DE102018132293A1

DE102018132293A1 - Calix[n]aren-Derivate zur Komplexierung von Erdalkalimetallkationen

Info

Publication number: DE102018132293A1
Application number: DE102018132293.3A
Authority: DE
Inventors: Constantin Mamat; David Bauer; Falco Reissig; Hans-Jürgen PIETZSCH; Hörg Steinbach
Original assignee: Helmholtz Zentrum Dresden Rossendorf eV
Current assignee: Helmholtz Zentrum Dresden Rossendorf eV
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2020-06-18
Anticipated expiration: 2038-12-15
Also published as: DE102018132293B8; WO2020119864A1; DE102018132293B4

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verbindung, die- eine Calixaren-Einheit, die n Phenoleinheiten aufweist, wobei n 4, 5, 6 oder 8 ist;- eine Ethereinheit, die unter Ausbildung eines Kronenethers an die Calixaren-Einheit gebunden ist; und- zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheit der Formelaufweist, wobeidie zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheiten jeweils an die Calixaren-Einheit gebunden ist und Rjeweils aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer perfluorierten verzweigten oder unverzweigten C-C-Alkylgruppe, einer perfluorierten Arylgruppe, und einer Gruppe Ar besteht, p eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer oder mehreren perfluorierten verzweigten oder unverzweigten C-C-Alkylgruppen substituiert ist.

Description

Die Erfindung betrifft Calix[n]aren-Derivate zur Komplexierung von Erdalkalimetallkationen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser Calix[n]aren-Derivate zur Komplexierung von Erdalkalimetallkationen, Komplexe der Calix[n]aren-Derivate mit Erdalkalimetallkationen sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Komplexe.
Aus WO 99/024081 A sind Calix[n]aren-Derivate bekannt, die zur Komplexierung von Radiumionen eingesetzt werden sollen. Dabei kann es sich beispielsweise um Verbindungen der Formel P-1 handeln:
Die aus WO 99/024081 A bekannten Calix[n]aren-Derivate können zwei ionisierbare Gruppen aufweisen, die in ihrer ionisierten Form eine negative Ladung aufweisen sollen. Die ionisierbaren Gruppen können eine Carbonsäure-, Hydroxamsäure-, Phosphonsäure-, Sulfonsäure- oder Diphosphonsäure-Gruppe tragen. Die Calix[n]aren-Derivate können eingesetzt werden, um selektiv Ra²⁺ aus Proben zu extrahieren, in denen Ra²⁺ enthalten ist. Dabei bilden die Calix[n]aren-Derivate Komplexe mit Ra²⁺.
Diese Komplexbildung kann genutzt werden, um mit Radium-kontaminierte Proben zu reinigen, so dass die Entsorgung der auf diese Weise gereinigten Proben vereinfacht wird.
Außerdem sollen die aus WO 99/024081 bekannten Calix[n]aren-Derivate genutzt werden können, um Radionuklide an spezifische biologische Ziele zu transportieren. Zu diesem Zweck können an die Calix[n]aren-Derivate Antikörper gebunden sein. Dazu weisen die Phenoleinheiten der Calix[n]aren-Einheit eine Linkergruppe auf, beispielsweise eine Aminogruppe, über die der Antikörper an die Phenoleinheit gebunden werden kann.
Verbindungen der Formel P-1 wurden ebenfalls zur Komplexierung von Bariumionen eingesetzt (X. Chen, M. Ji, D. R. Fisher, C. M. Wai, Ionizable Calixarene-Crown Ethers with High Selectivity for Radium over Light Alkaline Earth Metal Ions. Inorg. Chem. 1999, 38, 5449-5452).
Es hat sich jedoch herausgestellt, dass eine Komplexierung von Ba²⁺ und Ra²⁺ mit Calix[n]aren-Derivaten der Formel P-1 erst bei pH-Werten oberhalb des physiologischen pH-Wertes, der normalerweise zwischen 7,36 bis 7,44 liegt, erreicht werden kann. Das ist für radiopharmazeutische Anwendungen nachteilig. Außerdem ist die Stabilität der gebildeten Komplexe nicht ausreichend. Es kommt zu einer Dissoziation des Ra-Komplexes in Ra²⁺ und das als Ligand dienende Calix[n]aren-Derivat. Die Stabilität der Komplexe gegenüber Konkurrenzionen, wie sie auch im Blutplasma zu finden sind, ist ebenfalls nicht gegeben.
Bekannt sind ferner Calix[n]aren-Derivate, die eine Sulfonsäureamid-Einheit als funktionelle Gruppe aufweisen (H. Zhou, K. Surowiec, D. W. Purkiss, R. A. Bartsch, Synthesis and alkaline earth metal cation extraction by proton di-ionizable p-tert-butylcalix[4]arene-crown-5 compounds in cone, partial-cone and 1 ,3-alternate conformations. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1104-1114; H. Zhou, D. Liu, J. Gega, K. Surowiec, D. W. Purkiss, and R, A. Bartsch, Effect of para-substituents on alkaline earth metal ion extraction by protondi-ionizable calix[4]arene-crown-6 ligands in cone, partial-cone and 1,3-alternate conformations. Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 324-332). Dabei handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel P-2:
worin R Methyl, Phenyl, 4-NO₂-Phenyl oder CF₃ ist. Diese Verbindungen wurden verwendet, um natürliches Ba²⁺ in einem Zweiphasensystem (Chloroform-Wasser) zu extrahieren. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Markierungsbedingungen unzureichend für eine radiopharmazeutische Anwendung sind. Eine radiochemischpharmazeutische Anwendung erfordert eine Markierung in wässrigen Lösungsmitteln und bei pH-Werten, die dem physiologischen pH-Wert entsprechen oder niedriger als der physiologische pH-Wert sind.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es sollen insbesondere Calix[n]aren-Derivate angegeben werden, die stabile Komplexe mit Erdalkalimetallkationen, insbesondere mit Ba²⁺ und Ra²⁺ bilden, wobei die Komplexbildung bei pH-Werten, die dem physiologischen pH-Wert entsprechen oder niedriger als der physiologische pH-Wert sind, möglich sein soll. Außerdem sollen die Verbindungen für radiochemische Anwendungen geeignet sein. Ferner sollen eine Verwendung dieser Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen aus diesen Verbindungen und Erdalkalimetallkationen sowie derartige Komplexe angegeben werden.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 10, 13 und 15 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Unteransprüche.
Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Verbindung vorgesehen, die aufweist:

- eine Calixaren-Einheit, die n Phenoleinheiten aufweist, wobei n 4, 5, 6 oder 8 ist;
- eine Ethereinheit, die unter Ausbildung eines Kronenethers an die Calixaren-Einheit gebunden ist; und
- zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheit der Formel -O-(CH)_p-C(O)-NH-S(O)₂-R¹

