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Stand der Technik
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Ein typisch auftretendes Phänomen bei mikrofluidischen System oder Netzwerken, beispielsweise bei Lab-on-a-Chip-Kartuschen, ist das Entstehen von Luftblasen und Schaum innerhalb des Systems. Dies kann auf undichte fluidische Verbindungen, auf gelöste Gase innerhalb von Flüssigkeiten sowie auf verbleibende Luft bei einem Befüllen des Systems zurückzuführen sein. Bei einer Erwärmung von Flüssigkeiten im System kann sich das Phänomen aufgrund der verringerten Löslichkeit und größeren Expansion der Gase noch verstärken.
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Mittels Eintauchen von Ultraschallsonotroden kann in Flüssigkeiten eine Kavitation angeregt werden. Hierbei bilden sich durch die periodisch wechselnden Über- und Unterdruckverhältnisse aus den gelösten Gasen Luftbläschen, die aufsteigen und in die Atmosphäre übergehen. Beispielsweise wird in
US 2010/0277742 A1 eine flüssige Probe mit Hilfe von Ultraschall entgast.
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Offenbarung der Erfindung
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Vorteile der Erfindung
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Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ein System zur Entgasung eines Fluids in einer mikrofluidischen Vorrichtung des Systems. Das System umfasst eine schwingungsübertragende Einheit, welche für eine Anregung einer Schwingung in dem Fluid mit der Vorrichtung in Kontakt steht, so dass durch die Schwingungsanregung des Fluids eine Entgasung des Fluids erfolgt.
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Bei der Vorrichtung kann es sich um eine mikrofluidische Vorrichtung handeln, insbesondere um ein Lab-on-a-Chip, auch Chiplabor genannt. Somit kann es sich bei dem System insbesondere um ein mikrofluidisches System handeln. Unter einer schwingungsübertragenden Einheit kann insbesondere eine Sonotrode verstanden werden, beispielsweise eine Ultraschallsonotrode. Bei dem Fluid kann es sich insbesondere um eine Flüssigkeit handeln, beispielsweise um eine in der Vorrichtung zu prozessierende oder analysierende Probe oder um in der Vorrichtung befindliche flüssige Reagenzien. Unter der Tatsache, dass die schwingungsübertragende Einheit mit der Vorrichtung in Kontakt steht, kann insbesondere verstanden werden, dass ein Teil der schwingungsübertragenden Einheit einen Teil der Vorrichtung berührt, insbesondere eine Außenwand der Vorrichtung. Darunter kann aber auch allgemeiner verstanden werden, dass die schwingungsübertragende Einheit bezüglich der Vorrichtung derart angeordnet und/oder positioniert ist, dass eine Übertragung von Schwingungen von der schwingungsübertragenden Einheit auf die Vorrichtung möglich ist. Insbesondere kann sich zwischen der schwingungsübertragenden Einheit und der Vorrichtung ein weiteres Medium befinden, welches die Schwingungen übertragen kann, wie beispielsweise ein Koppelmittel, zum Beispiel ECHOTRACE®.
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Das erfindungsgemäße System hat den Vorteil, dass Fluide kontaktfrei in der Vorrichtung entgast werden können, insbesondere durch eine pulsartige Anregung einer Schwingung der Vorrichtung. Anders formuliert ist es für eine Entgasung eines Fluids in der Vorrichtung nicht erforderlich, die schwingungsübertragende Einheit mit dem Fluid in Kontakt zu bringen, insbesondere in das Fluid einzutauchen. Die Vorrichtung wirkt somit vorteilhafterweise als Vermittler der Schwingungen zur Anregung des Fluids. Dies erlaubt ferner vorteilhafterweise eine Entgasung auch während eines Betriebs der Vorrichtung. Darüber hinaus ist von besonderem Vorteil, dass eine große Freiheit bezüglich des Ortes des Kontakts zwischen der Vorrichtung und der schwingungsübertragenden Einheit besteht. Voraussetzung ist lediglich, dass zwischen dem Ort des Kontakts und dem anzuregenden Fluid eine möglichst störungsfreie Übertragung der Schwingungen aufgrund des Aufbaus und der Beschaffenheit der Vorrichtung möglich ist. Dabei ist eine nahe Anordnung der schwingungsübertragenden Einheit bezüglich des anzuregenden Fluids von Vorteil. Eine Entgasung durch das erfindungsgemäße System hat weiters den Vorteil, dass Probleme aufgrund von unerwünschten Gasen bei einem Befüllen der Vorrichtung oder bei einem Transport von Fluiden durch die Vorrichtung vermieden werden. Dadurch wird eine Gefahr einer Funktionsbeeinträchtigung der Vorrichtung verringert.
