irisfarben verwendet. Bei lumineszenten Kontaktlinsen sorgen in der Kontaktlinse enthaltene fluoreszierende Farbstoffe bei der Beleuchtung mit UV-Licht eine kurzfristig andauernde Fluoreszenz, die insbesondere bei dunkler Umgebung als starkes Leuchten wahrgenommen wird.
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Daneben ist es auch bekannt, dass (sichtbares) Licht einen Einfluss auf den circadianen Rhythmus hat und insbesondere durch Lichtmangel verursachte Störungen des Serotonin-Melatonin-Stoffwechsels Erkrankungen der Psyche hervorrufen können. Erste systematische Beschreibungen über die Herbst- und Winterdepressionen gehen schon auf den Anfang des 19. Jahrhunderts zurück, einschließlich Lichttherapie (Wintertourismus in südliche Gefilde). Inzwischen ist die Saisonal Abhängige Depression (SAD: engl. = Seasonal Affective Disorder) eines der wichtigsten Forschungsthemen der letzten Zeit geworden, nicht zuletzt unter dem Druck einer wachsenden Zahl von Betroffenen. Die Häufigkeit variiert je nach Land oder Breitengrad und liegt im Mittel bei etwa 5 % der Bevölkerung. Das Beschwerdebild der Herbst-/Winterdepression erfasst vor allem Störungen des Antriebs bis zur Energielosigkeit und eine, wenn auch mildere, depressive Stimmungslage. Dazu kommen Tagesmüdigkeit und vermehrtes Schlafbedürfnis sowie Angstzustände. Zwei Drittel zeigen auch vermehrten Appetit, vor allem einen Heißhunger auf kohlenhydratreiche Nahrung (Nudelgerichte, Süßigkeiten).
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Zur Minderung des Lichtmangels werden bspw. Lichttherapiegeräte mit hohen Beleuchtungsstärken eingesetzt. Als Lichtquelle dient helles, weißes (fluoreszierendes) Licht, das mit Ausnahme des Netzhaut-schädigenden UV-Bereichs das gesamte Spektrum des Sonnenlichtes umfasst. Wohlbefinden und Leistungsfähigkeit können sich dadurch innerhalb weniger Tage erheblich verbessern. Die Geräte erfordern, dass sich die betroffene Person über einen gewissen Zeitraum, je nach Bedarf, im kurzen Abstand vor dieses Licht emittierende Gerät setzt und bestrahlt wird. Das ist nur möglich, wenn entsprechende Gelegenheiten, bspw. zu Hause nach Feierabend, und Zeit verfügbar sind. Der persönliche Aufwand für die Therapie steigt noch, wenn klinisch behandelt wird. Damit ist die Nutzbarkeit derartiger Geräte im Alltag eingeschränkt.
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Wenngleich also die Lichttherapie bei der Behandlung derartiger Krankheiten gute Erfolge erzielen kann, ist die Behandlung hinsichtlich der hierfür benötigten Lichtquelle und der für die Behandlung erforderliche Zeit recht aufwändig. Wünschenswert wäre daher beispielsweise eine Nutzung von selbstleuchtenden Kontaktlinsen, die während des Alltags getragen und quasi unmerklich vorbeugend oder therapeutisch wirksam sein würden. Hierzu sind die bekannten fluoreszierenden Kontaktlinsen aufgrund der geringen Lebensdauer der Fluoreszenzfarbstoffe und der geringen Lichtintensität allerdings ungeeignet.
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Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Kontaktlinse bereitzustellen, die speziell zu therapeutischen Zwecken im Rahmen der auf die Netzhaut wirkenden Lichttherapie verwendet werden kann.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Kontaktlinse mit den Merkmalen von Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche geben vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung wieder.
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Grundgedanke der Erfindung ist es, Kontaktlinsen statt mit fluoreszierenden Farbstoffen, die aufgrund deren geringer Lebensdauer rein ästhetisch wirken, mit phosphoreszierenden Partikeln auszustatten, die bei längerer Lebensdauer des Luminophors einen für den Träger derartiger Kontaktlinsen therapeutischen Effekt hervorrufen.
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Erfindungsgemäß kann die Lichttherapie entsprechend sehr viel einfacher und zugleich breitenwirksamer eingesetzt werden. Die Hemmschwelle für die Nutzung von Licht geeigneter Wellenlänge gegen Winterdepression oder Schlafstörungen, oder auch nur zur physischen „Auffrischung“ gegen einsetzende Erschöpfung, kann somit deutlich sinken, wobei durch die unmittelbare Platzierung der Kontaktlinse vor dem Auge der gleiche Effekt wie bei einem Lichttherapiegerät, aber mit sehr viel geringerer Leuchtstärke, erreicht werden kann.
