DE102017218522B3

DE102017218522B3 - Verfahren zur genbasierten Diagnose eines Legasthenierisikos

Info

Publication number: DE102017218522B3
Application number: DE102017218522.8A
Authority: DE
Inventors: Arndt Wilcke; Jana Burkhardt; Johannes Boltze; Holger Kirsten
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2017-10-17
Filing date: 2017-10-17
Publication date: 2018-12-06
Anticipated expiration: 2037-10-18

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen, b) Bestimmung des Genotyps mindestens eines SNP; c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle; wobei der mindestens eine SNP ein SNP ist, der die Expression eines Gens nachfolgend genannter Pathways in Hirngewebe verändert, und/oder die Aminosäuresequenz eines Gens beeinflusst, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur in vitro Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, bei einem Menschen, bei dem die DNS des besagten Menschen in regulatorischen und/oder kodierenden Regionen mindestens eines Gens oder einer spezifischen Region mindestens einer genetischen Variante analysiert wird.
Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich ferner mit der Anwendung eines solchen Verfahrens zur Diagnose eines Legasthenierisikos unter Berücksichtigung des Schweregrades bei einem Menschen. Außerdem kann ein Verfahren gemäß der Erfindung benutzt werden, um das Legasthenierisiko bei einem Menschen möglichst früh und präzise zu diagnostizieren, um damit eine gezielte und schweregradspezifische Frühförderung für betroffene Menschen, bevorzugt Kinder, zu ermöglichen mit dem Ziel, die späteren Probleme durch Legasthenie in Schule und Beruf zu minimieren.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen, b) Bestimmung des Genotyps mindestens eines SNP; c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle; wobei der mindestens eine SNP ein SNP ist, der die Expression eines Gens nachfolgend genannter Pathways in Hirngewebe verändert, und/oder die Aminosäuresequenz eines Gens beeinflusst, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen.
Hintergrund der Erfindung
Legasthenie kann allgemein als Krankheit beschrieben werden, die die Lese- und Schreibfähigkeiten eines Menschen beeinflusst. Ansonsten scheint ein Individuum, das an Legasthenie leidet, eine normale Entwicklung zu zeigen, einschließlich einer normalen intellektuellen Entwicklung, wie z.B. Gedächtnis- oder Lernfertigkeiten.
Legasthenie kann sich in verschiedenen Phänotypen widerspiegeln, so z.B. Lese- und Rechtschreibstörung, isolierter Rechtschreibstörung, Rechenstörung und einer kombinierten Störung schulischer Fertigkeiten (Beeinträchtigung des Lesens, Schreibens und Rechnens). Zu unterschiedlichen Stadien der schulischen Entwicklung können unterschiedliche Symptome auftreten, wie Probleme beim Aufsagen des Alphabets, der Benennung von Buchstaben oder dem Bilden von Reimen, Lese- und Schreibprobleme (Auslassen, Verdrehen oder Hinzufügen von Wörtern oder Wortteilen; niedrige Lesegeschwindigkeit; Ersetzen von Buchstaben, Silben und Wörtern; Startschwierigkeiten beim Vorlesen, langes Zögern oder Verlieren der Zeile im Text; Vertauschen von Wörtern im Satz oder von Buchstaben in den Wörtern; Schwierigkeiten bei Doppellauten; Unfähigkeit, Gelesenes wiederzugeben, aus Gelesenem Schlüsse zu ziehen oder Zusammenhänge zu sehen; Gebrauch allgemeinen Wissens anstelle der Textinformationen beim Beantworten von Fragen.
Aufgrund des spezifischen Phänotyps der Erkrankung beginnen sich die Symptome der Legasthenie üblicherweise erst in einer späten Phase der Entwicklung zu manifestieren, nämlich wenn Lese- und Schreibfähigkeiten benötigt und/oder gelehrt werden. Symptome der Legasthenie können typischerweise während der ersten Jahre bemerkt werden, die ein Kind im Alter von ungefähr 5 bis 8 Jahren in der Schule verbringt.
Die Ursachen der bisher erst relativ spät erfolgenden Diagnose für Legasthenie sind in der methodischen Basis der bisherigen Testdiagnostik zu sehen. Es werden vornehmlich Papier-und-Bleistift-Tests eingesetzt, die grundlegende Kenntnisse der Sprache oder des Lesens und Schreibens voraussetzen.
Eines der am frühesten einsetzenden Verfahren, das Bielefelder Screening zur Früherkennung von Früherkennung von Lese-Rechtschreibschwierigkeiten (Jansen et al., 1999) setzt kurz vor Schulbeginn an und prüft spezifische Sprachfertigkeiten des Kindes, wobei Aussagen zur späteren Schwere nur sehr begrenzt möglich sind.
Klar ersichtlich leiden die betroffenen Kinder schon während dieser ersten Schuljahre unter Nachteilen, da sie nicht in der Lage sind, die Lese- und/oder Schreibaufgaben zu meistern, mit denen sie konfrontiert sind. Ferner kann dies von sozialem Ausschluss aufgrund besagten Scheiterns begleitet sein.
Auch in späteren Phasen ihres Lebens ist es sehr wahrscheinlich, dass legasthene Personen an den mit Legasthenie verknüpften Symptomen leiden und bei vielen Anforderungen ihres Alltagslebens beeinträchtigt sein können.
Es ist weithin als ein Grundprinzip anerkannt, dass spezifische medizinische und/oder pädagogische Behandlungen mit dem Ziel der Linderung der Legastheniesymptome und der Krankheit selbst so früh wie möglich in der Entwicklung einer Person beginnen sollten, insbesondere was die Schwere der Erkrankung betrifft.
Ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, sollte deshalb vorzugsweise so gestaltet sein, dass es so früh wie möglich durchgeführt werden kann, um frühzeitig den Folgen entgegenzuwirken bzw. den Betroffenen entsprechende Hilfe zu bieten.
Herkömmliche Diagnoseverfahren werden jedoch, wie oben bereits erwähnt, vor allem ausgeführt, nachdem sich die ersten Symptome manifestieren und somit erst nach dem ersten oder zweiten Schuljahr. Schon zu diesem Zeitpunkt kann, wie oben ausgeführt, ein Kind an den Nachteilen von Legasthenie leiden, die mit zunehmender Schwere der Legasthenie gravierender werden.
Ferner können einige Symptome der Legasthenie auch mit anderen Krankheiten wie dem Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS) oder Hyperaktivität assoziiert sein.
Heutzutage werden im Fall eines unklaren Krankheitsbildes aufwändige Tests durchgeführt, um die entsprechende und zu Grunde liegende Krankheit eindeutig zuzuweisen. Jedoch führen viele Tests zu falsch-negativen und auch zu falsch-positiven Ergebnissen. Es ist daher erforderlich, ein Verfahren bereitzustellen, das frühzeitig ein Legasthenierisiko spezifisch und unabhängig von anderen verwandten Krankheiten erkennt.
Neben den individuellen Vorteilen sind auch die volkswirtschaftlichen Vorteile einer Frühdiagnostik zu betrachten. Bei einer Legasthenieprävalenz von ca. 4-5% aller deutschen Schüler (Schulte-Körne & Remschmidt, 2003) und den gegenwärtigen Einschulungen (>600.000) ist mit mehr als 25.000 neu hinzukommenden Betroffenen pro Jahr zu rechnen. Die volkswirtschaftlichen Kosten sind als immens anzusehen. So betragen die Beschulungskosten in speziellen Legasthenie-Klassen, d.h. Klassen für leserechtschreibschwache Kinder, 11.000 Euro pro Kind und Jahr, vergleichen mit 4.900 Euro für eine normale Beschulung. Addiert man sämtliche direkten und indirekten Kosten auf (Guggisberg et al., 2007), so kommt man für Deutschland auf mindestens 3.5 Milliarden Euro pro Jahr. Diese Kosten könnten durch eine frühzeitige Diagnose und die dadurch ermöglichte rechtzeitige Intervention nachhaltig gesenkt werden.
Allgemein umfassen herkömmliche Tests unter anderem Lese- und Rechtschreibtests und können sich über mehrere Tage erstrecken. Die Auswertung und Durchführung erfordert vor Ort anwesendes hochgradig qualifiziertes Fachpersonal. Folglich können sie teuer und zeitaufwändig sein.
Die spezifischen molekularen Geschehnisse, die der Legasthenie zu Grunde liegen, sind noch nicht verstanden. Jedoch scheint es, dass eine genetische Prädisposition eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Legasthenie spielt. Verschiedene Linkage-Studien führten zur Identifikation von Genen, die mit Legasthenie assoziiert zu sein scheinen. Besagte Gene liegen in chromosomalen Regionen, die in experimentellen Studien kartiert wurden. Für einen Überblick zu genetischen Komponenten der Legasthenie siehe Raskind, et al.; Front Psychol. 2012: „The genetics of reading disabilities: from phenotypes to candidate genes“.
Legasthenie besitzt mit ca. 50-70% Heritabilität eine starke genetische Komponente, dabei sind schwere Formen der Erkrankung im besonderen Maße heritabel (Schulte-Körne, Warnke, Remscheid, 2006). Da sich die genetische Ausstattung eines Menschen im Laufe des Lebens nicht mehr verändert, wäre eine Diagnose sowie eine Bestimmung des Schweregrades auf Basis genetischer Marker grundsätzlich bereits deutlich eher möglich als mit bisherigen Verfahren.
Es gibt bereits Ansätze, Legasthenie mittels genetischer Marker zu diagnostizieren. Hierzu sei auf folgende Publikationen verwiesen: Deutsche Patentanmeldung 112009001722.3 , US 20040138441 , WO 2007028655 , WO 2007028631 , WO 2006032021 , WO 002005049796 und EP-Patentanmeldung 15171247.8 .
Die bisherigen identifizierten Marker decken allerdings nur einen kleinen Teil der genetischen Varianz von Legasthenie ab und schöpfen somit das diagnostische Potential der genetischen Marker für die Legasthenie nicht aus. Da Legasthenie eine polygenetische/multifaktorielle Erkrankung mit verschiedenen Subtypen und Schweregraden ist, bei deren Entstehung und Ausprägung der Schwere eine Vielzahl von Genen bzw. einzelnen Genvarianten beteiligt sind, werden die bisherigen bekannten Marker als unzureichend angesehen, um Legasthenie, insbesondere den Schweregrad, zu diagnostizieren und zu determinieren.
Es besteht also Bedarf für ein Verfahren, um ein Legasthenierisiko so früh wie möglich im Leben eines Individuums spezifisch zu diagnostizieren und bevorzugt auch den Schweregrad zu determinieren, um eine gezielte und schweregradspezifische Frühförderung zu ermöglichen.
Beschreibung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, Legasthenie unabhängig vom Alter des in Verdacht stehenden Individuums diagnostizieren zu können und bevorzugt auch den Schweregrad der Legasthenie zu determinieren.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben überraschenderweise festgestellt, dass es möglich ist, in einem frühen Stadium der Entwicklung eines Menschen festzustellen, dass dieser an einem erhöhtem Legasthenierisiko leidet und haben genetische Marker identifiziert, die in einem Verfahren zur Frühdiagnostik und insbesondere zur Bestimmung des Schweregrads der Legasthenie eingesetzt werden können. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass ein Mensch an einem erhöhten Legasthenierisiko leidet, wenn dieser einen Genotyp eines genetischen Markers aufweist, der von dem einer Kontrollgruppe abweicht, wobei das von dem Gen codierte Protein an einem physiologischen Vorgang im Hirngewebe ausgewählt aus vaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen beteiligt ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass insbesondere eine Abweichung in einem der SNPs, die die Expression eines Gens in den nachfolgend genannten Pathways im Hirngewebe verändert, die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, ermöglicht, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen. Insbesondere wurde festgestellt, dass eine Abweichung eines SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935, die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, in einem frühen Stadium erlaubt. Daher ist in einer bevorzugten Ausführungsform besagte Abweichung ein SNP, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935.
Es wurde zudem festgestellt, dass eine Abweichung eines oder mehrerer zusätzlicher SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, in einem frühen Stadium erlaubt.
In einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte:

a) Bereitstellung einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen,
b) Bestimmung des Genotyps mindestens eines SNP;
c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle;
d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle;