¹

₂

₈

₁

₈

Vorzugsweise tragen die Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit jeweils einen Substituenten R², wobei R² jeweils Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Einheit der Formel -(L-)_wX ist, wobei w 0 oder 1 ist, L ein Linker ist und X eine reaktive funktionelle Gruppe ist. Der Ausdruck „jeweils“ bedeutet hier, dass der Substituent R² bei jedem Auftreten eine der für R² angegebenen Bedeutung haben kann, und zwar unabhängig von jedem anderen Auftreten. Alle Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit können jeweils den gleichen Substituenten R² tragen. Die Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit können jedoch auch unterschiedliche Substituenten R² tragen, wobei auch mehrere Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit den gleichen Substituenten R² tragen können.
Bei der reaktiven funktionellen Gruppe X kann es sich beispielsweise um eine Carbonsäure, ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureanhydrid, einen Aktivester, ein Amin, ein Azid oder ein Maleimid handeln. Die reaktive funktionelle Gruppe kann insbesondere die Anbindung einer pharmakologisch wirksamen Einheit an die erfindungsgemäße Verbindung ermöglichen. Unter dem Begriff „pharmakologisch wirksame Einheit“ wird insbesondere ein biologisches Targetmolekül verstanden, das hochspezifisch Tumore aufspüren kann. Beispielsweise kann die reaktive funktionelle Gruppe die Anbindung eines Peptids, eines Proteins, eines Antikörpers oder einer anderen pharmakologisch wirksamen Einheit an die erfindungsgemäße Verbindung ermöglichen. Bei der pharmakologisch wirksamen Einheit kann es sich um eine immunologisch aktive Einheit handeln.
Der Linker kann eine Kohlenwasserstoffkette sein, die z Methyleneinheiten aufweist, wobei zumindest eine der Methyleneinheiten die reaktive funktionelle Gruppe X trägt und z eine Ganzzahl von 1 bis 6 ist.
Vorzugsweise weist die Calixaren-Einheit der erfindungsgemäßen Verbindung eine cone-Konformation auf. Bei einer cone-Konformation sind die Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit kelchartig angeordnet. Der Kelch weist einen ersten Rand und einen zweiten Rand auf, wobei der erste Rand einen geringeren Durchmesser als der zweite Rand aufweist. In WO 99/24081 wird der erste Rand als unterer Rand, der zweite Rand als oberer Rand bezeichnet. In der vorliegenden Erfindung kann vorgesehen sein, dass die Ethereinheit und die beiden Sulfonsäureamid-Einheiten am ersten Rand der Calixaren-Einheit angeordnet sind, während die Reste R² am zweiten Rand der Calixaren-Einheit angeordnet sind. Die Calixaren-Einheit kann 4, 5, 6 oder 8 Phenoleinheiten aufweisen. Vorzugsweise ist n 4. In diesem Fall weist die Calixaren-Einheit vier Phenoleinheiten auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine Ethereinheit auf, die unter Ausbildung eines Kronenethers an die Calixaren-Einheit gebunden ist. Der Kronenether kann m Sauerstoffatome aufweisen, wobei m eine Ganzzahl von 4 bis 8 ist. Vorzugsweise ist m 6. Die Ethereinheit ist über Sauerstoffatome an die Calixaren-Einheit gebunden. Die Zahl m umfasst diese beiden Sauerstoffatome.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist zumindest eine, vorzugsweise zwei oder mehr Sulfonsäureamid-Einheiten der Formel -O-(CH)_p-C(O)-NH-S(O)₂-R¹ auf, wobei die Sulfonsäureamid-Einheiten jeweils an die Calixaren-Einheit gebunden sind und R¹ jeweils eine perfluorierte C₂-C₈-Alkylgruppe, eine perfluorierte Arylgruppe oder eine Gruppe Ar ist und p eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist. Vorzugsweise ist p 1. Der Ausdruck „jeweils“ bedeutet hier, dass ein Substituent R¹ bei jedem Auftreten die für R¹ angegebene Bedeutung aufweisen kann, und zwar unabhängig von jedem anderen Auftreten. Es kann jedoch vorgesehen sein, dass R¹ bei jedem Auftreten die gleiche Bedeutung hat. Vorzugsweise sind genau zwei Sulfonsäureamid-Einheiten vorgesehen.
Die Gruppe Ar ist eine Phenylgruppe, die mit einer oder mehreren perfluorierten verzweigten oder unverzweigten C₁-C₈-Alkylgruppen substituiert ist. Vorzugsweise ist die Gruppe Ar eine Phenylgruppe, die mit einer oder zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist. Ist die Ar eine Phenylgruppe, die mit einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, so kann sich die Trifluormethylgruppe in ortho-, meta- oder para-Position befinden, d.h. die Gruppe Ar kann eine 2-(Trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 3-(Trifluormethyl)phenyl-Gruppe oder eine 4-(Trifluormethyl)phenyl-Gruppe sein. Ist die Ar eine Phenylgruppe, die mit zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist, so kann es sich um eine 2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 2,6-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe oder eine 3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl-Gruppe handeln. Besonders bevorzugt ist die Gruppe Ar eine 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe.
R¹ ist vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die aus einer perfluorierten Ethylgruppe, einer perfluorierten n-Propylgruppe, einer perfluorieren iso-Propylgruppe, einer perfluorierten n-Butylgruppe, einer perfluorieren iso-Butylgruppe, einer perfluorieren sec-Butylgruppe, einer perfluorierten tert-Butylgruppe und einer Perfluorphenyl-Gruppe besteht. R¹ ist nicht -CF₃.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung eine Verbindung der allgemeine Formel I:
wobei R¹ und R² wie oben definiert sind. Bei der Verbindung der allgemeinen Formel I ist n 4 und p 1. R¹ ist vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die aus einer perfluorierten Ethylgruppe, einer perfluorierten n-Propylgruppe, einer perfluorieren iso-Propylgruppe, einer perfluorierten n-Butylgruppe, einer perfluorieren iso-Butylgruppe, einer perfluorieren sec-Butylgruppe, einer perfluorierten tert-Butylgruppe und einer Perfluorphenyl-Gruppe besteht. R² ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine tert-Butyl-Gruppe.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Bildung eines Komplexes mit einem Erdalkalimetallkation vorgesehen. Bei dem Erdalkalimetallkation handelt es sich vorzugsweise um Ba²⁺ oder Ra²⁺. Es kann vorgesehen sein, dass das Erdalkalimetallkation ein radioaktives Erdalkalimetallkation ist. Beispiele eines radioaktiven Erdalkalimetallkation sind ¹³¹Ba²⁺, ¹³³Ba²⁺, ^135mBa²⁺, ¹³⁷Ba²⁺,^137mBa²⁺ ¹⁴⁰Ba²⁺ oder ²²⁶Ra²⁺, wobei die Aufzählung nicht abschließend ist. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Erdalkalimetallkation um nicht-radioaktives Ba²⁺ oder um die radioaktiven Isotope ¹³¹Ba²⁺, ²²³Ra²⁺ oder um ²²⁴Ra²⁺.
Handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Verbindung um eine Verbindung der Formel I, so wird der in der allgemeinen Formel II gezeigte Komplex erhalten:
wobei R¹ und R² die im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M²⁺ ein Erdalkalimetallkation, beispielsweise Ba²⁺ oder Ra²⁺, ist.
Der Ausdruck „C₁-C₆-Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C₁-C₆-Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl und dergleichen. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben.
Der Ausdruck „perfluoriertes C₁-C₈-Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei der jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist. Beispiele von perfluorierten C₁-C₈-Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Perfluormethyl, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, Iso-Perfluorpropyl, Iso-Perfluorbutyl, sec-Perfluorbutyl, tert-Perfluorbutyl, Perfluorpentyl, n-Perfluorhexyl, Perfluoroctyl und dergleichen.
Der Ausdruck „perfluoriertes C₂-C₈-Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bei der jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist. Beispiele von perfluorierten C₂-C₈-Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Perfluorethyl, Perfluorpropyl, Iso-Perfluorpropyl, Iso-Perfluorbutyl, sec-Perfluorbutyl, tert-Perfluorbutyl, Perfluorpentyl, n-Perfluorhexyl, Perfluoroctyl und dergleichen.
Der Ausdruck „perfluoriertes Aryl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aus einem mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, besteht, wobei jedes Wasserstoffatom der Kohlenwasserstoffgruppe durch ein Fluoratom ersetzt ist. Beispiele von Arylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Perfluorphenyl und Perfluornaphthyl, wobei Perfluorphenyl besonders bevorzugt ist. Die Arylgruppe kann, sofern nichts anderes angegeben ist, einwertig sein.
Die Ausdrücke „Perfluormethyl“ und „Trifluormethyl“ werden in der vorliegenden Erfindung synonym verwendet.