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Erfindungsgemäß wird also eine lumineszente Kontaktlinse mit phosphoreszierenden Partikeln vorgeschlagen. Die phosphoreszierenden Partikel emittieren bevorzugt Licht im Wellenlängenbereich 400 nm ≤ λ ≤ 550 nm, also im violetten, blauen und/oder grünen Spektralbereich.
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Speziell wird vorgeschlagen, als phosphoreszierende Partikel mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertes Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) zu verwenden. Die phosphoreszierenden Partikel können dabei aus reinem mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotierten Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) bestehen oder dieses zumindest aufweisen. Mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertes Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) (CAS-Nr. 76125-60-5) eignet sich insbesondere aufgrund der durch die Dotierung mit Europium im Zusammenhang mit Dyspropium gesteigerten Leuchtintensität, wobei die Phosphoreszenz durch Zugabe von Silber weiter gesteigert werden kann. Dabei weist mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertes Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) ein nahe dem Absorptionsmaximum des Melanopsin-Rezeptor von 484 nm liegendes Emissionsmaximum von 485 nm auf. Die Anregung des dotierten Strontiumaluminats kann insbesondere im längerwelligen UV-A-Bereich von ca. 365 nm erfolgen, wodurch eine selektive Anregung des Europium-(2)-Zentrums mit dem Emissionsmaximum von 485 nm erreicht wird.
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Die phosphoreszierenden Partikel können einerseits einen hydrodynamischen Durchmesser von 20 bis 140 µm aufweisen und sind damit auch ohne Hilfsmittel optisch wahrnehmbar. Diese Partikel sind im vorliegenden Kontext funktional sehr erfolgreich und sehr wirksam in den erforschten Kontaktlinsenpolymeren zu verarbeiten und dann auch messbar und sichtbar wirksam anwendbar.
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Alternativ sind die phosphoreszierenden Partikel Nanopartikel, die höchst bevorzugt einen hydrodynamischen Durchmesser von 105 nm bis 460 nm aufweisen. Diese sind insbesondere durch Laserablation hergestellt. Bei dieser Größe kann einerseits sichergestellt werden, dass die Partikel primär die optischen Eigenschaften der Kontaktlinse nicht beeinträchtigen, wobei zugleich das von diesen Partikeln emittierte Licht therapeutisch wirksam ist.
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Die lumineszente Kontaktlinse ist bevorzugt eine Hydrogel- oder Silikon-Hydrogel-Kontaktlinse, bei denen eine homogene Verteilung im Kontaktlinsenmaterial ohne Auswaschung des Luminophors erreicht werden kann. Die phosphoreszierenden Partikel sind in der lumineszenten Kontaktlinse also bevorzugt dispergiert. Desweiteren ist es besonders bevorzugt möglich, die lumineszente Kontaktlinse mit Abschnitten auszugestalten, die phosphoreszierende Partikel unterschiedlicher Konzentration aufweisen. So kann insbesondere der für die Pupille vorgesehene zentrale Bereich der Kontaktlinse frei von phosphoreszierenden Partikeln sein. Weiter ist es auch möglich, dass die lumineszente Kontaktlinse die phosphoreszierenden Partikel ausschließlich in einem oberhalb der Pupille angeordneten Bereich aufweist.
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Schließlich wird die erfindungsgemäße Verwendung von mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertem Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) zur Behandlung Melatonin-assoziierter Erkrankungen mittels Lichttherapie vorgeschlagen, die insbesondere zur Behandlung der Winterdepression vorgesehen ist. Mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertes Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) (CAS-Nr. 76125-60-5) eignet sich insbesondere aufgrund der durch die Dotierung mit Europium im Zusammenhang mit Dyspropium gesteigerten Leuchtintensität, wobei die Phosphoreszenz durch Zugabe von Silber weiter gesteigert werden kann. Dabei weist mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertes Strontiumaluminat (Sr4Ali4O25) ein nahe dem Absorptionsmaximum des Melanopsin-Rezeptor von 484 nm liegendes Emissionsmaximum von 485 nm auf. Die Anregung des dotierten Strontiumaluminats kann insbesondere im längerwelligen UV-A-Bereich von ca. 365 nm erfolgen, wodurch eine selektive Anregung des Europium-(2)-Zentrums mit dem Emissionsmaximum von 485 nm erreicht wird.