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Nukleinsäure, welche in der Probe beinhaltet ist, eine Desoxyribonukleinsäure (DNS). In dieser Ausführungsform wird somit von der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie, bereitgestellt, umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer DNS beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen, b) Bestimmung des Genotyps mindestens eines SNP; c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle; wobei der mindestens eine SNP ein SNP ist, der die Expression eines Gens nachfolgend genannter Pathways in Hirngewebe verändert, und/oder die Aminosäuresequenz eines Gens beeinflusst, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie, wobei besagter SNP ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935 oder einem mit diesen SNP korrelierenden SNPs basierend auf der Korrelationsstruktur im humanen Genom. Weiter unten wird näher beschrieben, wie der Fachmann „mit diesen SNPs korrelierende SNPs“ auffinden kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie, wobei der Genotyp mindestens eines zusätzlichen SNP bestimmt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883; oder einem mit diesen SNP korrelierenden SNPs basierend auf der Korrelationsstruktur im humanen Genom. Weiter unten wird näher beschrieben, wie der Fachmann ein „mit diesen SNP korrelierenden SNPs“ auffinden kann.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie, wobei der Genotyp mindestens eines zusätzlichen SNP bestimmt wird, der im Stand der Technik im Zusammenhang eines Legasthenierisikos bereits beschrieben ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: rs1087266, rs1091047, rs2351858, rs2710117, rs273933, rs2875891, rs6922023, rs759178, rs7765678, rs7794745, rs793842, rs8037376, rs889869, rs923875, rs9467075, rs9467076, rs11100040, rs11661879, rs11874896, rs12533005, rs1991084, rs2179515, rs270891, rs3743204, rs555879, rs6732511, rs6935076, rs706578, rs7201632, rs730154, rs793862, rs8034835, rs807701, rs917235, rs991684, rs10246256, rs1365152, rs16973771, rs1842129, rs2114167, rs2143340, rs270904, rs4234898, rs6564903, rs685935, rs8045507, rs807724, rs9461045, rs11629841, rs1419228, rs17236239, rs17819126, rs3212236, rs4265801, rs7782412, rs8040756, rs8053211 und rs2710102; oder einem mit diesen SNP korrelierenden SNPs basierend auf der Korrelationsstruktur im humanen Genom. Weiter unten wird näher beschrieben, wie der Fachmann ein „mit diesen SNP korrelierenden SNPs“ auffinden kann.

Die vorgenannten SNPs sind bereits im Stand der Technik im Zusammenhang mit einem Legathenierisiko, win in folgender Tabelle 1 zusammengefasst, beschrieben. Tabelle 1:

SNP	Studie
rs1087266	Meng et al. (2005)
rs1091047	Lind et al. (2010)
rs2351858	Matsson et al. (2011)
rs2710117	Vernes et al. (2008)
rs273933	Matsson et al. (2011)
rs2875891	Newbury et al. (2009, 2011)
rs6922023	Lind et al. (2010)
rs759178	Whitehouse et al. (2011); Vernes et al. (2008)
rs7765678	Lind et al. (2010); Müller et al. (2016)
rs7794745	Newbury et al. (2011)
rs793842	Darki et al. (2014)
rs8037376	Paracchini et al. (2011)
rs889869	Matsson et al. (2011)
rs923875	Peter et al. (2011)
rs9467075	Lind et al. (2010)
rs9467076	Lind et al. (2010)
rs11100040	Roeske et al. (2011)
rs11661879	Scerri et al. (2010)
rs11874896	Scerri et al. (2010)
rs12533005	Peter et al. (2011); Wilcke et al. (2012)
rs1991084	Matsson et al. (2011)
rs2179515	Cope et al. (2005); Becker et al. (2013)
rs270891	Matsson et al. (2011)
rs3743204	Wigg et al. (2004); Dahdouh et al. (2009); Bates et al. (2010); Becker et al. (2013)
rs555879	Scerri et al. (2010); Mueller et al. (2014)
rs6732511	Anthoni et al. (2007)
rs6935076	Cope et al. (2005); Luciano et al. (2007); Paracchini et al. (2008); Couto et al. (2010); Newbury et al. (2011); Scerri et al. (2011); Müller et al. (2016); Becker et al. (2013)
rs706578	Matsson et al. (2011)
rs7201632	Newbury et al. (2009); Newbury et al. (2011)
rs730154	Anthoni et al. (2012)
rs793862	Meng et al. (2005); Schumacher et al. (2006); Ludwig et al. (2008); Wilcke et al. (2009); Scerri et al. (2011); Becker et al. (2013)
rs8034835	Anthoni et al. (2012);
rs807701	Schumacher et al.(2006); Ludwig et al. (2008); Wilcke et al. (2009); Becker et al. (2013)
rs917235	Anthoni et al. (2007)
rs991684	Harlaar et al. (2005)
rs10246256	Vernes et al. (2008); Newbury et al. (2011)
rs1365152	Roeske et al. (2011)
rs16973771	Newbury et al. (2009, 2011)
rs1842129	Luciano et al. (2011)
rs2114167	Roeske et al. (2011)
rs2143340	Francks et al. (2004); Luciano et al. (2007); Paracchini et al. (2008, 2011); Newbury et al. (2011)
rs270904	Matsson et al. (2011)
rs4234898	Roeske et al. (2011)
rs6564903	Newbury et al. (2009, 2011); Scerri et al. (2011)
rs685935	Bates et al. (2010); Paracchini et al. (2011)
rs8045507	Newbury et al. (2009, 2011)
rs807724	Meng et al. (2005)
rs9461045	Dennis et al. (2009); Newbury et al. (2011)
rs11629841	Wigg et al. (2004)
rs1419228	Lind et al. (2010); Paracchini et al. (2011)
rs 17236239	Vernes et al. (2008)
rs17819126	Bates et al. (2010); Paracchini et al. (2011)
rs3212236	Harold et al. (2006); Newbury et al. (2011)
rs4265801	Newbury et al. (2009)
rs7782412	Peter et al. (2011)
rs8040756	Paracchini et al. (2011)
rs8053211	Newbury et al. (2009, 2011); Scerri et al. (2011)
rs2710102	Vernes et al. (2008); Newbury et al. (2011); Whitehouse et al. (2011); Peter et al. (2011)