Bevorzugte Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1

Bez.	Formel	Bedeutung von R¹ und R² in Formel I
L1		beide R¹ = -CF₂-CF₃;
		alle vier R² = H
L2		beide R¹ = -CF₂-CF₃;
		alle vier R² = tert-Butyl
L3		beide R¹ = -CF(-CF₃)₂;
		alle vier R² = H
L4		beide R¹ = -CF(-CF₃)₂;
		alle vier R² = tert-Butyl
L5		beide R¹ = -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃;
		alle vier R² = H
L6		beide R¹ = -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃;
		alle vier R² = tert-Butyl
L7		beide R ¹= -C₆F₅;
		alle vier R² = H

L8		beide R¹ = -C₆F₅;
		alle vier R² = tert-Butyl
Bez. = Bezeichnung der Verbindung

Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Erdalkalimetallkation vorgesehen. Das Verfahren umfasst die Schritte:

(a) Bereitstellung einer Lösung, die das Erdalkalimetallkation enthält; und
(b) In-Kontakt-bringen der Lösung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Bei der in Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitgestellten Lösung kann es sich um eine organische oder eine wässerige Lösung handeln, in der das Erdalkalimetallkation gemeinsam mit einem Gegenion vorliegt. Beispielsweise kann das Erdalkalimetallkation als Perchloratsalz vorliegen, so dass das Gegenion ein Perchlorat-Ion ist. Liegt das Erdalkalimetallkation als Perchloratsalz vor, so handelt es sich bei dem Lösungsmittel vorzugsweise um Acetonitril. In einem anderen Beispiel liegt das Erdalkalimetallkation als Chlorid-Salz vor, so dass das Gegenion ein Chlorion ist. Insbesondere können radioaktive Erdalkalikationen, wie Ba²⁺ oder Ra²⁺, als Chlorid-Salze oder Nitrat-Salze vorliegen, sie können aber auch als Salze mit anderen Anionen vorliegen. Im Falle radioaktiver Erdalkalimetallkationen ist das Lösungsmittel vorzugsweise Wasser. Liegen die Erdalkalimetallkationen als Chlorid-Salze in wässeriger Lösung vor, so kann die Komplexierung und damit die Herstellung der Komplexe durch Ausschütteln aus der wässerigen Phase mit einem organischen Lösungsmittel, das nicht mit Wasser mischbar ist, beispielsweise Chloroform, hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei pH-Werten, die dem physiologischen pH-Wert entsprechen oder niedriger als der physiologische pH-Wert sind, durchgeführt werden. Es ist möglich, das erfindungsgemäße Verfahren bei pH-Werten kleiner 7 durchzuführen. Es ist sogar möglich, das erfindungsgemäße Verfahren bei pH-Werten kleiner 4 durchzuführen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb für radiochemische, umweltchemische und insbesondere radiopharmazeutische Anwendungen geeignet.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Komplex vorgesehen, der aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Erdalkalimetallkation besteht. Bei dem Erdalkalimetallkation kann es sich beispielsweise um Ba²⁺ oder Ra²⁺ handeln. Beispiele erfindungsgemäßer Komplexe sind in der allgemeinen Formel B gezeigt. Die erfindungsgemäßen Komplexe können mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Komplexe sind Komplexe der allgemeinen Formel II.

Tabelle 2 zeigt bevorzugte Beispiele von Komplexen der allgemeinen Formel II, in denen M²⁺ jeweils Ba²⁺ ist. Komplexe der allgemeinen Formel II, in denen M²⁺ jeweils Ba²⁺ ist, werden im Folgenden auch als Bariumkomplexe oder Ba²⁺-Komplexe bezeichnet. Tabelle 2

Bez.	Formel	Bedeutung von R¹ und R² in Formel II
K1		beide R¹ = CF₂-CF₃;
		alle vier R² = H
K2		beide R¹ = -CF₂-CF₃;
		alle vier R² = tert-Butyl
K3		beide R¹ = -CF(-CF₃)₂;
		alle vier R² = H
K4		beide R¹ = -CF(-CF₃)₂;
		alle vier R² = tert-Butyl
K5		beide R¹ = -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃;
		alle vier R² = H
K6		beide R¹ = -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃;
		alle vier R² = tert-Butyl
K7		beide R¹= -C₆F₅;
		alle vier R² = H
K8		beide R¹ = -C₆F₅;
		alle vier R² = tert-Butyl

Tabelle 2A zeigt bevorzugte Beispiele von Komplexen der allgemeinen Formel II, in denen M²⁺ jeweils Ra²⁺ ist. Komplexe der allgemeinen Formel II, in denen M²⁺ jeweils Ra²⁺ ist, werden im Folgenden auch als Radiumkomplexe oder Ra²⁺-Komplexe bezeichnet. Tabelle 2A