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Die Erfindung wird im Folgenden anhand von in den beigefügten Zeichnungen dargestellten, besonders bevorzugt ausgestalteten Ausführungsbeispielen, bei denen die in Tabelle 1 angegebenen phosphoreszierenden Partikel aus mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertem Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) verwendet wurde, näher erläutert:
- Für die Herstellung von Hydrogel- und Silikon-Hydrogel-Kontaktlinsen sind für die Polymerisation der modifizierten Kontaktlinsenmaterialien gegenüber dem Stand der Technik keine signifikante Anpassung der relevanten Prozessparameter wie Initiatorkonzentration in der Formulierung, Temperaturprofile in den thermischen Copolymerisationsbedingungen und die Polymerisationsprozessdauer erforderlich. Dies deutet darauf hin, dass es keine starken Inhibitor-Nebenwirkungen durch die Integration der phosphoreszierenden Partikel in die reaktive Monomerformulierung gibt. Ist die Partikelkonzentration nicht viel höher als ca. 1 Gew.-%, verändern sich die mechanischen Linseneigenschaften kaum.
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1 zeigt den grundsätzlichen Ablauf zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kontaktlinsen in einer schematischen Ansicht. In einem ersten Schritt (I) werden Formwerkzeuge 10, 20 zur Herstellung der zu fertigenden Kontaktklinsen 40 geschaffen, wobei in einem zweiten Schritt (II) zwischen diesen das die phosphoreszierende Partikel enthaltende Polymerisat gegeben und ausgehärtet wird. Nach dem Entformen in einem dritten Schritt (III) kann die fertige Kontaktlinse in einem vierten Schritt (IV) beispielsweise in einer Blisterverpackung konfektioniert werden.
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Neben den mechanischen Form- und Festigkeitseigenschaften der resultierenden Hydrogelkontaktlinsen, sind dabei auch die chemisch-physikalischen Materialeigenschaften an unterschiedlichen Modellformulierungen untersucht worden.
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Für die erfolgreiche physiologische Verwendung des Medizinprodukts auf dem gesunden Auge sind insbesondere die Stabilität und Größe der Messwerte für die Oberflächenbenetzbarkeit (Kontaktwinkel), die Wasseraufnahme (Wassergehalt) und die Sauerstoffdurchlässigkeit (Dk-Werte) von sehr hoher Wichtigkeit. An Linsenmodellen mit u.a. den sehr großen Partikeln PBG-6L (Nr. 1 der Tabelle 1), mit ca. 94 µm Durchmesser, wurde exemplarisch im standardisierten Prüfverfahren gemäß ISO 18369-4: 2017 die Gasdurchlässigkeit für Sauerstoff bestimmt und bei einem Partikelgewichtsanteil von 0,50 % in pHEMA Hydrogellinsen kein signifikanter Unterschied zu zeitgleich hergestellten und vermessenen reinen pHEMA-Linsen ohne Partikelzusatz gefunden (Ansatz IK234-62). Linsenproben gleicher Mittendicke wurden systematisch verglichen und hatten gleiche Dk-Werte.
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Diese gewünschte „Unauffälligkeit“ wurde auch für den Linsenwassergehalt in Messungen nach der normativen Grundlage ISO 18369-4:2017 gefunden. Bis zu ca. 1 Gew.-% war keinerlei deutliche Abweichung des Wassergehalts durch Zusatz von Nano- oder Makropartikeln gefunden worden, bei Steigerungen der Gewichtsanteile großer Partikel werden allmählich leicht verminderte Wasseraufnahmen messbar, die aber im Falle von einfachen pHEMA-Polymeren erst oberhalb von 3 Gewichtsprozent aus der normativen Toleranz von +/- 2 Gew.-% geraten. Dies kann bei hochwasserhaltigen Copolymeren im Einzelfall leicht davon abweichen.
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Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
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Diese gefundenen sehr geringen Effekte auf u.a. die hier genannten relevanten chemischen Materialeigenschaften sind indirekt ein großer Vorteil bei der Stabilisierung der Produktbiokompatibilität trotz der neuartigen Integration von chemisch ungebundenen und durchaus höheren Gewichtsanteilen phosphoreszierender Partikel unterschiedlichster Größe. Produktrisiken für Kontaktlinsen in dieser Art sind somit nicht naheliegend in Form einer ungenügenden Linsenbenetzung, eines stark verringerten Wassergehalts oder einer kritischen Unterversorgung mit Sauerstoffluss.