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Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung mindestens einen Entlüftungskanal zur Abführung von Gas aus dem Fluid, durch welchen aus dem Fluid austretendes Gas entweichen kann. Dies verringert vorteilhafterweise die Möglichkeit einer Rückdiffusion des Gases in das Fluid. Unter einem Entlüftungskanal kann insbesondere ein Kanal der Vorrichtung verstanden werden, welcher entweder in einen Außenbereich der Vorrichtung oder in eine Kammer zur Sammlung und vorzugsweise Bindung des aus dem Fluid entfernten Gases führt. Die Vorrichtung kann auch mehrere Entlüftungskanäle aufweisen.
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Vorzugsweise befindet sich das Fluid in einer Kammer der Vorrichtung, wobei die Kammer bevorzugt mit dem Entlüftungskanal fluidisch verbunden ist. Dies hat den Vorteil, dass eine Entgasung direkt in der Kammer erfolgen und die dabei entstehenden Gase unmittelbar über den Entlüftungskanal abgeführt werden können. Ferner ist von Vorteil, dass bei Bedarf das Fluid oder ein anderes Fluid jederzeit in die Kammer für eine Entgasung befördert werden können. Bei der Kammer kann es sich beispielsweise um eine Kammer zur Vorlagerung von Reagenzien handeln.
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Bei der Kammer kann es sich aber auch um eine Kammer handeln, welche zur Durchführung einer Zelllyse eingerichtet ist. Unter einer Lyse einer Zelle kann dabei eine Aufspaltung oder Zerstörung einer Zellmembran der Zelle verstanden werden, beispielsweise durch Wärme, durch chemische Substanzen oder durch eine mechanische Belastung. Die Zellen können dabei Teil einer in der Vorrichtung zu verarbeitenden oder analysierenden Probe, beispielsweise eine biologische Probe wie Blut, Sputum oder ein Abstrich. Die Kammer zur Zelllyse kann somit vorteilhafterweise zur Entgasung der Probe und/oder von anderen fluiden Reagenzien verwendet werden.
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Wie oben ausgeführt, kann die Vorrichtung eine mit dem Entlüftungskanal verbundene Sammelkammer zur Sammlung und vorzugsweise Bindung des aus dem Fluid entfernten Gases aufweisen. Dies hat den Vorteil, dass das entfernte Gas nicht in eine Umgebung um die Vorrichtung abgeführt werden muss, sondern bis zu einer gewünschten Abführung in der Sammelkammer verbleiben kann.
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In einer besonders vorteilhaften Weiterbildung umfasst das erfindungsgemäße System eine Pumpe zur Erzeugung eines Unterdrucks in einem Bereich, wobei der Bereich an das Fluid angrenzt. Bei dem Bereich kann es sich um einen an das Fluid angrenzenden Hohlraum handeln, insbesondere um die Kammer und/oder den Entlüftungskanal. Dies hat den Vorteil, dass eine Rückdiffusion von aus dem Fluid austretenden Gase in das Fluid verringert ist. Die Pumpe kann dabei in der Vorrichtung angeordnet sein. Alternativ kann die Pumpe in einer Prozessiereinheit zur Steuerung der Vorrichtung angeordnet sein, wobei die Pumpe in fluidischem Kontakt zu dem Fluid steht, beispielsweise über einen pneumatischen oder fluidischen Anschluss zum Fluid, insbesondere zur Kammer, die das Fluid umfasst. Bei der Pumpe in der Prozessiereinheit kann es sich um eine Pumpe handeln, welche auch für eine Regelung von Ventilen der Vorrichtung vorgesehen ist.