Das erfindungsmäße Diagnoseverfahren kann auch in eine Behandlung eingebettet sein. So stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Legasthenie bereit, umfassend die Schritte a) Bereitstellung einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen, b) Bestimmung des Genotyps mindestens eines SNP; c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle; wobei der mindestens eine SNP ein SNP ist, der die Expression eines Gens nachfolgend genannter Pathways in Hirngewebe verändert, und/oder die Aminosäuresequenz eines Gens beeinflusst, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission,
Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen; und
e) Behandlung von besagtem Menschen mit Mitteln und/oder Verfahren zur Behandlung von Legasthenie nach Zuschreiben einer Präsenz eines erhöhten Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, in besagtem Menschen.
Mittel und Verfahren zur Behandlung von Legasthenie sind dem Fachmann bekannt. Mittel und Behandlungsmethoden umfassen im Frühförderbereich vor allem das Training der phonologischen Bewusstheit, die eine zentrale Vorläuferfertigkeit für das Erlernen von Lesen und Schreiben darstellt (z.B. das Würzburger Trainingsprogramm, Küspert & Schneider, 2006) und im schulischen Bereich das Erlernen der Zuordnung von Buchstaben zu Lauten (Graphem-Phonem-Korrespondenz) sowie das regelgeleitete Erlernen der Schrift. Weitere Maßnahmen zur Unterstützung legasthener Schüler sind: Unterstützung, Beratung, Hilfe und Annahme der Situation von Eltern, Schule und Fachleuten zum Erkennen und zur Bestimmung des eigenen (anderen) Lernstils des Schüler; Lernstrategien, um Schwächen durch Stärken auszugleichen; multisensorische Therapie, in der alle Sinnesorgane wie Hören, Sehen, haptische Erfahrungen (Fühlen, Greifen), und daneben Gedächtnis, Konzentration, sprachliche Fähigkeiten im Zuhören, Antworten und Gespräch gefördert werden (geeignete Hilfsmittel hierzu sind der Umgang mit entsprechenden Computerprogrammen, Hörbücher, Vorlesen, und Lernprogramme, die reichhaltig angeboten werden für lese- und schreibschwache Schüler; Unterstützung durch Programme mit automatischer Fehlerkorrektur und/oder Vorlese-Programme, bei dem der Computer das Lesen übernimmt; Bereitstellen von Büchern und Texten mit Textvergrößerung und/oder mit farblichen Hervorhebungen; Ausarbeiten von Alltagsstrukturen für den Legastheniker (Tagesablauf und Lernstruktur)).
Mit dem erfindungsgemäßen Diagnoseverfahren ist es möglich, die Diagnose eines erhöhten Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, unabhängig von anderen Diagnoseverfahren durchzuführen. Weiterhin ist das erfindungsgemäße Detektionsverfahren nur auf genetisches Material angewiesen; daher ist vorzugsweise kein weiterer Beitrag des zu testenden Individuums notwendig. Allerdings kann es hilfreich sein, die Diagnose gemäß der vorliegenden Erfindung durch weitere Verfahren zu unterstützen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Legasthenierisikodiagnose genutzt werden, zum Beispiel wenn es während einer Routinevorsorgeuntersuchung für Kinder verwendet wird. In einer Ausführungsform kann das Verfahren zur Behandlung von Legasthenie zwischen Schritt d) und e) einen weiteren Schritt enthalten, in dem weitere Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos durchgeführt werden. Dies kann auch psychometrische Ergänzungsverfahren beinhalten. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt (Breuer, H. & Weuffen, M. (1994). Lernschwierigkeiten am Schulanfang. Schuleingangsdiagnostik zur Früherkennung und Frühförderung. Weinheim, Beltz; und Jansen, H., Mannhaupt, G., Marx, H., Skowronek, H. (2006) BISC Bielefelder Screening zur Früherkennung von Lese-Rechtschreibschwierigkeiten. 2. überarbeitete Auflage. Göttingen, Hogrefe).
Darüber hinaus kann zwischen Schritt d) und e) des Verfahrens zur Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Schritte erfolgen, in dem das Vorliegen von Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS) und/oder Hyperaktivität und/oder eines IQ von weniger als 80, vorzugsweise ein IQ von weniger als 85, ausgeschlossen wird. In einer Ausführungsform des Diagnoseverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst das Diagnoseverfahren weiter einen oder mehrere Schritte zum Ausschluss von Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS) und/oder Hyperaktivität und/oder ADHS und/oder eines IQ von weniger als 80, vorzugsweise weniger als ein IQ von 85. Solche Schritte und Verfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „Legasthenie“ so verwendet, wie er auf dem Gebiet der Medizin bekannt und definiert ist. „Legasthenie“ beschreibt eine komplexe, durch unerwartete Schwierigkeiten beim Erlernen von Lesen und/oder Schreiben und/oder Verstehen von Wörtern/Texten und/oder Buchstabieren charakterisierte Störung bei ansonsten normaler Intelligenz. Die Krankheit kann sich in verschiedenen Schweregraden manifestieren, von denen alle durch den hier benutzten Begriff „Legasthenie“ umfasst werden sollen. Es kann bevorzugt sein, den Begriff „Legasthenie“ wie hier verwendet mit Leseschwäche zu assoziieren. Der Begriff „Legasthenie“ wie hier verwendet kann jedoch auch mit allen Störungen und/oder Problemen beim Schreiben assoziiert werden. Im Falle, dass eine genetische Komponente für die Anfälligkeit eines Individuums für eine Krankheit gezeigt wurde, kann es mehrere Vorteile geben, eine Diagnose eines erhöhten Risikos auf besagter genetischer Komponente basieren zu lassen. Dies wird insbesondere durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt.
Weiter umfasst die Erfindung ein Kit zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere zur Durchführung des erfindungsgemäßen Diagnoseverfahrens, wobei der Kit Mittel zur Bestimmung des Genotyps für mindestens vier (stärker bevorzugt 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 oder 26) SNPs umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883.
In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung ein Kit zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere zur Durchführung des erfindungsgemäßen Diagnoseverfahrens, wobei der Kit Mittel zur Bestimmung des Genotyps für mindestens vier (stärker bevorzugt 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 71, 82, 83, oder 84) SNPs umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687, rs12168883 rs1087266, rs1091047, rs2351858, rs2710117, rs273933, rs2875891, rs6922023, rs759178, rs7765678, rs7794745, rs793842, rs8037376, rs889869, rs923875, rs9467075, rs9467076, rs11100040, rs11661879, rs11874896, rs12533005, rs1991084, rs2179515, rs270891, rs3743204, rs555879, rs6732511, rs6935076, rs706578, rs7201632, rs730154, rs793862, rs8034835, rs807701, rs917235, rs991684, rs10246256, rs1365152, rs16973771, rs1842129, rs2114167, rs2143340, rs270904, rs4234898, rs6564903, rs685935, rs8045507, rs807724, rs9461045, rs11629841, rs1419228, rs17236239, rs17819126, rs3212236, rs4265801, rs7782412, rs8040756, rs8053211 und rs2710102.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Kit einen oder mehrere Polynukleotidsonden. Diese Polynukleotidsonden haben in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Merkmale der Polynukleotidsonden, wie hierin ausgeführt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Kit Mittel zur Bestimmung des Genotyps für mindestens vier SNPs, wobei besagte Mittel ein oder mehrere verschiedene Polynukleotidsonden umfasst, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch an die jeweiligen SNPs hybridisieren.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Kit eine Mikroarray-Vorrichtung, umfassend:

a) eine Kammer zur Aufnahme einer DNS beinhaltenden Flüssigprobe;
b) mindestens vier verschiedene Polynukleotidsonden, die auf einer inneren Oberflächen der Kammer immobilisiert sind, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch ein oder mehrere SNP detektieren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Kit eine Mikroarray-Vorrichtung, umfassend:

a) eine Kammer zur Aufnahme einer DNS beinhaltenden Flüssigprobe;
b) mindestens vier verschiedene Polynukleotidsonden, die auf einer inneren Oberflächen der Kammer immobilisiert sind, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch ein oder mehrere SNP detektieren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687, rs12168883, rs1087266, rs1091047, rs2351858, rs2710117, rs273933, rs2875891, rs6922023, rs759178, rs7765678, rs7794745, rs793842, rs8037376, rs889869, rs923875, rs9467075, rs9467076, rs11100040, rs11661879, rs11874896, rs12533005, rs1991084, rs2179515, rs270891, rs3743204, rs555879, rs6732511, rs6935076, rs706578, rs7201632, rs730154, rs793862, rs8034835, rs807701, rs917235, rs991684, rs10246256, rs1365152, rs16973771, rs1842129, rs2114167, rs2143340, rs270904, rs4234898, rs6564903, rs685935, rs8045507, rs807724, rs9461045, rs11629841, rs1419228, rs17236239, rs17819126, rs3212236, rs4265801, rs7782412, rs8040756, rs8053211 und rs2710102.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kits zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie.
In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Polynukleotidsonden der erfindungsgemäßen Kits die Polynukleotidsonden mit den im folgenden beschriebenen Merkmalen.
Weiter betrifft die vorliegende Erfindung eine oder mehrere Polynukleotidsonde(n), die zur Bestimmung der zu detektierenden Genotypen geeignet ist. In einer Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Polynukleotidsonde eine Sequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO:1 (für rs411627), SEQ ID NO:2 (für rs5751862), SEQ ID NO:3 (für rs10872670), SEQ ID NO:4 (für rs2844529), SEQ ID NO:5 (für rs11906879), SEQ ID NO:6 (für rs3094216), SEQ ID NO:7 (für rs13166360), SEQ ID NO:8 (für rs630014), SEQ ID NO:9 und/oder SEQ ID NO:10 (für rs165656), SEQ ID NO:11 (für rs2332519), SEQ ID NO:12 (für rs17170936), SEQ ID NO:13 (für rs1548528), SEQ ID NO:14 (für rs7868935), SEQ ID NO:15 (für rs547483), SEQ ID NO:16 (für rs17851246), SEQ ID NO:17 (für rs1489948), SEQ ID NO: 18 (für rs2117576), SEQ ID NO:19 (für rs7510868), SEQ ID NO:20 (für rs6991834), SEQ ID NO:21 (für rs12702661), SEQ ID NO:22 (für rs10808302), SEQ ID NO:23 (für rs2196977), SEQ ID NO:24 (für rs2332285), SEQ ID NO:25 (für rs7655786), SEQ ID NO:26 (für rs2231687) und SEQ ID NO:27 (für rs12168883).
Dem Fachmann ist ersichtlich, dass die Länge der Polynukleotidsonden entsprechend des verwendeten Verfahrens angepasst werden kann. Dabei ist lediglich zu beachten, dass eine spezifische Hybridisierung an den zu detektierenden Genotyp erfolgt. Diese Hybridisierung hat spezifisch unter den gewählten Bedingungen zu erfolgen. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Detektion von Polymorphismen mittels einer Polynukleotidsonde unter Bestimmung der Stärke der Hybridisierung der Sonde an die Zielsequenz erfolgen kann. Beispielsweise erniedrigt sich die Schmelztemperatur, wenn es innerhalb der Sonde einen Mismatch gibt. Dies ist z.B. dann der Fall, wenn die Sonde die Sequenz des komplementären Strangs des „Major“-Zustands eines SNPs aufweist, während die Probe den „Minor“-Zustand aufweist. Dem Fachmann sind Verfahren und Mittel geläufig die Schmelztemperatur (T_m) einer Sonde zu bestimmen. Insbesondere können hierzu die Techniken der quantitativen PCR verwendet werden. Dabei können zur Detektion der Hybridisierung verschiedene Mittel eingesetzt werden, wie z.B. interkalierende Farbstoffe oder modifizierte Sonden. In einer Ausführungsform sind die Polynukleotidsonden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO:1 bis 27 und umfassen weitere Modifikationen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluoreszenzfarbstoffen, wie FAM/TAMRA (Blanchard, P., Guillot, S., Antùnez, K., Köglberger, H., Kryger, P., de Miranda, J.R., Franco, S,, Chauzat, M.P., Thiéry, R., Ribiere, M. (2014) Development and validation of a real-time two-step RT-qPCR TaqMan(®) assay for quantitation of Sacbrood virus (SBV) and its application to a field survey of symptomatic honey bee colonies. J Virol Methods, 197, 7-13), TET/MGB (Yoshitomi, K.J., Jinneman, K.C., Weagant, S.D. (2003). Optimization of a 3'-minor groove binder-DNA probe targeting the uidA gene for rapid identification of Escherichia coli O157:H7 using real-time PCR. Mol Cell Probes, 17(6), 275-80), VIC/QSY (Nicklas, J.A., Buel, E. (2003). Development of an Alu-based, QSY 7-labeled primer PCR method for quantitation of human DNA in forensic samples. J Forensic Sci, 48(2),282-91), Biotin, und Photospaltstellen.
Dem Fachmann ist ersichtlich, dass es möglich ist, die in dieser Anmeldung beschriebenen Zustände bestimmter SNPs und das damit korrelierende Risiko für Legasthenie nicht direkt über die benannten SNPs zu identifizieren, sondern über korrelierende (Reporter-)SNPs.
Solche korrelierenden (Reporter-)SNPs zeichnen sich dadurch aus, dass sie in ihrem Zustand mit einem bestimmten Zustand anderer SNPs korrelieren. Diese Korrelation wird auch mit „Kopplungsungleichgewicht“ beziehungsweise dem englischen Begriff „linkage disequilibrium“ bezeichnet. Dies ist eine nicht zufällige Assoziation von Allelen verschiedener Loci, wobei eine andere statistische Korrelation zwischen den Allelen verschiedener Loci vorliegt, als die, die man für unabhängige, zufällige Verteilung der Allele aufgrund ihrer individuellen Allelfrequenz annehmen würde. Dabei ist die Korrelationsstruktur zwischen verschiedenen Individuen ähnlich und somit übertragbar, insbesondere wenn diese aus dem gleichen ethnischen Hintergrund kommen (z.B. kaukasische Population, die typisch ist für weiße Europäer (siehe auch Slatkin, Montgomery (June 2008). „Linkage disequilibrium - understanding the evolutionary past and mapping the medical future“, Nature Reviews Genetics 9 (6): 477-485). Das Kopplungsungleichgewicht D zwischen zwei Allelen A und B wird berechnet, indem man die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Allel A in einer Population, multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Allel B in dieser Population von der Wahrscheinlich des gemeinsamen Auftretens von Allel A und Allel B subtrahiert. Weicht das erhaltene Ergebnis signifikant von 0 ab, so besteht ein Kopplungsungleichgewicht. Um ein von der jeweiligen Allelfrequenz unabhängiges Maß zu erhalten, bildet man auf Basis von D den Korrelationskoeffizienten R der betreffenden Loci. Dafür wird D dividiert durch die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Allel A multipliziert mit der Gegenwahrscheinlichkeit von Allel A multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Allel B multipliziert mit der Gegenwahrscheinlichkeit von Allel B. Bevorzugt für Reporter-SNPs werden dabei Werte für R² von > 0.0, bevorzugt ≥0.1, weiter bevorzugt ≥0.5, besonders bevorzugt ≥0.8.
Korrelierende (Reporter-)SNPs der SNPs der vorliegenden Erfindung (dieausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883) können wie folgt identifiziert werden:

Dabei kann beispielhaft wie folgt vorgegangen werden: Unter Verwendung der 1000-Genomes Referenzpopulation (verfügbar unter http://www.internationalgenome.org) werden in einem Fenster von 10 Megabasen Korrelationen der SNPs der vorliegenden Erfindung zu allen SNPs dieses Fensters berechnet (z.B. unter Verwendung der Software PLINK 1.9 verfügbar unter https://www.coggenomics.org/plink/1.9/), wobei beispielhaft die Korrelation auf R² ≥0.8 beschränkt wird.
In folgender Tabelle 2 sind für jeden der SNPs der vorliegenden Erfindung jeweils einige beispielhafte korrelierende SNPs aufgeführt. Wie eben beschrieben, können weitere korrelierende SNPs identifiziert werden. Tabelle 2: SNPs, die mit den SNPs der vorliegenden Erfindung korrelieren.

SNP	Chromosom	Position	Korrelierender SNP	Position korrelierender SNP	0,9948995
rs10808302	7	82534715	rs11765159	82533663	R²
rs10808302	7	82534715	rs11762318	82533922	0,950946
rs10808302	7	82534715	rs4618640	82532649	0,946441
rs10808302	7	82534715	rs2107828	82555669	0,921782
rs10808302	7	82534715	chr7:82539205:I	82539205	0,91973
rs10808302	7	82534715	rs2189970	82539207	0,915058
rs10808302	7	82534715	rs61568079	82539206	0,886863
rs10808302	7	82534715	rs58043442	82517273	0,837252
rs10808302	7	82534715	rs7781142	82563111	0,804926
rs10872670	6	151669875	rs900654	151670897	0,963239
rs10872670	6	151669875	chr6:151674116:I	151674116	0,942379
rs10872670	6	151669875	rs6905507	151676678	0,927089
rs10872670	6	151669875	chr6:151680913:D	151680913	0,854511
rs10872670	6	151669875	rs3734799	151670172	0,844976
rs10872670	6	151669875	rs6941075	151665302	0,841171
rs10872670	6	151669875	rs6941250	151665374	0,841171
rs10872670	6	151669875	rs7738657	151668138	0,841171
rs10872670	6	151669875	rs7515	151679598	0,814673
rs10872670	6	151669875	rs222579	151661114	0,808389
rs10872670	6	151669875	rs222575	151659478	0,802286
rs11906879	20	44591324	rs11697323	44551579	1
rs11906879	20	44591324	rs11696196	44574533	1
rs11906879	20	44591324	rs3848719	44596545	1
rs11906879	20	44591324	rs11696623	44580380	0,994429
rs11906879	20	44591324	rs4812980	44594919	0,994429
rs11906879	20	44591324	rs7275164	44604822	0,988933
rs11906879	20	44591324	rs3848714	44547176	0,988893
rs11906879	20	44591324	chr20:44575248:D	44575248	0,988893
rs11906879	20	44591324	rs11569624	44542794	0,977692
rs11906879	20	44591324	rs11907457	44544505	0,977692
rs11906879	20	44591324	rs4810477	44544654	0,977692
rs11906879	20	44591324	rs34293711	44587186	0,94564
rs11906879	20	44591324	rs13040315	44585793	0,945164
rs11906879	20	44591324	rs3859611	44579750	0,933592
rs11906879	20	44591324	rs10854235	44609007	0,907375
rs11906879	20	44591324	rs62213345	44560711	0,885766
rs11906879	20	44591324	rs8119032	44533106	0,857014
rs12168883	22	49900158	rs12168771	49899986	1
rs12168883	22	49900158	rs12170041	49900014	1
rs12168883	22	49900158	rs35433984	49900103	1
rs12168883	22	49900158	rs35634938	49900225	1
rs12168883	22	49900158	rs12157490	49900966	1
rs12168883	22	49900158	rs12160604	49901056	1
rs12168883	22	49900158	rs11090974	49901608	0,991287
rs12168883	22	49900158	rs11090975	49901660	0,991287
rs12168883	22	49900158	rs11090976	49901755	0,991287
rs12168883	22	49900158	rs12166142	49901955	0,991287
rs12168883	22	49900158	rs6009738	49902980	0,991287
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rs7868935	9	90917641	chr9:90910012:D	90910012	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs28856970	90912168	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs150255349	90913128	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs141779386	90914525	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs113656095	90916811	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs56067092	90919490	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs59288932	90919538	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs55902521	90919594	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs59132860	90919670	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs56303128	90919705	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs57530757	90919778	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs55831441	90919805	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs73652535	90920011	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs112840743	90921861	0,941844
rs7868935	9	90917641	rs7858438	90910127	0,913388
rs7868935	9	90917641	rs117595225	90910148	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs75555567	90910546	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs142094250	90913159	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs117104400	90913581	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs144440876	90914378	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs35146723	90915258	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs75342814	90915815	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs117827610	90915893	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs78263990	90916366	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs138021810	90919780	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs139847556	90920907	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs79142376	90926868	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs78480541	90927836	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs117465984	90930080	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs117731381	90930891	0,91302
rs7868935	9	90917641	chr9:90932189:D	90932189	0,91302
rs7868935	9	90917641	rs78926144	90909714	0,884363
rs7868935	9	90917641	rs190207981	90932244	0,884363
rs7868935	9	90917641	rs182324259	90932263	0,884363
rs7868935	9	90917641	rs139799594	90936416	0,884363
rs7868935	9	90917641	rs79318059	90906311	0,855954
rs7868935	9	90917641	rs76869302	90906928	0,855954
rs7868935	9	90917641	rs117193319	90909049	0,855954
rs7868935	9	90917641	chr9:90909413:D	90909413	0,855954
rs7868935	9	90917641	rs80346294	90936864	0,855872
rs7868935	9	90917641	rs73494072	90905734	0,80073

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung eines erfindungsgemäßen Kits oder einer erfindungsgemäßen Polynukleotidsonde zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie. Dem Fachmann wird ersichtlich sein, dass sich die Merkmale des Kits, der Polynukleotidsonden aus dem tatsächlich im Verfahren zur Diagnose verwendeten Bestimmungsverfahrens zur Bestimmung des Genotyps ergeben.

Der Tabelle 3 sind genomische Sequenzen zu entnehmen. Anhand dieser Sequenzinformationen kann der Fachmann geeignete Polynukleotidsonden konzipieren und konstruieren. In der Tabelle ist auch dargestellt, für die Bestimmung welcher Genotypen diese besonders geeignet sind. Demnach ist es eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, dass für die Bestimmung des Genotyps das Vorhandensein eines der Genotypen aus Tabelle 3 bestimmt wird, d.h. der Genotyp für rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und/oder rs12168883. Tabelle 3: Genomische Region der SNPs der vorliegenden Erfindung unter Angabe der Position des jeweiligen Chromosoms. Zudem ist das „Risikoallel“ bzw. das „Nichtrisikoallel“ unterstrichen.