Bez.	Formel	Bedeutung von R¹ und R² in Formel II
K1A		beide R¹ = CF₂-CF₃;
		alle vier R² = H
K2A		beide R¹ = -CF₂-CF₃;
		alle vier R² = tert-Butyl
K3A		beide R¹ = -CF(-CF₃)₂;
		alle vier R² = H
K4A		beide R¹ = -CF(-CF₃)₂;
		alle vier R² = tert-Butyl
K5A		beide R¹ = -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃;
		alle vier R² = H
K6A		beide R¹ = -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃;
		alle vier R² = tert-Butyl
K7A		beide R¹ = -C₆F₅;
		alle vier R² = H
K8A		beide R¹ = -C₆F₅;
		alle vier R² = tert-Butyl

Die Erfindung beruht auf folgenden Erwägungen. Zur Komplexierung der Ionen Ba²⁺ und Ra²⁺ sind deprotonierbare Gruppen notwendig. Carbonsäuregruppen sind prinzipiell deprotonierbar, jedoch liegt das Protonierungsgleichgewicht ganz oder teilweise auf der Seite der Säure. Daher bedarf es funktioneller Gruppen, die bei neutralem pH-Wert oder darunter möglichst vollständig zu deprotonieren sind. Diese Gruppen fungieren als negativ geladenes Gegenion für Ba²⁺ bzw. Ra²⁺ im gebildeten Komplex. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zumindest zwei Sulfonsäureamid-Einheiten auf, die jeweils eine perfluorierte Gruppe tragen. Die Variation der Sulfonamidfunktion durch die stärker elektronenziehenden und perfluorierten Gruppen wie R² = C₂F₅, C₃F₇, C₄F₉ oder C₆F₅ gelingt die Deprotonierung bereits bei niedrigen pH-Werten (pH < 4). Somit kommt es zu einer vollständigen Deprotonierung und Komplexierung mit dem entsprechenden Erdalkalimetallkation. Außerdem bieten die großen perfluorierten Seitenketten, die von den beiden Substituenten R¹ gebildet sind, einen sterischen Schutz gegenüber einer Dissoziation des erfindungsgemäßen Komplexes und gegenüber einem Austausch mit anderen Kationen. Die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber anderen Erdalkalimetallkationen ist gegeben.
Die Einführung der perfluorierten Substituenten R¹ an der Sulfonamidfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen erlaubt eine bessere Deprotonierung der zwei Sulfonamid-Stickstoffatome als Donoren für die Erdalkalimetallkationen. Außerdem bedingen längere und/oder verzweigte Perfluoralkyleinheiten einen höheren sterischen Schutz vor einer Dissoziation des erfindungsgemäßen Komplexes und einem Austausch mit Fremdkationen. Insbesondere die schweren Erdalkalimetallkationen Ba²⁺ und Ra²⁺ werden mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen hoch effizient und stabil komplexiert, ohne Dissoziation des Komplexes und/oder Austausch mit Konkurrenzkationen. Diese Wirkungen stehen im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen, die lediglich Perfluormethylgruppen aufweisen. Die Verbindungen sind insbesondere für die Komplexierung von Radiumionen ungeeignet. Die erfindungsgemäßen Komplexe sind hingegen thermodynamisch und kinetisch stabil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Komplexbildner eingesetzt werden. Sie stellen somit Chelatoren dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen insbesondere die stabile Komplexierung von Ba²⁺-Ionen, einschließlich radioaktiver Barium-Isotope, und Ra²⁺-Ionen an ein und demselben Chelator. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen eine effektive Extraktion und stabile Bindung sowohl zu Ba²⁺ als auch zu Ra²⁺ auch bei niedrigen pH-Werten < 7. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Komplexbildung eine hohe Selektivität von Ba²⁺ und Ra²⁺ gegenüber den anderen Erdalkalimetallkationen, wie beispielsweise Be²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺ und Sr²⁺ auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Radiomarkierung von pharmakologisch aktiven Trägermolekülen, wie beispielsweise Antikörpern oder Peptiden, geeignet. Sie können somit in der Diagnostik, der Therapie und der Theranostik von Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Sie können jedoch auch in anderen Bereichen der Radiochemie eingesetzt werden, beispielsweise bei der Abtrennung von Radiumisotopen oder radioaktiven Bariumisotopen aus kontaminierten Wässern oder anderen Medien.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, näher erläutert.
Allgemeine Synthesevorschrift S1 für die Verbindungen L1 bis L8
25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxycalix[4]aren-krone-6 (1) oder 5,11,17,23-Tetra-tert-butyl-25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxy-calix[4]aren-krone-6 (2) (1 Äquiv.) wurde in wasserfreiem Kohlenstofftetrachlorid (5 mL) suspendiert. Oxalylchlorid wurde hinzugegeben und die Mischung bei 65 °C für 5 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid entfernt. Danach wurde der Rückstand in wasserfreiem Dichlormethan (5 mL) gelöst und eine Mischung aus perfluoriertem Sulfonamid (2.2-2.5 Äquiv.) und NaH (60% in Mineralöl, 10 Äquiv.) gelöst in 5 mL wasserfreiem Dichlormethan hinzugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung über Nacht wird abfiltriert und das Filtrat mit wässriger HCl (10%, 15 mL) gewaschen. Nach Trennen der beiden Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 5:1) gereinigt. Die Produkte L1 bis L8 wurden als farblose Feststoffe isoliert.
Schema 1 veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen L1 bis L8 gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S1.
R² hat in der allgemeinen Formel III die Bedeutungen, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I oben angegeben sind. Ist R² H, so ist die Verbindung der allgemeinen Formel III 25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxycalix[4]aren-krone-6