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Vorzugsweise ist die schwingungsübertragende Einheit, insbesondere die Sonotrode, eingerichtet, mechanische Schwingungen, insbesondere Ultraschallschwingungen, für eine Lyse von Zellen in der Vorrichtung bereitzustellen. Dies hat den Vorteil, dass mit dem erfindungsgemäßen System sowohl eine Entgasung als auch eine Lyse durchgeführt werden kann, was eine große Einsparung von Ressourcen mit sich bringt.
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In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung kann die Kammer, insbesondere über Ventile, derart abgeschlossen werden, dass nur eine fluidische Verbindung zu dem Entlüftungskanal besteht. Dies hat den Vorteil, dass bei einer Anregung des Fluids nur eine Entgasung über den Entlüftungskanal erfolgt und somit andere Teil der Vorrichtung, insbesondere ein anderer Teil des fluidischen Netzwerks, nicht durch die Entgasung kontaminiert werden. Vorzugsweise ist zumindest eines der Ventile ausgebildet, beispielsweise in Form eines Einwegventils, ein Einströmen von Luft in die Kammer nicht komplett zu unterbinden, um die Abführung des Gases über den Entlüftungskanal zu unterstützen.
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Gemäß einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird das Fluid von einer Membran begrenzt, wobei die schwingungsübertragende Einheit mit der Membran in Kontakt steht. Dies hat den Vorteil, dass die Schwingungen fast verlustfrei von der schwingungsübertragende Einheit auf das Fluid übertragen werden können. Die Membran kann dabei vorzugsweise einen Teil einer Wand der oben beschriebenen Kammer bilden.
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In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht die schwingungsübertragende Einheit an einer Außenwand der Vorrichtung mit der Vorrichtung in Kontakt, wobei die Außenwand einen bezüglich aller anderen Außenwände der Vorrichtung geringsten Abstand zu dem Fluid aufweist. Mit anderen Worten befindet sich die schwingungsübertragende Einheit an dem zum Fluid nähest möglichen Ort außerhalb der Vorrichtung. Dies hat den Vorteil, dass ein von den Schwingungen zu überbrückender Weg zwischen der außerhalb der Vorrichtung befindlichen schwingungsübertragenden Einheit und dem Fluid minimal ist und somit ein Schwingungsverlust möglichst reduziert ist.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Entgasen eines Fluids in einer mikrofluidischen Vorrichtung, insbesondere in einer mikrofluidischen Vorrichtung. In einem ersten Schritt des Verfahrens wird eine schwingungsübertragende Einheit, insbesondere einer Sonotrode, mit der Vorrichtung in Kontakt gebracht. In einem zweiten Schritt des Verfahrens erfolgt eine Übertragung von Schwingungen auf die Vorrichtung und das Fluid in der Vorrichtung und Entgasung des Fluids, insbesondere über einen Entlüftungskanal der Vorrichtung.
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Zu den Vorteilen des erfindungsgemäßen Verfahrens und den folgenden vorteilhaften Weiterbildungen und Ausgestaltungen wird auch auf die oben ausgeführten korrespondierenden Weiterbildungen und Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwiesen.
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Vorzugsweise wird in einem weiteren Schritt des Verfahrens eine mechanische Lyse von Zellen in der Vorrichtung mit der schwingungsübertragenden Einheit durchgeführt, wobei dieser Schritt auch vor der Entgasung erfolgen kann.