SEQ ID NO:	Sequenz	Beschreibung
28	GGATGTTCTA GCCTCACAGA CCAATCATAA TTATGATGTG TTAGCTTATC GTTTGCCTGG	Chromosomale Region von Nukleotid 88184162 bis 88185162 von Chromosom 14 mit T an der Position von rs411627 (Risikoallel unterstrichen)
	GAACAATCAG TCTAGGGTGT TCCAGTTTTA GTGAGTAACC GATGTGAGAT GTAGAAACAA
	GCAAGGAGCA GTGGTGACTT TTTCAGAATA AAGGAATGCC CAAACATAAA AGTAAAATGA
	AATATTTTAA ATATTTCTAA GTATCATTGT TAAATGGAAT TAATGGCACT TACGCTGCAA
	GCAATAAAAA CATTTCAAGC TTACTGTACA AGGGGTACAT TTTCTTTTTG TTTGGAGATA
	GCGAGATTGG ATCTTATCAC TATGTCTACC CTAAGACACC CAAGGGACAA AAAGCCCTGA
	GATGGAAAGA TGCCATGGTC CTCCTCAGTG TGTCTCAGAA ATGCAGGATG TCTACTTTTG
	TAAAAATGTA GGATCAGCTA GACAGAACAG CAAGCCACTG GCATCATGCA AGGCAATTGT
	TTTGGTATTT CTACCCCTCT T
	ATCAAAACAA GTTATAACCA AAGTACATGG ACATTTCCAA ATCAGTTTAT TGTCACCATT
	GCACCCACTG AGGAAAATGC ATGATTGGCC TTTAACCACG CAGCAGTTGA TGTCATGTTT
	TCACCACTGC TCGCCAGTTC ATGTGGACTA CCTACCCCTG TGAGAAAGAC CAAACTCAGC
	AGGCTTCTGT CATTGGTTAA GGTGATATCC ACAGTGTGAT GTGTTTGTGA TTATTTTTTT
	TCTTTTGTCA TGAGAAAAGC AATTGCACCT TTTCGTACGT GTGCTCTGAT CTGCTTCCAA
	CAAATTCCAG GTGCTCTCAG GTCCCCACAG ACATTCATTT GGAGCATAGA AAGACTAGGT
	ATGATGCACT GAATGGTTGG TATCAAAATT CAAGCTCAGA GCACATGCCA AAATGTCAAC
	TCCAACGCTA GTTACACATA ACCAGCTCCC ACCCAATCAG GTCCCCTTCT GTGTGTGCAC
	ATATTACTAC GACTCCACTA
29	GGATGTTCTA GCCTCACAGA CCAATCATAA TTATGATGTG TTAGCTTATC GTTTGCCTGG	Chromosomale Region von Nukleotid 88184162 bis 88185162 von Chromosom 14 mit C an der Position von rs411627 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	GAACAATCAG TCTAGGGTGT TCCAGTTTTA GTGAGTAACC GATGTGAGAT GTAGAAACAA
	GCAAGGAGCA GTGGTGACTT TTTCAGAATA AAGGAATGCC CAAACATAAA AGTAAAATGA
	AATATTTTAA ATATTTCTAA GTATCATTGT TAAATGGAAT TAATGGCACT TACGCTGCAA
	GCAATAAAAA CATTTCAAGC TTACTGTACA AGGGGTACAT TTTCTTTTTG TTTGGAGATA
	GCGAGATTGG ATCTTATCAC TATGTCTACC CTAAGACACC CAAGGGACAA AAAGCCCTGA
	GATGGAAAGA TGCCATGGTC CTCCTCAGTG TGTCTCAGAA
	ATGCAGGATG TCTACTTTTG
	TAAAAATGTA GGATCAGCTA GACAGAACAG CAAGCCACTG GCATCATGCA AGGCAATTGT
	TTTGGTATTT CTACCCCTCT
	C
	ATCAAAACAA GTTATAACCA AAGTACATGG ACATTTCCAA ATCAGTTTAT TGTCACCATT
	GCACCCACTG AGGAAAATGC ATGATTGGCC TTTAACCACG CAGCAGTTGA TGTCATGTTT
	TCACCACTGC TCGCCAGTTC ATGTGGACTA CCTACCCCTG TGAGAAAGAC CAAACTCAGC
	AGGCTTCTGT CATTGGTTAA GGTGATATCC ACAGTGTGAT GTGTTTGTGA TTATTTTTTT
	TCTTTTGTCA TGAGAAAAGC AATTGCACCT TTTCGTACGT GTGCTCTGAT CTGCTTCCAA
	CAAATTCCAG GTGCTCTCAG GTCCCCACAG ACATTCATTT GGAGCATAGA AAGACTAGGT
	ATGATGCACT GAATGGTTGG TATCAAAATT CAAGCTCAGA GCACATGCCA AAATGTCAAC
	TCCAACGCTA GTTACACATA ACCAGCTCCC ACCCAATCAG GTCCCCTTCT GTGTGTGCAC
	ATATTACTAC GACTCCACTA
30	TCCTGGGAAG GTAGGGATCA TAAGTTCCAG GGGCCACCAA TCCGCAGGCA GATTCACCTG	Chromosomale Region von Nukleotid 24406096 bis 24407096 von Chromosom 22 mit A an der Position von rs5751862 (Risikoallel unterstrichen)
	TTGCCACCTT AGAAAGCAAC AGAAAGTTTA GTTCCAGACC TCATGCAGAT GGGGACAGAG
	CACCAGGCTG CTCCCAGGCT CTTCTGTGGG GTCCAGGCAT GGAGCAGAGG CATGAGGGGC
	AGATGGCAAA AGGCAGGTCT GGGGGCCGCC TGCAGACACT TGATGAGGGC CCCAGGATCA
	GGGGAGGAGT GCTCAGCAGG CAGTAGGGAA GACAGGGCAT GAACCCTTGC CCCAGGCATC
	CTGCGAGCAG TACCTCACTG TCATTCTCAC AGTCATCCAG AGCAGTCTGG AAGGAGGCTG
	AGGCTCCAAG AGGCCAAGCA CAGAGCTGGT CTGTGGGATC ATTCTCCTCT CCCTGTGCTC
	CCCTGGCAGC CTGGAGCCCA CTGTGGTCTG GGTTTGGGGA TAGCTGGCGG GTTGTGTGCA
	TGGTGGCGGC TGGCAGGTAG A
	GGGTGGAGAA GGCCTCACTG GGTGCTGGTC ACACCTGCAG AGCAAAGGTC TTGACTGAGT
	GAGGAAGGGA GAAGCCATTT CTCTGGTGAT TCCATGCGAT TTTGTGTCGT TTCATGTGTT
	TCCTCTCCAA GATACTGATC CCGTCATAAT ATTAACGGGC CGTGGTGGCC GTGTGGAGGG
	GAGCTCCCCG CCTTCCTGCC TGGTGTTCTT GCACCGTGCC TTCCGAGAAC CCAGCTTCGT
	TGTTCTTATA ATTTAGTCAA TATGACTTCA TTAGCAGTTA GAGTTTTCAG CCTGGAACAT
	TTCAAACCAT GCAACAGCCA GTGACGTTGG GAGCAGAGGG CTGCGGGCTT CTTCCTCACT
	TCCCTGGAGG AACCCCTTTT TCAGAGCCCG GCTCATTCTC CCAACATGAT CTCTGTGGAT
	GGGGGAGGAA GCAGAGCAGC CAGTGGGCGC TCAAGCTTCA CTTGGGCTCC CTACTTTCTG
	CCTCCAGCTT ATCACATAGG
31	TCCTGGGAAG GTAGGGATCA TAAGTTCCAG GGGCCACCAA TCCGCAGGCA GATTCACCTG	Chromosomale Region von Nukleotid 24406096 bis
	TTGCCACCTT AGAAAGCAAC AGAAAGTTTA GTTCCAGACC	Chromosomale Region von Nukleotid 24406096 bis
	TCATGCAGAT GGGGACAGAG	24407096 von Chromosom 22 mit G an der Position von rs5751862 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	CACCAGGCTG CTCCCAGGCT CTTCTGTGGG GTCCAGGCAT GGAGCAGAGG CATGAGGGGC
	AGATGGCAAA AGGCAGGTCT GGGGGCCGCC TGCAGACACT TGATGAGGGC CCCAGGATCA
	GGGGAGGAGT GCTCAGCAGG CAGTAGGGAA GACAGGGCAT GAACCCTTGC CCCAGGCATC
	CTGCGAGCAG TACCTCACTG TCATTCTCAC AGTCATCCAG AGCAGTCTGG AAGGAGGCTG
	AGGCTCCAAG AGGCCAAGCA CAGAGCTGGT CTGTGGGATC ATTCTCCTCT CCCTGTGCTC
	CCCTGGCAGC CTGGAGCCCA CTGTGGTCTG GGTTTGGGGA TAGCTGGCGG GTTGTGTGCA
	TGGTGGCGGC TGGCAGGTAG
	G
	GGGTGGAGAA GGCCTCACTG GGTGCTGGTC ACACCTGCAG AGCAAAGGTC TTGACTGAGT
	GAGGAAGGGA GAAGCCATTT CTCTGGTGAT TCCATGCGAT TTTGTGTCGT TTCATGTGTT
	TCCTCTCCAA GATACTGATC CCGTCATAAT ATTAACGGGC CGTGGTGGCC GTGTGGAGGG
	GAGCTCCCCG CCTTCCTGCC TGGTGTTCTT GCACCGTGCC TTCCGAGAAC CCAGCTTCGT
	TGTTCTTATA ATTTAGTCAA TATGACTTCA TTAGCAGTTA GAGTTTTCAG CCTGGAACAT
	TTCAAACCAT GCAACAGCCA GTGACGTTGG GAGCAGAGGG CTGCGGGCTT CTTCCTCACT
	TCCCTGGAGG AACCCCTTTT TCAGAGCCCG GCTCATTCTC CCAACATGAT CTCTGTGGAT
	GGGGGAGGAA GCAGAGCAGC CAGTGGGCGC TCAAGCTTCA CTTGGGCTCC CTACTTTCTG
	CCTCCAGCTT ATCACATAGG
32	TCACTTGAAC CTAGGACAGA GGTTGCAGTG AACCGAGATC GTGCCACTGT GCTCCAGCCT	Chromosomale Region von Nukleotid 151348240 bis 151349240 von Chromosom 6 mit A an der Position von rs10872670 (Risikoallel unterstrichen)
	GGGCGACAGA GTGAGACTCT GTCTCAAAAA AAAAAAAAAA AAAAGTTAAT TTTCTTGGGC
	TAGGCACTAT AGCTCACACT TGTAATCCCA CTGCTTTGAG AAGCTGAGAC AGGAGGGTCA
	CTTGAGCCCA GCAGTTGGAG AGCAGCCTGG ACAACATAGT GAGATCTCAT CTCTACAGAA
	AATAAAAAAC TTAGCTGGAC ATGGTGGCAT GTGCCTGTAG TCCCAGCTAC TCGGGATGCT
	GAGGTGGGAG GATTCCTTGA GCCTGGGAGG TTGAGGCTGC AGTGAGCCGA GACCACACCA
	CTGCCCTCCA GCCGGGGCAA GAGAGTGAGG CCCTGTCGGA GAAAAACAAT TTTCTTGTAT
	TGTAATCACC TTTTCTCTTC TCCCCACCCC CCCGCCCCTT TTTGTTAATA GTTGGACAGA
	GAGACTCTGA AGATGTGAGC
	A