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Nach der Hydratation des quellfähigen, entformten Linsenpolymers erfolgte in Versuchen zur vorliegenden Erfindung die Verpackung in Standardblister mit der gepufferten Kochsalzlösung und die Dampfsterilisation durch Autoklavieren ohne Formverformung der Linsen oder Partikelextraktion in die wasserbasierte Lösung.
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2a zeigt eine Kontaktlinse mit einer durch Sedimentation erhaltenen inhomogenen Verteilung der phosphoreszierenden Partikel, wohingegen 2b eine Kontaktlinse mit einer homogenen Verteilung der phosphoreszierenden Partikel zeigt. Andere Formen, bei denen eine Häufung der phosphoreszierenden Partikel in bestimmten Abschnitten der Kontaktlinse bewirkt wird, sind mit entsprechenden Techniken erreichbar (siehe auch im Folgenden).
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3 zeigt eine lichtmikroskopische Abbildung des Querschnitts einer besonders bevorzugt ausgestalteten Kontaktlinse nach der Erfindung. Um die Partikelverteilung in der fertigen, hydrierten Kontaktlinse sichtbar zu machen, wurden mikroskopische Aufnahmen von Kontaktlinsen-Querschnittsproben angefertigt, wobei die abgebildete Kontaktlinse durch eine Kombination eines Zentrifugationsschritts zur Erhöhung der Partikeldichte mit der darauffolgenden thermischen Polymerisation hergestellt worden ist.
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Allgemein wurde für modifizierte weiche Kontaktlinsen mit spezifischen, nicht reaktiven anorganischen Partikeln jedoch im ersten Schritt bevorzugt ein Dispersionsprozess angewendet. Hierbei wurde die gewünschte Konzentration an Partikeln, speziell Partikel aus mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotiertem Strontiumaluminat (Sr4Al14O25), in die transparente flüssige Monomerformulierung bei Raumtemperatur eingerührt, um eine bestmögliche Dispersion zu erhalten. Nach einer längeren Rührphase wurde diese Mischung schnellstmöglich zum Befüllen der Linsenformen und zum Starten des Polymerisationsprozesses verwendet. Eine kurze Homogenisierungsphase im Vorfeld mit Ultraschallenergie wirkt unterstützend. Diese Mischung konnte bereits alle Rezepturbestandteile, einschließlich der Vernetzerkomponenten und der bevorzugten Initiatorkomponente(n), enthalten. Besonders geeignet war ein schnelles reaktives Polymerisationsverfahren aus dem Bereich des Gießens (cast-moulding). Dauern die Polymerisationsprozesse hingegen viele Stunden, wie es bei Polymerisationen von großflächigen Polymerzwischenprodukten (Rohlinge, Stabpolymere, etc.) oft erforderlich ist, wird es aufgrund von Partikelsedimentation allerdings deutlich schwieriger, eine homogene Partikelverteilung im Material zu gewährleisten.
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Die in den vorliegenden Untersuchungen getesteten Kontaktlinsenpolymere mit Partikelbeladung wurden daher in einem vergleichsweise schnellen Polymerisationsprozess von ca. 15 bis max. 30 Minuten bei einer Wärmezufuhr von max. 97 °C erhalten. Die Linsen wurden in Polypropylen-Formen gefüllt, die aus zwei exakt passenden Formhälften bestanden. Die Abmessungen der Formen wurden auf den ermittelten Materialquellparameter in physiologischer gepufferter Kochsalzlösung und auf die gewünschte Kontaktlinsengeometrie abgestimmt. Dieses Herstellungsverfahren ist die moderne Basis der heutigen Hydrogel-Kontaktlinsen im Bereich der sogenannten Austauschprodukte (Tages- und Monatslinsen). Aufbauend auf der bestehenden Technologie konnten insbesondere bei den genannten Polyhydroxyethylmethacrylat-Copolymeren homogene Partikelverteilungen erreicht werden.