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In einer vorteilhaften Weiterbildung des Verfahrens wird vor der Übertragung der Schwingungen eine Kammer, in welcher sich das Fluid befindet, insbesondere durch Ventile derart abgeschlossen, dass nur eine Entgasung aus der Kammer über den mindestens einen Entlüftungskanal möglich ist.
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Bevorzugt wird für die Entgasung des Fluids ein mit dem Fluid fluidisch verbundener Bereich, insbesondere der Entlüftungskanal mit Unterdruck beaufschlagt, beispielsweise über eine Pumpe. Dies verringert vorteilhafterweise eine Rückdiffusion des freigesetzten Gases in das Fluid.
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Figurenliste
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen schematisch dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente werden gleiche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung der Elemente verzichtet wird.
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Es zeigen
- 1 bis 3 Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Systems und
- 4 ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Ausführungsformen der Erfindung
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1 zeigt ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Systems 1000 zur Entgasung eines Fluids aus einer Vorrichtung 100, insbesondere aus einer mikrofluidischen Vorrichtung 100. Bei der mikrofluidischen Vorrichtung 100 kann es sich insbesondere um eine auf Kunststoff basierende Lab-on-a-Chip-Kartusche handeln, beispielsweise gefertigt mit Polycarbonat, Polymethylmethacrylat oder Polydimethylsiloxan. Das System 1000 umfasst ferner eine schwingungsübertragende Einheit 300, in diesem Beispiel eine Ultraschall-Sonotrode 300 (beispielsweise eine Sonotrode von Sonics®, Bandelin® oder Athena®), welche bezüglich der Vorrichtung 100 derart angeordnet positioniert ist, dass eine Übertragung von Schwingungen von der Sonotrode 300 auf die Vorrichtung 100 möglich. Beispielsweise kann die Sonotrode 300 eine Außenwand 150 der Vorrichtung 100 berühren. Die Ultraschallsonotrode 300 kann beispielsweise eine Anregungsfrequenz zwischen 20 und 40 Kilohertz und eine Sonotroden-Nullpunktsauslenkung des Sonotrodenkopfes zwischen 2 und 20 Mikrometer aufweisen. Die Anregung kann dabei gepulst oder ungepulst erfolgen, beispielsweise mit einer Dauer zwischen 5 Sekunden und 1 Minute, abhängig von dem Volumen der zu entgasenden Flüssigkeit.
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Die Vorrichtung 100 umfasst in diesem Ausführungsbeispiel drei zu entgasende Flüssigkeiten 10, 20, 30, welche sich jeweils in einer Kammer 110, 120, 130 der Vorrichtung 100 befinden. Die drei Kammern 110, 120, 130 können Teil eines mikrofluidischen Netzwerks 160 sein, wie in 1 angedeutet. Die zu entgasenden Flüssigkeiten 10, 20, 30 sind beispielsweise in versiegelten Reagenzriegeln vorgelagert, die zum Entgasungszeitpunkt entweder noch verschlossen oder schon geöffnet sind. Beispielsweise umfassen die Kammern 110, 120, 130 jeweils ein Volumen zwischen 500 Mikroliter und 2 Milliliter.
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Die Sonotrode 100 bringt die Vorrichtung 100 und somit auch die Flüssigkeiten 10, 20, 30 in Schwingung, die dadurch entgast werden. Das aus den Flüssigkeiten 10, 20, 30 gelöste Gas kann über einen oder mehrere Entlüftungskanäle 111, 121, 131 der Vorrichtung 100 in einen Bereich 50 außerhalb der Vorrichtung 100 geleitet werden. Beispielsweise können die mehreren Entlüftungskanal 111, 121, 131 mit einem weiteren Kanal 142 verbunden sein, welcher in einem Einwegventil 142 an einer Außenwand der Vorrichtung endet. Der Durchmesser der Entlüftungskanäle 111, 121, 131 kann dabei abhängig vom Volumen der jeweiligen Kammern 110, 120, 130 gewählt sein und beispielsweise zwischen 50 Mikrometer und 1 Millimeter betragen.