	AAAGAGACTC CGATAAAGAG ATGGCTACTA AGTCAGCGGT TGTTCACGAC ATCACAGATG
	ATGGGCAGGA GGAGACACCC GAAATAATCG AACAGATTCC TTCTTCAGAA AGCAATTTAG
	AAGAGCTAAC ACAACCCACT GAGTCCCAGG CTAATGATAT TGGATTTAAG AAGGTGTTTA
	AGTTTGTTGG CTTTAAATTC ACTGTGAAAA AGGATAAGAC AGAGAAGCCT GACACTGTCC
	AGCTACTCAC TGTGAAGAAA GATGAAGGGG AGGGAGCAGC AGGGGCTGGC GACCACAAGG
	ACCCCAGCCT TGGGGCTGGA GAAGCAGCAT CCAAAGAAAG
	CGAACCCAAA CAATCTACAG
	AGAAACCCGA AGAGACCCTG AAGCGTGAGC AAAGCCACGC AGAAATTTCT CCCCCAGCCG
	AATCTGGCCA AGCAGTGGAG GAATGCAAAG AGGAAGGAGA AGAGAAACAA GAAAAAGAAC
	CTAGCAAGTC TGCAGAATCT
33	TCACTTGAAC CTAGGACAGA GGTTGCAGTG AACCGAGATC GTGCCACTGT GCTCCAGCCT	Chromosomale Region von Nukleotid 151348240 bis 151349240 von Chromosom 6 mit G an der Position von rs10872670 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	GGGCGACAGA GTGAGACTCT GTCTCAAAAA AAAAAAAAAA AAAAGTTAAT TTTCTTGGGC
	TAGGCACTAT AGCTCACACT TGTAATCCCA CTGCTTTGAG AAGCTGAGAC AGGAGGGTCA
	CTTGAGCCCA GCAGTTGGAG AGCAGCCTGG ACAACATAGT GAGATCTCAT CTCTACAGAA
	AATAAAAAAC TTAGCTGGAC ATGGTGGCAT GTGCCTGTAG TCCCAGCTAC TCGGGATGCT
	GAGGTGGGAG GATTCCTTGA GCCTGGGAGG TTGAGGCTGC AGTGAGCCGA GACCACACCA
	CTGCCCTCCA GCCGGGGCAA GAGAGTGAGG CCCTGTCGGA GAAAAACAAT TTTCTTGTAT
	TGTAATCACC TTTTCTCTTC TCCCCACCCC CCCGCCCCTT TTTGTTAATA GTTGGACAGA
	GAGACTCTGA AGATGTGAGC
	G
	AAAGAGACTC CGATAAAGAG ATGGCTACTA AGTCAGCGGT TGTTCACGAC ATCACAGATG
	ATGGGCAGGA GGAGACACCC GAAATAATCG AACAGATTCC TTCTTCAGAA AGCAATTTAG
	AAGAGCTAAC ACAACCCACT GAGTCCCAGG CTAATGATAT TGGATTTAAG AAGGTGTTTA
	AGTTTGTTGG CTTTAAATTC ACTGTGAAAA AGGATAAGAC AGAGAAGCCT GACACTGTCC
	AGCTACTCAC TGTGAAGAAA GATGAAGGGG AGGGAGCAGC AGGGGCTGGC GACCACAAGG
	ACCCCAGCCT TGGGGCTGGA GAAGCAGCAT CCAAAGAAAG CGAACCCAAA CAATCTACAG
	AGAAACCCGA AGAGACCCTG AAGCGTGAGC AAAGCCACGC AGAAATTTCT CCCCCAGCCG
	AATCTGGCCA AGCAGTGGAG GAATGCAAAG AGGAAGGAGA AGAGAAACAA GAAAAAGAAC
	CTAGCAAGTC TGCAGAATCT
34	TTGACCTGCA GGGAGTGTGG GGAAGGTTAA CAGAGGGCAG TGTCCCAGGT TCAGAACAGA	Chromosomale Region von Nukleotid 2865513 bis 2867551 von Chromosom 6 mit T an der Position von rs2844529 (Risikoallel unterstrichen)
	AGGACAGCCA GCAAGGGCGC TGCTTGATAT CTATGAAAAG AAAGCaagAA TTGAGGAGCA
	GGAGGCTGAG GGTGTTTGAT CCAAGACAAA GTCATAATCT GTTCTCAATG CCTAGACCTC
	ACCTAACTTT CAGATTCAGA TCCCAATGAC AGAGGAGGGG AGTCCATATC CCTAGGAGGA
	AGAACCCTGG AACACCCTGG GAGTATATGC TGGGTCAATT CCCTGAACTC TTCTGCAAAG
	GAACCTACAG CCATTTACAC AGGAGACTGT ACACCGGGAA AGGGAAATAG GCAGAATTTG
	GGTgagTATT GACTTTGTGT GTGAACTAAC ATTGATGCCC AGATTCCTAC AGCACCATCG
	TGTCCCATCA CAGAGGGGCT TCCAGAGGCC AGGACACATT ATAGCTCACA ATCCCGTAGT
	cccagccctg tttagttccc tattccttga gtgcataatg gcattgatgc actggcagct
	ggagtgaccc ccacaccgcg tctctaacct gtggattaat ggctcttatt gcgctgaagg
	ctaaagggaa acctctgaaa ctgcccctat cccaaccgaa gcgatattac gtcccagggc
	aggtcttgga ggttattgca ggtattgtgg ggggtagcac caccattaga gagctgtagg
	aggtgggata gtgctggagt tgcctattat ctccgtgtat tctgtccttg cagaagccca
	ataggaccta aagaatgaac aggattactt cagacttgac caagtagtgg tcttgattgc
	agctgccatg ctggctggat atcactgcta gcagaagtta atgaggctgc aggccaatgg
	tgtgcagccg aggatttgct gagtgcattc ctttccaGCT AGAAAGTGGA TATGGAGTTA
	TTCACATTCA TACCACATTT ATTTACACTT TCCCTGAGAG CTATTATAAC TCTTCTGTCA
	TCTGTAACAT AGTCTTAAGA GATGCCGGAC Attctacaga atattaaatc tgttcatttc
	attggcaaca tcatagattg ggatggatga gaaagaaggt ggaaagtatg ctggaggtct
	tggtaaaaca catgcacccc agaaagagga ggataaatct tacagaaatt taggagtggc
	aactgcagtg aaattttatg ggtccagtgg ctaggtgcat gcagagatat ttcttccaag
	TAAAAACAAA AGAAAACAGA AAAAAAAACC CGTTGCATCT TTCATCTTCA GTGAGAAAAA
	AAAAAAAAAG agagagaagc ggactgcctg gtgaatctct ttgggttctg acaacaccac
	attcca
	T
	atctaggtat atcattttgg ccacattttg ggtgacatag gaggatgcca gattcaagtg
	gagcctacac aggaaaggac tctgcagcag atccaggctg tggtgcaggc agcCACCATC
	CCTCAGACCC CCTGGTGCTG GAGGTggcAG GGCTGGGCAA AGATGCAGGA TGGAGTGAAC
	TGAGCATCAG TGGGGAAAGT CACAATGGAG ggcctgggat tctggagtaa gttcatgtca
	tccacagcag aaatatatgc ccctttctcg aagcaacttt tagtgttgct ggccctgatc
	agatagaatt cttgaccaca ggacactgag aaccacgtaa ttccaagtgg ttgtatgaat
	tggcttctgt gtgacctaca gagttataga ttggacaggc ccaacagtgt ccatcatgag
	acggaaatgg tccatgtgga atgagcccaa acCCCAAGTT AACACCCCAT CTGCCCAGAA
	AATACCTGCC CCTGAGGTGG CACTGAACAA CCAAGCAGAC AAATGGAAGT TAGCCAGCCT
	TCACTGGGGG CCATCTCAGG CCTTGCAGGG TGGGAACATG CATGCAGGAA TCACAATAGC
	TCCCTTCATG TGCCCATCCT TCCAGGTCAC TCAGTGGCCT TGGTCGGTGG GA
35	TTGACCTGCA GGGAGTGTGG GGAAGGTTAA CAGAGGGCAG TGTCCCAGGT TCAGAACAGA	Chromosomale Region von Nukleotid 2865513 bis 2867551 von Chromosom 6 mit C an der Position von rs2844529 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	AGGACAGCCA GCAAGGGCGC TGCTTGATAT CTATGAAAAG AAAGCaagAA TTGAGGAGCA
	GGAGGCTGAG GGTGTTTGAT CCAAGACAAA GTCATAATCT GTTCTCAATG CCTAGACCTC
	ACCTAACTTT CAGATTCAGA TCCCAATGAC AGAGGAGGGG AGTCCATATC CCTAGGAGGA
	AGAACCCTGG AACACCCTGG GAGTATATGC TGGGTCAATT CCCTGAACTC TTCTGCAAAG
	GAACCTACAG CCATTTACAC AGGAGACTGT ACACCGGGAA
	AGGGAAATAG GCAGAATTTG
	GGTgagTATT GACTTTGTGT GTGAACTAAC ATTGATGCCC AGATTCCTAC AGCACCATCG
	TGTCCCATCA CAGAGGGGCT TCCAGAGGCC AGGACACATT ATAGCTCACA ATCCCGTAGT
	cccagccctg tttagttccc tattccttga gtgcataatg gcattgatgc actggcagct
	ggagtgaccc ccacaccgcg tctctaacct gtggattaat ggctcttatt gcgctgaagg
	ctaaagggaa acctctgaaa ctgcccctat cccaaccgaa gcgatattac gtcccagggc
	aggtcttgga ggttattgca ggtattgtgg ggggtagcac caccattaga gagctgtagg
	aggtgggata gtgctggagt tgcctattat ctccgtgtat tctgtccttg cagaagccca
	ataggaccta aagaatgaac aggattactt cagacttgac caagtagtgg tcttgattgc
	agctgccatg ctggctggat atcactgcta gcagaagtta atgaggctgc aggccaatgg
	tgtgcagccg aggatttgct gagtgcattc ctttccaGCT AGAAAGTGGA TATGGAGTTA
	TTCACATTCA TACCACATTT ATTTACACTT TCCCTGAGAG CTATTATAAC TCTTCTGTCA
	TCTGTAACAT AGTCTTAAGA GATGCCGGAC Attctacaga atattaaatc tgttcatttc
	attggcaaca tcatagattg ggatggatga gaaagaaggt ggaaagtatg ctggaggtct
	tggtaaaaca catgcacccc agaaagagga ggataaatct tacagaaatt taggagtggc
	aactgcagtg aaattttatg ggtccagtgg ctaggtgcat gcagagatat ttcttccaag
	TAAAAACAAA AGAAAACAGA AAAAAAAACC CGTTGCATCT TTCATCTTCA GTGAGAAAAA