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Hierauf sind die möglichen Anwendungen aber keineswegs beschränkt, denn auch Coplymere mit unterschiedlichen hydrophilen Comonomeren zum HEMA waren homogen mit den Partikeln zu verarbeiten. Im Falle einer bevorzugten Partikelverdichtung im Linsenprodukt, zur besseren Trennung von beladenen und unbeladenen Linsenabschnitten, sind amphiphile Copolymere wie u.a. die sog. Silikonhydrogele bevorzugt einzusetzen. Die polaren Verhältnisse im flüssigen Monomerengemisch nehmen erkennbar Einfluss auf die Dispergierbarkeit und die Sedimentationsgeschwindigkeit und damit auf den Verteilungsgrad der Partikel sowie deren Agglomerationsgrad.
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Die resultierenden Polymere konnten so nach der Entformung aus den PP-Formen ohne Nachbearbeitung (Polieren etc.) direkt in die Quellflüssigkeit überführt und anschließend zur Sterilisation (Dampfsterilisation bei 121 °C / 20 Minuten) in die Endverpackung (Dosen oder Blister) autoklaviert werden.
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In den Aufbewahrungslösungen der sterilisierten verpackten Kontaktlinsen wurden keine erhöhten Partikelkonzentrationen gemessen. Wie bei größeren Partikeln wurde auch bei diesen Partikeln (ca. 200 nm hydrodynamischer Durchmesser) keine Migration der Partikel während der Quellung und Wärmebehandlung als Prozessrisiko erkannt. Die Partikel veränderten die Linsengeometrie nicht signifikant und auch die Materialeigenschaften kaum oder gar nicht. Der Wassergehalt wurde geringfügig (ca. ~1 Gew.-%) niedriger im Vergleich zu äquivalenten Polymeren ohne Partikel-Beladung. Wesentlich wichtiger ist dabei der Befund, dass die relevante Sauerstoffdurchlässigkeit dieser Produkte dann auch praktisch unbeeinflusst bleibt.
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4 zeigt die Lumineszenz-Anregungsspektren bei λem = 485 nm (a) und die Emissionsspektren (b) nach Anregung bei λexc = 275 nm und λexc = 365 nm von mit Europium (Eu2+) und Dysprosium (Dy3+) dotierten Strontiumaluminat (Sr4Al14O25) modifizierten Kontaktlinsen.
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Es ist dabei zu erkennen, dass bei Anregung der Partikel im UV-Spektrum eine Phosphoreszenz mit einem Maximum im Bereich von 485 nm erreicht werden kann, wobei emittiertes Licht mit dieser Wellenlänge in etwa dem Absorptionsmaximum des Melanopsin-Rezeptors bei einer Wellenlänge von 484 nm entspricht.
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Die erfindungsgemäß ausgestalteten Hydrogellinsen können beliebig oft wiederholt mit UV-Licht aktiviert werden. So zeigt 5, dass mit 1 % Realglow PBG-6L (94 µm) beladene autoklavierte Vitafilconlinsen wiederholt eine Phosphoreszenz über ca. 10 bis 30 Minuten ausbilden. Insgesamt dauert die Phosphorenz bei allen untersuchten Partikeln meist 15 bis 25 min und insbesondere bei größeren Partikeln (> 5 µm) mindestens 20 min. Es wurde klar gefunden, dass die Leuchtleistung von der Menge und noch deutlicher von der Partikelgröße abhängig ist. Eine Verdichtung der Partikel hat daher Vorteile auf die Phosphoreszenz, was nutzbar ist, wenn die Partikel in definierten Abschnitten außerhalb der optischen zentralen Zonen liegen. Hierfür sind Werkzeuge zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Kontaktlinse gezielt zu konstruieren, z.B. Abquetschvorrichtungen, die mit dem Linsenmonomergemisch so befüllt werden, dass es zu Partikelverdichtungen größtenteils im nicht-optischen Bereich kommt, vor der beginnenden Polymerisation. Das Verdichten von dispergierten Partikeln kann zudem durch Prozessschritte wie kurzzeitiges Rotieren oder Zentrifugieren noch gesteuert und verstärkt werden.
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Das „Abklingverhalten“ der Lichtleistung dieser Linsenmodelle ist sowohl erwartungsgemäß, als grundsätzlich gewünscht. Wiederholte Aktivierungen sind beliebig möglich, also eine kontinuierliche Wiederverwendung in dem Tragezeitraum einer Monatskontaktlinse beispielsweise gut anwendbar.
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Zytotoxizitätstests und Augenirritationstests mit erfindungsgemäß hergestellten lumineszenten Kontaktlinsen lieferten keine Hinweise auf eine toxische oder irritierende Wirkung.