(1). Ist R² tert-Butyl, so ist die Verbindung der allgemeinen Formel III 5,11,17,23-Tetra-tert-butyl-25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxy-calix[4]aren-krone-6
(2). R¹ hat in der allgemeinen Formel IV die Bedeutungen, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I oben angegeben sind. In den beispielhaften Verbindungen L1 bis L8 haben R¹ und R² die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen.
Beispiel 1: Verbindung L1
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]-krone-6 (1, 300 mg, 0.40 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (162 mg, 4.03 mmol) und Perfluorethansulfonamid (201 mg, 1.00 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 213 mg (47%) der Verbindung H-C₂F₅-calix[4]-krone-6 (L1).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.45 (d, ²J= 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 3.75 (br. s, 4H, OCH₂), 3.84-3.95 (m, 12 H, 3 × OCH₂), 4.14 (br. s, 4H, OCH₂), 4.22 (d, ²J = 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 4.65 (s, 4H, CH₂C=O), 6.82-6.92 (m, 4H, p-H_Ar), 7.09-7.16 (m, 8H, m-H_Ar).¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.9 (ArCH₂), 69.4, 69.5, 72.1, 72.2, (4 × OCH₂), 77.2 (CH₂C=O), 78.9 (OCH₂), 126.1, 126.5 (2 × p-CAr), 129.3, 129.7 (2 × m-C_Ar), 134.7, 135.0 (2 × o-C_Ar), 150.9, 154.0 (2 × i-C_Ar), 176.0 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -117.9 (4F), -78.9 (4F).
Beispiel 2: Verbindung L2
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden tert-Butyl-calix[4]-krone-6 (2, 300 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und Perfluorethansulfonamid (154 mg, 0.77 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 207 mg (50%) der Verbindung ^tBu-C₂F₅-calix[4]-krone-6 (L2).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 1.11 (s, 18H, CH₃), 1.15 (s, 18H, CH₃), 3.38 (d, ²J = 12.2 Hz, 4H, ArCH₂), 3.73 (br. s, 4H, OCH₂), 3.87 (s, 8H, OCH₂), 3.92 (s, 4H, OCH₂), 4.08-4.19 (m, 8H, OCH₂+ArCH₂), 4.63 (s, 4H, CH₂C=O), 7.08 (s, 4H, m-H_Ar), 7.11 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 30.1 (ArCH₂), 31.3, 31.5 (2 × CH₃), 34.2, 34.4 (C_q), 69.3, 69,4, 72.0, 72.1, (4 × OCH₂), 77.0 (CH₂C=O), 79.3 (OCH2), 125.8, 126.3 (2 × m-CAr), 134.1, 134.4 (2 × o-C_Ar), 147.8, 148.5 (2 × p-CAr), 148.4, 151.4 (2 × i-C_Ar), 176.2 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -117.9 (4F), - 78.9 (4F).
Beispiel 3: Verbindung L3
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]krone-6 (1, 300 mg, 0.40 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (162 mg, 4.03 mmol) und Perfluorisopropylsulfonamid (252 mg, 1.00 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 195 mg (40%) der Verbindung H-C₃F₇-calix[4]-krone-6 (L3).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.45 (d, ²J= 12.4 Hz, 4H, ArCH₂), 3.74 (br. s, 4H, OCH₂), 3.85 (br. s, 4H, OCH₂), 3.88-3.93 (m, 8 H, 2 × OCH₂), 4.14 (br. s, 4H, OCH₂), 4.21 (d, ²J= 12.4 Hz, 4H, ArCH₂), 4.64 (s, 4H, CH₂C=O), 6.83-6.92 (m, 4H, p-H_Ar), 7.10-7.16 (m, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.8 (ArCH₂), 69.4, 69.4, 72.1, 72.2, (4 × OCH₂), 77.2 (CH₂C=O), 79.3 (OCH2), 126.1, 126.6 (2 × p-CAr), 129.3, 129.7 (2 × m-C_Ar), 134.8, 135.0 (2 × o-C_Ar), 150.9, 154.0 (2 × i-C_Ar), 176.0 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -169.3 (2F), -71.7 (12F).
Beispiel 4: Verbindung L4
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden tert-Butyl-calix[4]-krone-6 (2, 300 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und Perfluorisopropylsulfonamid (193 mg, 0.77 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 254 mg (57%) der Verbindung ^tBu-C₃F₇-calix[4]-krone-6 (L4).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 1.11 (s, 18H, CH₃), 1.15 (s, 18H, CH₃), 3.38 (d, ²J = 12.3 Hz, 4H, ArCH₂), 3.71-3.74 (m, 4H, OCH₂), 3.82-3.86 (m, 4H, OCH₂), 3.86-3.92 (s, 8H, OCH₂), 4.10-4.18 (m, 8H, OCH₂+ArCH₂), 4.63 (s, 4H, CH₂C=O), 7.08 (s, 4H, m-H_Ar), 7.11 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 30.1 (ArCH₂), 31.3, 31.4 (2 × CH₃), 34.1, 34.3 (C_q), 69.3, 69,4, 72.1, 72.2, (4 × OCH₂), 77.0 (CH₂C=O), 78.8 (OCH₂), 125.8, 126.3 (2 × m-CAr), 134.1, 134.4 (2 × o-C_Ar), 147.8, 148.4 (2 × p-C_Ar), 148.3, 151.5 (2 × i-C_Ar), 176.2 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -169.3 (2F), -71.7 (12F).
Beispiel 5: Verbindung L5
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]-krone-6 (1, 314 mg, 0.42 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (169 mg, 4.23 mmol) und Perfluorbutylsulfonamid (316 mg, 1.06 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 148 mg (26%) der Verbindung H-C₄F₉-calix[4]-krone-6 (L5).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.45 (d, ²J= 12.4 Hz, 4H, ArCH₂), 3.74 (br. s, 4H, OCH₂), 3.83-3.94 (m, 12 H, 3 × OCH₂), 4.14 (br. s, 4H, OCH₂), 4.22 (d, ²J = 12.4 Hz, 4H, ArCH₂), 4.66 (s, 4H, CH₂C=O), 6.83-6.92 (m, 4H, p-H_Ar), 7.10-7.17 (m, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.9 (ArCH₂), 69.3, 69.4, 71.8, 71.9, (4 × OCH₂), 77.2 (CH₂C=O), 79.2 (OCH₂), 126.0, 126.4 (2 × p-CAr), 129.2, 129.6 (2 × m-C_Ar), 134.8, 135.1 (2 × o-C_Ar), 151.1, 154.0 (2 × i-C_Ar), 174.1 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -161.0 (4F), -150.8 (2F), -137.9 (4F).
Beispiel 6: Verbindung L6