	AAAAAAAAAG agagagaagc ggactgcctg gtgaatctct ttgggttctg acaacaccac
	attcca
	C
	atctaggtat atcattttgg ccacattttg ggtgacatag gaggatgcca gattcaagtg
	gagcctacac aggaaaggac tctgcagcag atccaggctg tggtgcaggc agcCACCATC
	CCTCAGACCC CCTGGTGCTG GAGGTggcAG GGCTGGGCAA AGATGCAGGA TGGAGTGAAC
	TGAGCATCAG TGGGGAAAGT CACAATGGAG ggcctgggat tctggagtaa gttcatgtca
	tccacagcag aaatatatgc ccctttctcg aagcaacttt tagtgttgct ggccctgatc
	agatagaatt cttgaccaca ggacactgag aaccacgtaa ttccaagtgg ttgtatgaat
	tggcttctgt gtgacctaca gagttataga ttggacaggc ccaacagtgt ccatcatgag
	acggaaatgg tccatgtgga atgagcccaa acCCCAAGTT AACACCCCAT CTGCCCAGAA
	AATACCTGCC CCTGAGGTGG CACTGAACAA CCAAGCAGAC AAATGGAAGT TAGCCAGCCT
	TCACTGGGGG CCATCTCAGG CCTTGCAGGG TGGGAACATG CATGCAGGAA TCACAATAGC
	TCCCTTCATG TGCCCATCCT TCCAGGTCAC TCAGTGGCCT TGGTCGGTGG GA
36	GGGAGACAGA CAAAAGGATG GTGGGCTGGG GCTTGGCCTC CTCTCCCATC CCCGTCCCCA	Chromosomale Region von Nukleotid 45962185 bis 45963185 von Chromosom 20 mit T an der Position von rs11906879 (Risikoallel unterstrichen)
	CCATGCCTGT GGCCACAGTC TTAGGGTTGC TGCGGGAGCA GCTCACAGAA CACAGGCATG
	TGGACAACAC ACCCCGACGC AAGGGTCAAA ACCTAGGAAG GCCCGGGGAC TGTCCCCAGC
	GAGAGCACCC ACTCTGTGCC AGGCTCTGTG CTGGCTCACA ACTTGACAAA GAAGGAACCT
	GAGTCTCAGG GTGGAGGGAC CTTGCGATGG CAGAGCTTGG AGCTGAAGCC AGGCAGCATG
	GCGCCGCAGC CTCCACCTCT CCCACTGCGT CACGAGACAT CTTCTCTGCA GAACCCACAT
	AACAGCCCAC AGCACAGCGT GCACAGAGCA CAGGGGCTCG CTCTGACCAC CGTGCCCGGA
	AGTACCCTCT CCCACAGCTG CCAACTTGCA CATTGGCCAG GCCGAGCCAC AGTTTCCTGG
	GGGTCAGTAG AATGGGACTA
	T
	GGACACCTAC GACCTCATTG GGCTGCAATA AGGATTTAAT TATCCAGTTA CTGCATAAAA
	GGCTCAGGGC TGCTGCAGGC CACATGGTAG CTTGTGTTAA GGAGAAAAAG GAACCGTTTT
	TTTTTTTTTG TTTGTTTGTT TTTTTGAGAC AGAGTTTCGC TCTTGTTGCC CAGGCTGGAG
	TGCAATGGTG TGATCTTGGC TCACTGCAAC CTCTGCCTCC CGGGTTCAAG CGATTCTCCT
	GCCTCAGCAT CCCAAGTAGT TGGGATTACA GGCATGCACC ACCATGCCCA GCTAATTTTG
	TATTTTTAGT AGAGATGGGG TTTCTCCATG TTGGCCAAGC TGGTCTCAAA CTCCTGACCT
	CAGGTGATCC ACCTGCCTCA GCCTCGCAAA GTGCTGGGAT TACAGGAGCA AGCCACTGCA
	CCTGGCCTAA AAGGAACCCT TTTCTTGAGA CACATGACTG CCATCTGCTG GAAATCTTTC
	TAACACATGG AATCAGATGA
37	GGGAGACAGA CAAAAGGATG GTGGGCTGGG GCTTGGCCTC CTCTCCCATC CCCGTCCCCA	Chromosomale Region von Nukleotid 45962185 bis 45963185 von Chromosom 20 mit C an der Position von rs11906879 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	CCATGCCTGT GGCCACAGTC TTAGGGTTGC TGCGGGAGCA GCTCACAGAA CACAGGCATG
	TGGACAACAC ACCCCGACGC AAGGGTCAAA ACCTAGGAAG GCCCGGGGAC TGTCCCCAGC
	GAGAGCACCC ACTCTGTGCC AGGCTCTGTG CTGGCTCACA ACTTGACAAA GAAGGAACCT
	GAGTCTCAGG GTGGAGGGAC CTTGCGATGG CAGAGCTTGG AGCTGAAGCC AGGCAGCATG
	GCGCCGCAGC CTCCACCTCT CCCACTGCGT CACGAGACAT CTTCTCTGCA GAACCCACAT
	AACAGCCCAC AGCACAGCGT GCACAGAGCA CAGGGGCTCG CTCTGACCAC CGTGCCCGGA
	AGTACCCTCT CCCACAGCTG CCAACTTGCA CATTGGCCAG GCCGAGCCAC AGTTTCCTGG
	GGGTCAGTAG AATGGGACTA
	C
	GGACACCTAC GACCTCATTG GGCTGCAATA AGGATTTAAT TATCCAGTTA CTGCATAAAA
	GGCTCAGGGC TGCTGCAGGC CACATGGTAG CTTGTGTTAA GGAGAAAAAG GAACCGTTTT
	TTTTTTTTTG TTTGTTTGTT TTTTTGAGAC AGAGTTTCGC TCTTGTTGCC CAGGCTGGAG
	TGCAATGGTG TGATCTTGGC TCACTGCAAC CTCTGCCTCC CGGGTTCAAG CGATTCTCCT
	GCCTCAGCAT CCCAAGTAGT TGGGATTACA GGCATGCACC ACCATGCCCA GCTAATTTTG
	TATTTTTAGT AGAGATGGGG TTTCTCCATG TTGGCCAAGC TGGTCTCAAA CTCCTGACCT
	CAGGTGATCC ACCTGCCTCA GCCTCGCAAA GTGCTGGGAT TACAGGAGCA AGCCACTGCA
	CCTGGCCTAA AAGGAACCCT TTTCTTGAGA CACATGACTG CCATCTGCTG GAAATCTTTC
	TAACACATGG AATCAGATGA
38	CCCTGTCCCC CAATCACCTC TGTAGACAAA TCCTATGGTG GCTACGAGGT GGTGGGTGGC	Chromosomale Region von Nukleotid 31115771 bis 31116771 von Chromosom 6 mit T an der Position von rs3094216 (Risikoallel unterstrichen)
	TCCTCTGACA GTTATCTGGT TCCAGGCATG ACCTACAGTA AGGGTAAAAT CTACCCTGTG
	GGCTACTTCA CCAAAGAGAA CCCTGTGAAA GGCTCTCCAG GGGTCCCTTC CTTTGCAGCT
	GGGCCCCCCA TCTCTGAGGG CAAATACTTC TCCAGCAACC CCATCATCCC CAGCCAGTCG
	GCAGCTTCCT CGGCCATTGC ATTCCAGCCA GTGGGGACTG GTGGGGTCCA GCTCTGTGGA
	GGCGGCTCCA CGGGCTCCAA GGGACCCTGC TCTCCCTCCA GTTCTCGAGT CCCCAGCAGT
	TCTAGCATTT CCAGCAGCTC CGGTTTACCC TACCATCCCT GCGGCAGTGC TTCCCAGAGC
	CCCTGCTCCC CACCAGGCAC CGGCTCCTTC AGCAGCAGCT CCAGTTCCCA ATCCAGTGGC
	AAAATCATCC TTCAGCCTTG
	T
	GGCAGCAAGT CCAGCTCTTC TGGTCACCCT TGCATGTCTG TCTCCTCCTT GACACTGACT
	GGGGGCCCCG ATGGCTCTCC CCATCCTGAT CCCTCCGCTG GTGCCAAGCC CTGTGGCTCC
	AGCAGTGCTG GAAAGATCCC CTGCCGCTCC ATCCGGGATA TCCTAGCCCA AGTGAAGCCT
	CTGGGGCCCC AGCTAGCTGA CCCTGAAGTT TTCCTACCCC AAGGAGAGTT ACTCAACAGT
	CCATAAGAAG TCAACTGTTG TGTGTGTGCA TGCCTTGGGC ACAAACAAGC ACATACACTA
	TATCCCATAT GGGAGAAGTC CAGTGCCCAG GCATAGGGTT AGCTCAGTTT CCCTCCTTCC
	CAAAAGAGTG GTTCTGCTTT CTCCACTACC CCAAGGTTGC AGACTCTCTC TTATCACCCC
	TTCCTCCTTC CTCTTCTCAA AATGGTAGAT TCAAAGCTCC TCTCTTGATT CTCTCCTACT
	GTTTAAATTC CCATTCCACC
39	CCCTGTCCCC CAATCACCTC TGTAGACAAA TCCTATGGTG GCTACGAGGT GGTGGGTGGC	Chromosomale Region von Nukleotid 31115771 bis 31116771 von Chromosom 6 mit C an der Position von rs3094216 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TCCTCTGACA GTTATCTGGT TCCAGGCATG ACCTACAGTA AGGGTAAAAT CTACCCTGTG
	GGCTACTTCA CCAAAGAGAA CCCTGTGAAA GGCTCTCCAG GGGTCCCTTC CTTTGCAGCT
	GGGCCCCCCA TCTCTGAGGG CAAATACTTC TCCAGCAACC CCATCATCCC CAGCCAGTCG
	GCAGCTTCCT CGGCCATTGC ATTCCAGCCA GTGGGGACTG GTGGGGTCCA GCTCTGTGGA
	GGCGGCTCCA CGGGCTCCAA GGGACCCTGC TCTCCCTCCA GTTCTCGAGT CCCCAGCAGT
	TCTAGCATTT CCAGCAGCTC CGGTTTACCC TACCATCCCT GCGGCAGTGC TTCCCAGAGC
	CCCTGCTCCC CACCAGGCAC CGGCTCCTTC AGCAGCAGCT CCAGTTCCCA ATCCAGTGGC
	AAAATCATCC TTCAGCCTTG C
	GGCAGCAAGT CCAGCTCTTC TGGTCACCCT TGCATGTCTG TCTCCTCCTT GACACTGACT
	GGGGGCCCCG ATGGCTCTCC CCATCCTGAT CCCTCCGCTG GTGCCAAGCC CTGTGGCTCC
	AGCAGTGCTG GAAAGATCCC CTGCCGCTCC ATCCGGGATA TCCTAGCCCA AGTGAAGCCT
	CTGGGGCCCC AGCTAGCTGA CCCTGAAGTT TTCCTACCCC AAGGAGAGTT ACTCAACAGT
	CCATAAGAAG TCAACTGTTG TGTGTGTGCA TGCCTTGGGC ACAAACAAGC ACATACACTA
	TATCCCATAT GGGAGAAGTC CAGTGCCCAG GCATAGGGTT AGCTCAGTTT CCCTCCTTCC
	CAAAAGAGTG GTTCTGCTTT CTCCACTACC CCAAGGTTGC AGACTCTCTC TTATCACCCC
	TTCCTCCTTC CTCTTCTCAA AATGGTAGAT TCAAAGCTCC TCTCTTGATT CTCTCCTACT