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Vorzugsweise kann durch eine Pumpe 210 des Systems 1000 ein Unterdruck nahe der Flüssigkeiten 10, 20, 30 erzeugt werden, um eine Rückdiffusion von Gasen in die Flüssigkeiten 10, 20, 30 gering zu halten. Beispielsweise kann ein Unterdruck zwischen 200 und 600 Millibar unter dem Atmosphärendruck gewählt werden. Die Pumpe 210 kann in der Vorrichtung 100 oder außerhalb der Vorrichtung 100 angeordnet sein. Beispielsweise kann es sich dabei um eine Membranpumpe handeln. Die Pumpe 210 kann Teil einer Prozessiereinheit 200 zur Prozessierung und/oder Steuerung der Vorrichtung 100 sein, welche in Figur la strichliert dargestellt ist. Voraussetzung ist lediglich, dass die Pumpe 210 einen fluidischen Kontakt zu den Flüssigkeiten 10, 20, 30 hat.
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Die Sonotrode 300 kann aber auch an einer anderen Stelle die Vorrichtung 100 kontaktieren, beispielsweise an einer zweiten Außenwand 152, sofern ein zwischen der Sonotrode 300 und der anzuregenden Flüssigkeit 10, 20, 30 befindlicher Bereich der Vorrichtung 100 die Schwingungen übertragen kann. Zusätzlich kann auch eine zweite Sonotrode 310 eingesetzt werden.
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Um eine möglichst verlustlose Übertragung von Schwingungen der Sonotrode 300 auf die Flüssigkeit 10 zu unterstützen, kann eine die Kammer 10 begrenzende Wand 150 einen Abschnitt 151 aufweisen, welcher Schwingungen mit geringer Dämpfung überträgt. Beispielsweise kann der Abschnitt 151 eine elastische Membran aufweisen. Die Membran kann eine beispielhafte Dicke zwischen 100 und 600 Mikrometer, beispielsweise 400 Mikrometer, haben und beispielsweise aus einem elastischen Polymer bestehen.
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2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Systems
1000. Wie in Figur la zu sehen, kann in diesem Beispiel die Kammer
110 mit der zu entgasenden Flüssigkeit
10 durch Ventile
171,
172 von dem restlichen fluidischen Netzwerk
160 abgetrennt werden, so dass nur mehr eine fluidische Verbindung der Kammer
110 mit dem Entlüftungskanal
111 vorliegt. Beispielsweise kann es sich bei den Ventilen
171,
172 um aus
EP 2783752 A1 bekannte Ventile handeln. Somit erfolgt eine wohldefinierte Entfernung von aus der Flüssigkeit
10 austretenden Gasen über den Entlüftungskanal
111 und beispielsweise das Einwegventil
142 in einen Bereich außerhalb der Vorrichtung
100. Vorzugsweise ist zumindest eines der Ventile
171,
172 ausgebildet, beispielsweise in Form eines Einwegventils, ein Einströmen von Luft in die Kammer
110 nicht komplett zu unterbinden, um die Abführung des Gases über den Entlüftungskanal
111 zu unterstützen.
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Eines der Ventile 171 trennt in diesem Beispiel die Kammer 110 auch von einem Zuführungskanal 180 ab, wobei der Zuführungskanal 180 beispielsweise dazu dient, eine Probe von einer verschließbaren Öffnung 181 der Vorrichtung 100 in die Kammer 110 zu befördern. Bei Bedarf kann dieselbe oder auch eine andere Flüssigkeit der Vorrichtung 100 vorteilhafterweise jederzeit in die Kammer 110 für eine Entgasung gebracht werden.