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden tert-Butyl-calix[4]-krone-6 (2, 317 mg, 0.33 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (131 mg, 3.3 mmol) und Perfluorbutylsulfonamid (216 mg, 0.72 mmol) zur Reaktion gebracht und ergeben 346 mg (69%) der Verbindung ^tBu-C₃F₇-calix[4]-krone-6 (L6).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 1.10 (s, 18H, CH₃), 1.14 (s, 18H, CH₃), 3.37 (d, ²J= 12.3 Hz, 4H, ArCH₂), 3.71 (br. s, 4H, OCH₂), 3.85 (br. s, 8H, OCH2), 3.90 (s, 4H, OCH₂), 4.07-4.17 (m, 8H, OCH₂+ArCH₂), 4.62 (s, 4H, CH₂C=O), 7.07 (s, 4H, m-H_Ar), 7.10 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 30.0 (ArCH₂), 31.3, 31.4 (2 × CH₃), 34.1, 34.3 (C_q), 69.3, 69.4, 72.0, 72.1, (4 × OCH₂), 77.0 (CH₂C=O), 78.8 (OCH2), 125.8, 126.2 (2 × m-CAr), 134.1, 134.3 (2 × o-C_Ar), 147.8, 148.3 (2 × p-CAr), 148.4, 151.4 (2 × i-C_Ar), 162.7 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -126.0 (4F), - 121.1 (4F), -113.8 (4F), -80.8 (6F).
Beispiel 7: Verbindung L7
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]-krone-6 (1, 300 mg, 0.40 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (162 mg, 4.03 mmol) und Perfluorphenylsulfonamid (250 mg, 1.00 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 171 mg (35%) der Verbindung H-C₆F₅-calix[4]-krone-6 (L7).
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.44 (d, ²J= 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 3.68 (br. s, 4H, OCH₂), 3.73-3.82 (m, 8 H, 2 × OCH₂), 3.85 (br. s, 4H, OCH₂), 3.90 (br. s, 4H, OCH₂), 4.19 (br. s, 4H, OCH₂), 4.26 (d, ²J = 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 4.65 (s, 4H, CH₂C=O), 6.82-6.90 (m, 4H, p-H_Ar), 7.09-7.16 (m, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.8 (ArCH₂), 69.3, 69.4, 72.0, 72.1 (4 × OCH₂), 77.2 (CH₂C=O), 79.3 (OCH2), 126.1, 126.6 (2 × p-C_Ar), 129.3, 129.7 (2 × m-CAr), 134.7, 135.0 (2 × o-C_Ar), 150.9, 154.0 (2 × i-C_Ar), 176.0 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -161.0 (4F), - 150.8 (2F), -137.9 (4F).
Beispiel 8: Verbindung L8
Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden tert-Butyl-calix[4]-krone-6 (2, 300 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und Perfluorphenylsulfonamid (168 mg, 0.68 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 146 mg (33%) der Verbindung ^tBu-C₆F₅-calix[4]-krone-6 (L8).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.10 (s, 18H, CH₃), 1.16 (s, 18H, CH₃), 3.37 (d, ²J= 12.3 Hz, 4H, ArCH₂), 3.63-3.68 (m, 4H, OCH₂), 3.74-3.80 (m, 4H, OCH₂), 3.84-3.91 (m, 4H, OCH₂), 4.10-4.22 (m, 4H, OCH₂+ArCH₂), 4.63 (s, 4H, CH₂C=O), 7.07 (s, 4H, m-H_Ar), 7.11 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃): δ = 30.1 (ArCH₂), 31.2, 31.5 (2 × CH₃), 34.2, 34.4 (C_q), 69.3, 69.5, 71.8, 72.2, (4 × OCH₂), 77.0 (CH₂C=O), 78.6 (OCH₂), 125.8, 126.3 (2 × m-CAr), 134.1, 134.4 (2 × o-C_Ar), 147.8, 148.4 (2 × p-C_Ar), 148.6, 151.3 (2 × i-C_Ar), 174.9 (C=O). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃): δ = -160.7 (4F), -150.3 (2F), -138.1 (4F).
Allgemeine Synthesevorschrift S2 für die Komplexe K1 bis K8
Es wurden Bariumkomplexe, die eine der Verbindungen L1 bis L8 als Liganden aufwiesen, hergestellt. Zur Herstellung der Bariumkomplexe K1 bis K8 wurde der entsprechende Calixarenligand L1 bis L8 (1 Äquiv.) in Acetonitril gelöst und Ba(ClO₄)₂ (10 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und Dichlormethan zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und die Phasen getrennt. Das Dichlormethan wurde entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet, um dann die Komplexe K1 bis K8 als farblose Feststoffe in quantitativen Ausbeuten zu erhalten.
Schema 2 veranschaulicht die Herstellung der Komplexe K1 bis K8 gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II-1 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Me²⁺ Ba²⁺ ist.
Beispiel 9: Komplex K1
Komplex K1 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L1 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.29 (d, ²J= 13.5 Hz, 4H, ArCH₂), 3.80 (br. s, 4H, OCH₂), 3.86 (br. s, 8H, 2 × OCH₂), 3.93 (br. s, 4H, OCH₂), 3.96-4.00 (m, 4H, OCH₂), 4.56 (d, ²J= 13.5 Hz, 4H, ArCH₂), 5.20 (s, 4H, CH₂C=O), 6.25-6.37 (m, 4H, p-H_Ar+m-H_Ar), 6.98 (t, ³J = 7.4 Hz, 2H, p-H_Ar), 7.14 (d, ³J = 7.4 Hz, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 31.7 (ArCH₂), 68.7, 70.0, 70.1, 70.3 (4 × OCH₂), 70.4 (CH2C=O), 72.8 (OCH₂), 123.2, 123.6 (2 × p-C_Ar), 128.0, 129.3 (2 × m-C_Ar), 132.8, 136.4 (2 × o-C_Ar), 154.4, 154.8 (2 × i-C_Ar), 176.5 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -115.1 (4F), -78.9 (6F).
Beispiel 10: Komplex K2
Komplex K2 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L2 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 0.92 (s, 18H, CH₃), 1.28 (s, 18H, CH₃), 3.32 (d, ²J = 12.6 Hz, 4H, ArCH₂), 3.78-3.82 (m, 4H, OCH₂), 3.85.3.89 (m, 4H, OCH₂), 4.01-4.05 (m, 4H, OCH₂), 4.13 (s, 4H, OCH₂), 4.31 (d, ³J = Hz, 4H, ArCH₂), 4.33-4.37 (m, 4H, OCH₂), 4.47 (s, 4H, CH₂C=O), 6.85 (s, 4H, m-H_Ar), 7.21 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.8 (ArCH₂), 31.1, 31.6 (2 × CH₃), 34.1, 34.4 (C_q), 66.5, 68.9, 70.8, 71.4, (4 × OCH₂), 77.0 (CH₂C=O), 78.8 (OCH₂), ..., 126.0, 126.3 (2 × m-C_Ar), 133.2, 134.8 (2 × o-C_Ar), 147.7, 148.2 (2 × p-CAr), 148.3, 152.3 (2 × i-C_Ar), 176.0 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -117.8 (4F), -79.0 (6F).
Beispiel 11: Komplex K3
Komplex K3 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L3 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.29 (d, ²J = 13.4 Hz, 4H, ArCH₂), 3.80-3.88 (m, 12H, 3 × OCH₂), 3.93 (br. s, 4H, OCH₂), 3.98 (br. s, 4H, OCH₂), 4.60 (d, ²J = 13.4 Hz, 4H, ArCH₂), 5.23 (s, 4H, CH₂C=O), 6.25-6.37 (m, 4H, p-H_Ar+m-H_Ar), 6.97 (t, ³J = 7.2 Hz, 2H, p-H_Ar), 7.12 (d, ³J = 7.2 Hz, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 31.7 (ArCH₂), 68.3, 69.9, 70.1, 70.4 (4 × OCH₂), 70.4 (CH₂C=O), 72.4 (OCH2), 123.1, 123.5 (2 × p-C_Ar), 128.0, 129.2 (2 × m-C_Ar), 132.8, 136.3 (2 × o-C_Ar), 154.5, 154.8 (2 × i-C_Ar), 176.2 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -167.8 (2F), - 72.1 (12F).
Beispiel 12: Komplex K4
Komplex K4 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L4 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 0.93 (s, 18H, CH₃), 1.28 (s, 18H, CH₃), 3.32 (d, ²J = 12.6 Hz, 4H, ArCH₂), 3.77-3.82 (m, 4H, OCH₂), 3.84-3.89 (m, 4H, OCH₂), 4.00-4.05 (m, 4H, OCH₂), 4.13 (s, 4H, OCH₂), 4.28-4.37 (m, 8H, OCH₂+ArCH₂), 4.45 (s, 4H, CH₂C=O), 6.85 (s, 4H, m-H_Ar), 7.21 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.7 (ArCH₂), 31.1, 31.7 (2 × CH₃), 34.1, 34.4 (C_q), 66.5, 69.0, 70.9, 71.5, 77.0 (5 × OCH₂), 77.4 (CH₂C=O), 78.8 (OCH₂), 126.0, 126.3 (2 × m-C_Ar), 133.2, 134.9 (2 × o-C_Ar), 147.7, 148.3 (2 × p-C_Ar), 148.4, 152.2 (2 × i-C_Ar), 175.7 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -171.1 (2F), -71.7 (12F).
Beispiel 13: Komplex K5
Komplex K5 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L5 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.43 (d, ²J = 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 3.83-3.90 (m, 8H, 3 × OCH₂), 4.02-4.08 (m, 4H, OCH₂), 4.14 (s, 4H, OCH₂), 4.37-4.47 (m, 12H, OCH₂+ArCH₂+CH₂C=O), 6.82 (t, ³J = 7.7 Hz, 2H, p-H_Ar), 6.94 (t, ³J = 7.6 Hz, 2H, p-H_Ar), 7.05 (d, ³J = 7.7 Hz, 4H, m-H_Ar), 7.20 (d, ³J = 7.6 Hz, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.5 (ArCH₂), 67.0, 69.1, 71.1, 71.5 (4 × OCH₂), 77.3 (CH2C=O), 79.7 (OCH₂), 126.3, 126.5 (2 × p-CAr), 129.4, 129.7 (2 × m-C_Ar), 134.4, 135.4 (2 × o-C_Ar), 152.1, 154.3 (2 × i-C_Ar), 175.6 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -125.9 (4F), -121.1 (4F), 113.8 (4F), -80.8 (6F).
Beispiel 14: Komplex K6
Komplex K6 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L6 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 0.93 (s, 18H, CH₃), 1.28 (s, 18H, CH₃), 3.32 (d, ²J = 12.6 Hz, 4H, ArCH₂), 3.77-3.81 (m, 4H, OCH₂), 3.84-3.88 (m, 4H, OCH₂), 4.01-4.05 (m, 4H, OCH₂), 4.12 (s, 4H, OCH₂), 4.28-4.37 (m, 8H, OCH₂+ArCH₂), 4.47 (s, 4H, CH₂C=O), 6.85 (s, 4H, m-H_Ar), 7.21 (s, 4H, m-H_Ar).¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.8 (ArCH₂), 31.1, 31.7 (2 × CH₃), 34.1, 34.4 (C_q), 66.5, 68.9, 70.8, 71.4, 78.8 (5 × OCH₂), 126.0, 126.3 (2 × m-C_Ar), 133.2, 134.8 (2 × o-C_Ar), 147.7, 148.3 (2 × p-C_Ar), 148.4, 152.3 (2 × i-C_Ar), 176.1 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -125.9 (4F), -121.1 (4F), -113.7 (4F), -80.8 (6F).
Beispiel 15: Komplex K7
Komplex K7 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L7 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 3.21 (d, ²J = 13.5 Hz, 4H, ArCH₂), 3.87 (br. s, 4H, OCH₂), 3.91-4.01 (m, 16 H, 4 × OCH₂), 4.51 (d, ²J = 13.5 Hz, 4H, ArCH₂), 5.12 (s, 4H, CH₂C=O), 6.22 (d, ³J = 7.5 Hz, 4H, m-H_Ar), 6.28 (t, ³J = 7.5 Hz, 2H, o-H_Ar), 6.86 (t, ³J= 7.5 Hz, 2H, o-H_Ar), 7.03 (d,³J= 7.5 Hz, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 31.6 (ArCH₂), 69.0, 69.9, 70.2, 70.3 (4 × OCH₂), 70.3 (CH₂C=O), 73.0 (OCH₂), 123.0, 123.1 (2 × p-C_Ar), 127.9, 128.8 (2 × m-C_Ar), 132.7, 136.8 (2 × o-C_Ar), 154.9 (i-C_Ar), 168.9 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -158.5 (4F), - 144.9 (2F), -134.8 (4F).
Beispiel 16: Komplex K8
Komplex K8 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Verwendung von Verbindung L8 hergestellt.
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 0.92 (s, 18H, CH₃), 1.27 (s, 18H, CH₃), 3.32 (d, ²J = 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 3.72-3.77 (m, 8H, OCH₂), 3.96-4.00 (m, 4H, OCH₂), 4.03 (s, 4H, OCH₂), 4.17 (br. s, 4H, OCH₂), 4.24 (d, ²J = 12.5 Hz, 4H, ArCH₂), 4.53 (s, 4H, CH₂C=O), 6.84 (s, 4H, m-H_Ar), 7.19 (s, 4H, m-H_Ar). ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃): δ = 29.8 (ArCH₂), 31.1, 31.6 (2 × CH₃), 34.1, 34.4 (C_q), 67.1, 68.6, 70.6, 71.0, 78.6 (5 × OCH₂), 76.6 (CH₂C=O), 126.0, 126.2 (2 × m-C_Ar), 133.2, 134.7 (2 × o-C_Ar), 147.7, 148.3 (2 × p-C_Ar), 148.9, 152.5 (2 × i-C_Ar), 175.8 (C=O). ¹⁹F NMR (565 MHz, CDCl₃): δ = -158.5 (4F), -144.9 (2F), -134.8 (4F).
Beispiel 17: Nachweis der Bildung von Radiumkomplexen
Zum Nachweis der Komplexbildung zwischen den Liganden L1 bis L8 und Radiumionen wurden Zweiphasen-Extraktionsstudien durchgeführt. Die gewünschte Konzentration des Liganden L1 bis L8 wurde in 600 µL Chloroform eingestellt. Mit dieser Lösung wurden 600 µL einer wässrigen Radiumstammlösung für eine Stunde bei Raumtemperatur in einem Überkopfschüttler extrahiert. Anschließend wurde ein Aliquot von 200 µL aus jeder Phase entnommen und nach 4 Tagen Abklingzeit (vor allem Blei-212, aber auch weitere Tochternuklide) in einem Natriumiodid-Detektor gemessen. Die Messungen wurden unabhängig und dreifach durchgeführt. Die statistische Unsicherheit des Natriumiodid-Detektors war kleiner als 3%.
Schema 3 veranschaulicht die Herstellung der Komplexe K1A bis K8A.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II-2 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Me²⁺ Ra²⁺ ist.
Beispiel 18: Berechnung der Komplexstabilitätskonstanten logK der ¹³³Ba- und ²²⁴Ra-Komplexe
Die Berechnung der Stabilitätskonstanten K bzw. deren logK erfolgt anhand folgender Formeln entsprechend der von S. Haupt, R. Schnorr, M. Poetsch, A. Mansel, M. Handke, B. Kersting in J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014, 300, 779-786, beschriebenen Methode. $\begin{matrix} K = \frac{1}{c_{l}} * D & ; & D = \frac{c p s_{o}}{c p s_{w}} \end{matrix}$