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2b zeigt eine seitliche Schnittansicht zum in der Figur la dargestellten System. Die Sonotrode 300 des Systems 1000 kann beispielsweise die Vorrichtung 100 an einer Rückseite 153 kontaktieren, idealerweise möglichst nahe der Kammer 110. Zwischen der Kammer 100 und der Rückseite 152 könnte auch wieder eine Membran 151 zur verbesserten Schwingungsübertragung angeordnet sein. In 2b ist ferner eine optionale Pumpe 210 zur Erzeugung eines Unterdrucks nahe der Flüssigkeit 10 als Teil der Vorrichtung 100 dargestellt. Die Pumpe 210 kann dabei mit dem Entlüftungskanal 111 fluidisch verbunden sein, beispielsweise über ein Ventil 173.
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3 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung 100, wobei die Entgasung der Flüssigkeit 10 in einer für eine Zelllyse eingerichteten Kammer 110 erfolgt, auch Lysekammer 110 genannt. Wie in 3a dargestellt, kann die Lysekammer 110 wieder durch Ventile 171, 172 abtrennbar ausgestaltet sein. In 3b ist gezeigt, dass die Lysekammer 110 an zumindest einer Seite durch eine Membran 151 begrenzt ist, mit welcher die Sonotrode 300 für die Entgasung der Flüssigkeit 10 und auch für die Lyse von Zellen in Kontakt gebracht werden kann. Beispielsweise kann die Flüssigkeit 10 bei Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion (kurz PCR) nach einzelnen Schritten, beispielsweise nach Vermischung mit für die PCR erforderlichen Substanzen wie einem PCR-Bead, für eine erneute Entgasung in die Kammer 110 befördert werden.
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In diesem Ausführungsbeispiel führt der Entlüftungskanal 111 aus der Lysekammer 110 in eine Kammer 112 zur Sammlung und vorzugsweise Bindung des aus der Flüssigkeit 10 entfernten Gases, kurz Sammelkammer 112 genannt. Die Sammelkammer 112 kann dabei vorzugsweise ein Material zur Bindung des Gases aufweisen, beispielsweise Aktivkohle oder Atemkalk zur Bindung von Kohlendioxid. Alternativ oder zusätzlich kann die Vorrichtung 100 ebenfalls einen Entlüftungskanal aufweisen, welcher in einen Bereich außerhalb der Vorrichtung 100 führt.
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4 zeigt ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens 500 zum Entgasen eines Fluids in einer mikrofluidischen Vorrichtung, insbesondere in einer mikrofluidischen Vorrichtung, wobei das Verfahren 500 beispielsweise mit einem der oben beschriebenen Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Systems 1000 durchgeführt werden kann. In einem ersten Schritt 501 des Verfahrens 500 wird die Sonotrode mit der Vorrichtung 100 in Kontakt gebracht. In einem zweiten Schritt 502 erfolgt eine Übertragung der Schwingungen auf die Vorrichtung 100 und auf das Fluid, insbesondere auf die Flüssigkeit 10, in der Vorrichtung 100 und eine Entgasung des Fluids über den mindestens einen Entlüftungskanal 111 der Vorrichtung 100.
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Vorzugsweise wird in einem dritten Schritt 503 des Verfahrens 500 eine mechanische Lyse von Zellen in der Vorrichtung 100 mit der Sonotrode 300 durchgeführt, wobei der dritte Schritt 503 auch vor dem zweiten Schritt502 erfolgen kann.
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Bevorzugt wird für die Entgasung des Fluids 10, 20, 30 ein mit dem Fluid fluidisch verbundener Bereich, insbesondere der Entlüftungskanal 111, 121, 131 mit Unterdruck beaufschlagt. Dies verringert vorteilhafterweise eine Rückdiffusion des freigesetzten Gases in das Fluid 10, 20, 30.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 2010/0277742 A1 [0002]
- EP 2783752 A1 [0028]