c₁: Konzentration des Liganden
cps_o: Zählrate entsprechend der Radioaktivität nach der Extraktion in der organischen Phase
cps_w: Zählrate entsprechend der Radioaktivität nach der Extraktion in der wässrigen Phase

Tabelle 3 zeigt als Beispiel die Berechnung von logK-Werten für Verbindung L5 und [²²⁴Ra]Ra²⁺. In Tabelle 4 sind die Komplexstabilitätskonstanten logK von ¹³³Ba- und ²²⁴Ra-Komplexen, die jeweils eine der Verbindung L1 bis L8 als Liganden aufweisen, gezeigt. Tabelle 3: Berechnung von logK-Werten für Verbindung L5 und [²²⁴Ra]Ra²⁺

Messung c₁ [mol·L^-1] cps_o cps_w % Extraktion logK

1 9,20·10^-5 2330,43 34,03 98,6 5,87

2 9,20·10^-5 2535,43 38,13 98,5 5,86

3 9,20·10^-5 2415,43 36,33 98,5 5,86

Tabelle 4: logK-Werte von ¹³³Ba- und ²²⁴Ra-Komplexen

Ligand logK [Ba] logK [Ra]

L2 5,96 4,65

L8 2,41 4,10

L4 6,57 5,16

L1 4,79 4,31

L7 1,86 3,65

L3 5,51 4,50

L5 5,03 5,84
Beispiel 19: Stabilität von Radiumkomplexen
Weiterhin wurden die Radiumkomplexe K1A bis K8A, die eine der Verbindungen L1 bis L8 als Liganden aufwiesen, auf die Stabilität gegenüber Calciumionen getestet, um ihre Selektivität nachzuweisen. Dazu wurden 400 µL der Chloroformlösung, welche den Calix[4]aren-Radium-Komplex beinhaltet, mit einer wässrigen Calciumchloridlösung (isotonisch, 40-facher Überschuss Calciumionen/Ligand, 400-facher Überschuss Calciumionen/Radiumionen) für eine Stunde bei Raumtemperatur in einem Überkopfschüttler extrahiert. Anschließend wird ein Aliquot aus jeder Phase entnommen und die Radioaktivität nach 4 Tagen Abklingzeit (wie in Beispiel 17, oben, erläutert) in einem Natriumiodid-Detektor gemessen. Beispielhaft sind in Tabelle 5 die Daten für den bereits in Tabelle 3, oben, gezeigten Liganden dargestellt. Tabelle 5: Bestimmung der Stabilität des L5-Ra²⁺-Komplexes gegenüber Ca²⁺-Ionen

cps_o cps_w Release [%] verbleibende Aktivität [%]

1015,43 66,53 6,1 93,9
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 99/024081 A [0002, 0003]
WO 99/024081 [0005]
WO 9924081 [0015]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

X. Chen, M. Ji, D. R. Fisher, C. M. Wai, Ionizable Calixarene-Crown Ethers with High Selectivity for Radium over Light Alkaline Earth Metal Ions. Inorg. Chem. 1999, 38, 5449-5452 [0006]
H. Zhou, K. Surowiec, D. W. Purkiss, R. A. Bartsch, Synthesis and alkaline earth metal cation extraction by proton di-ionizable p-tert-butylcalix[4]arene-crown-5 compounds in cone, partial-cone and 1 ,3-alternate conformations. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1104-1114 [0008]
H. Zhou, D. Liu, J. Gega, K. Surowiec, D. W. Purkiss, and R, A. Bartsch, Effect of para-substituents on alkaline earth metal ion extraction by protondi-ionizable calix[4]arene-crown-6 ligands in cone, partial-cone and 1,3-alternate conformations. Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 324-332 [0008]
S. Haupt, R. Schnorr, M. Poetsch, A. Mansel, M. Handke, B. Kersting in J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014, 300, 779-786 [0080]

Claims

Verbindung, aufweisend - eine Calixaren-Einheit, die n Phenoleinheiten aufweist, wobei n 4, 5, 6 oder 8 ist; - eine Ethereinheit, die unter Ausbildung eines Kronenethers an die Calixaren-Einheit gebunden ist; und - zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheit der Formel -O-(CH)_p-C(O)-NH-S(O)₂-R¹ wobei die zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheit jeweils an die Calixaren-Einheit gebunden ist und R¹ jeweils aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer perfluorierten verzweigten oder unverzweigten C₂-C₈-Alkylgruppe, einer perfluorierten Arylgruppe, und einer Gruppe Ar besteht, p eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer oder mehreren perfluorierten verzweigten oder unverzweigten C₁-C₈-Alkylgruppen substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit jeweils einen Substituenten R² tragen, wobei R² jeweils Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Einheit der Formel -(L-)_wX ist, wobei w 0 oder 1 ist, L ein Linker ist und X eine reaktive funktionelle Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktive funktionelle Gruppe X ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureanhydrid, ein Aktivester oder ein Maleimid ist.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Calixaren-Einheit eine cone-Konformation aufweist.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kronenether m Sauerstoffatome aufweist, wobei m eine Ganzzahl von 4 bis 8 ist.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ jeweils aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer perfluorierten Ethylgruppe, einer perfluorierten n-Propylgruppe, einer perfluorieren iso-Propylgruppe, einer perfluorierten n-Butylgruppe, einer perfluorieren iso-Butylgruppe, einer perfluorieren sec-Butylgruppe, einer perfluorierten tert-Butylgruppe und einer Perfluorphenyl-Gruppe ausgewählt ist.
Verbindung nach einem Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Gruppe Ar ist, die mit einer oder zwei oder mehr Trifluormetyhlgruppen substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie die allgemeine Formel I aufweist:
wobei R¹ und wie in Anspruch 1 definiert ist und R² wie in Anspruch 2 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R² bei jedem Auftreten Wasserstoff oder eine tert-Butyl-Gruppe ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Bildung eines Komplexes mit einem Erdalkalimetallkation.
Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Erdalkalimetallkation Ba²⁺ oder Ra²⁺ ist.
Verwendung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Erdalkalimetallkation ein radioaktives Erdalkalimetallkation ist.
Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem Erdalkalimetallkation, umfassend die Schritte: (a) Bereitstellung einer Lösung, die das Erdalkalimetallkation enthält; und (b) In-Kontakt-bringen der Lösung mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (a) bereitgestellte Lösung eine organische oder wässerige Lösung ist, in der das Erdalkalimetallkation gemeinsam mit einem Gegenion vorliegt.
Komplex, bestehend aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem Erdalkalimetallkation.