	GTTTAAATTC CCATTCCACC
40	ACCAGCTTTG CATCCATACT CATGGAGTGG TTTGGATACC AAAGTGAAGT CCCAAAATTT	Chromosomale Region von Nukleotid 7520468 bis 7521068 von Chromosom 5 mit G an der Position von rs13166360 (Risikoallel unterstrichen)
	TGAAAACAAA CTTTTCTCCA TCACAACGAT TAGTCTGTTA TTGTAATCCA GTGGACTTAT
	TTGCATCGAC TGCCCTATTT TGTCTATAGA TTATTTCTAA AATGAGCATG TCTCATGCTG
	TTCTATGCAG CCTTTAGTGG CATGGAAACA GGAGGCTCTT AGAAACCAGA ATATTTGGTG
	ACTCTTATTG TTCTTCTTCT CTGCCCGTAG GTATCGTTCT TCCTCTTCAT CATCTTCGTG
	G TGTACACCAT GCTGCCCTTC AACATGCGAG ACGCCATCAT TGCCAGCGTC CTCACCTCCT
	CCTCCCACAC CATCGTGCTT AGCGTCTGCC TGTCTGCAAC ACCGGGAGGC AAGGAGCACC
	TGGTCTGGCA GGTGGGTGCA CCTCCACATC CATGGAGAAT GACTTTCCAC ATCCCACCAG
	GGGGTGAGGC AGGTGCTGCT GGCCCATTCA GGGTGTGTGT AGTGTGGTAC CTGCAGCTGT
	TCCCTTTCTG CCCCTTGAGA CTGACCCCCT ATAACACTGA GGAGCCAGCC CCACTCCACT
41	ACCAGCTTTG CATCCATACT CATGGAGTGG TTTGGATACC AAAGTGAAGT CCCAAAATTT	Chromosomale Region von Nukleotid 7520468 bis 7521068 von Chromosom 5 mit G an der Position von rs13166360 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TGAAAACAAA CTTTTCTCCA TCACAACGAT TAGTCTGTTA TTGTAATCCA GTGGACTTAT
	TTGCATCGAC TGCCCTATTT TGTCTATAGA TTATTTCTAA AATGAGCATG TCTCATGCTG
	TTCTATGCAG CCTTTAGTGG CATGGAAACA GGAGGCTCTT AGAAACCAGA ATATTTGGTG
	ACTCTTATTG TTCTTCTTCT CTGCCCGTAG GTATCGTTCT TCCTCTTCAT CATCTTCGTG
	T
	TGTACACCAT GCTGCCCTTC AACATGCGAG ACGCCATCAT TGCCAGCGTC CTCACCTCCT
	CCTCCCACAC CATCGTGCTT AGCGTCTGCC TGTCTGCAAC ACCGGGAGGC AAGGAGCACC
	TGGTCTGGCA GGTGGGTGCA CCTCCACATC CATGGAGAAT GACTTTCCAC ATCCCACCAG
	GGGGTGAGGC AGGTGCTGCT GGCCCATTCA GGGTGTGTGT AGTGTGGTAC CTGCAGCTGT
	TCCCTTTCTG CCCCTTGAGA CTGACCCCCT ATAACACTGA
	GGAGCCAGCC CCACTCCACT
42	CACCTACCGC CCGACCCTGG ACTAGGACAA GGCTCTGGGC TGCCCTGCCC GCCCCCCAGC	Chromosomale Region von Nukleotid 133273806 bis 133274806 von Chromosom 9 mit C an der Position von rs630014 (Risikoallel unterstrichen)
	CCTTCCCTCG GGCACGGCGG CCAGGCGCCC GGGTTGACCG GGAACAGCCT CCATACCCCA
	AACGCGGAGG CGCCTCGGGA AGGCGAGGTG GGCAAGTTCA ATGCCAAGCG TGACGGGGGA
	ACTGTGCCCC GGGCCCTCAG GTGATATAGG AGTTAAGAAG AAATTATTGA GGCAACCAGA
	TGCGGTGACT CAGGCCTGTA ACCCCAGCAC TTTGGGAGGC CGAGGGTGGA TCACCTGTCC
	TTAATTTTCT TGGCGCCAGA AGATGAATTG AGTATTTACC CAGACAACAA CGTCGCTTCA
	GAGGGAGGGA TGCAGAACGC AGGGCCACGG GGCGCAGGCT GCAGGCCAGT GAACCCCAAC
	GCCAAAGGCC AGGGAGAGCC GGGTGGGGTA CCCAGAGCCA GCACACAGCC CTTTAATTTA
	GAGGAGTGCT GTGTACACAT
	C
	TGGGGAGAGA TGTTTTACTT TGATTTGGAA TCAGGTGGCG GATAAGGCAT ACTGAGGCCT
	GACTTGGTGA GGGCTCCTGC CCCGGAGGTG CAGCCCTGGA GGAGCGGGAG GCAGAGGAGT
	GGAAAATTCA TGAAGAAAAC TGGGTATGGT GTAGGTCGAG GCCCTGCCCT CAGTAATGCT
	CACCATTTGT CAGTGTTTAC TGTGAGGCAG CACTGTGTTC AATATCGCTG AGTTCTCAGG
	AAGGAACGGT AAATACTTCC CGGGTCATTC TTTCACCCAC GGGAAAACAG GTTTGGAGAG
	ATCTGGGACA GTGCTCTGGT CCCAGGCAGG AAGGGCTGAG TGGGGCCTGG GACTCAGGTC
	TGACTGCAAA CACCTGCCTC CTCCCTGTGC TGCCAGCGCC TTCCGGGTTC TTCCCTGTCC
	CTCCTTTGTG GTCTTTGTTT TCCCTTTTTT GTCTTAATAT GTTTCAACGG ATGTATACAA
	TAAACCGCAC ATAAAAGGTA
43	CACCTACCGC CCGACCCTGG ACTAGGACAA GGCTCTGGGC TGCCCTGCCC GCCCCCCAGC	Chromosomale Region von Nukleotid 133273806 bis 133274806 von Chromosom 9 mit T an der Position von rs630014 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	CCTTCCCTCG GGCACGGCGG CCAGGCGCCC GGGTTGACCG GGAACAGCCT CCATACCCCA
	AACGCGGAGG CGCCTCGGGA AGGCGAGGTG GGCAAGTTCA ATGCCAAGCG TGACGGGGGA
	ACTGTGCCCC GGGCCCTCAG GTGATATAGG AGTTAAGAAG AAATTATTGA GGCAACCAGA
	TGCGGTGACT CAGGCCTGTA ACCCCAGCAC TTTGGGAGGC CGAGGGTGGA TCACCTGTCC
	TTAATTTTCT TGGCGCCAGA AGATGAATTG AGTATTTACC CAGACAACAA CGTCGCTTCA
	GAGGGAGGGA TGCAGAACGC AGGGCCACGG GGCGCAGGCT GCAGGCCAGT GAACCCCAAC
	GCCAAAGGCC AGGGAGAGCC GGGTGGGGTA CCCAGAGCCA GCACACAGCC CTTTAATTTA
	GAGGAGTGCT GTGTACACAT
	T TGGGGAGAGA TGTTTTACTT TGATTTGGAA TCAGGTGGCG GATAAGGCAT ACTGAGGCCT
	GACTTGGTGA GGGCTCCTGC CCCGGAGGTG CAGCCCTGGA GGAGCGGGAG GCAGAGGAGT
	GGAAAATTCA TGAAGAAAAC TGGGTATGGT GTAGGTCGAG GCCCTGCCCT CAGTAATGCT
	CACCATTTGT CAGTGTTTAC TGTGAGGCAG CACTGTGTTC AATATCGCTG AGTTCTCAGG
	AAGGAACGGT AAATACTTCC CGGGTCATTC TTTCACCCAC GGGAAAACAG GTTTGGAGAG
	ATCTGGGACA GTGCTCTGGT CCCAGGCAGG AAGGGCTGAG TGGGGCCTGG GACTCAGGTC
	TGACTGCAAA CACCTGCCTC CTCCCTGTGC TGCCAGCGCC TTCCGGGTTC TTCCCTGTCC
	CTCCTTTGTG GTCTTTGTTT TCCCTTTTTT GTCTTAATAT GTTTCAACGG ATGTATACAA
	TAAACCGCAC ATAAAAGGTA
44	CAAGGTACTA AGGACTCTTC AGGGGAAATA CAACTTGAGC AGAGTGGTTC CCTCCTCTTG	Chromosomale Region von Nukleotid 19960840 bis 19961840 von Chromosom 22 mit C an der Position von rs165656 (Risikoallel unterstrichen)
	TGGTTCACAA GGTGCAGGTG CACACACACA TAGCCCACAG GGCAGTGTGG ACAGGGACCA
	GGAGACTGCC CCTGGGGTCC CTGGCTGGGG GACACTAGTA GGGATGTCCC TTGGCCTCTC
	TGAGGCCTTC TGCTGTCTCT TCTGAGGCCG GAAAGGCGAA GCACTGCCCT CGCCCTGCTA
	GGGAAGGCTC AGGCCAGGCT GGCCCTATCC GGGGAAGGGG CTCAGGTATC TGGACCTTGG
	TCATCGCCAG GTTAGGGTTT ATGTTGATGA TTATCCAAAG GCAAAATTGA TTTCCACAGA
	AATAACATCT GCTTTGCTGC CGAGCTCAGA GGAGACCCCA GACCCCTCCC GCAGCCAGAG
	GGCTGGAGCC TGCTCAGAGG TGCTTTGAAG GTGAGTTGGC CAACGGAAGC CGGGGCAGTG
	CCAGGGTGGG TACAGATTCC
	C
	GCCCGGTGCA TGGGCACAGG TCTGCTGAGC ACATGTCCAC TCTGCCTGTG TAAATAGGCC
	ACATGGCCTG AAATCCCCTA GAAGCCTGGT GTCCGCATGA CCTCCCCCTA GGGCGGAGCC
	TCTGCTTCCC TGTTCTCTTC TGCTCTGTCC TCTGGTGCCC TGAGGCTGGC CTCCAGGGGT
	GTCCCCTCTG TGGCCCTAGG CCTGCCTCCT TGCCTGGGTG TGCCTTTCTA AAATGGAGCG
	TCCAGCAGAG AGTGGGATCT CCTATGCCAC TGGGAGCCCA GGGCCCCATC CCAGAAAGAC
	CTCTGAGTGA GCACAGGGGC CCTAGAAGAA GTTTCCTTGT GTCCTTCCCG TTTTAGGGTC
	TGTGACCTGA ACCCCTGGGC TTCTGCCTCA GGCCTCCTGT GCTCTGCTCT CTGCCTGCTG
	GGTCCCCTCA CCAGGCTTCT GTCTGGTTCC CAGGCTACCT GCCTGGAGGG TCACACCAGG
	AGGATTTCAA ACAGGTTTCA
45	CAAGGTACTA AGGACTCTTC AGGGGAAATA CAACTTGAGC AGAGTGGTTC CCTCCTCTTG	Chromosomale Region von Nukleotid 19960840 bis 19961840 von Chromosom 22 mit G an der Position von rs165656 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TGGTTCACAA GGTGCAGGTG CACACACACA TAGCCCACAG GGCAGTGTGG ACAGGGACCA
	GGAGACTGCC CCTGGGGTCC CTGGCTGGGG GACACTAGTA GGGATGTCCC TTGGCCTCTC
	TGAGGCCTTC TGCTGTCTCT TCTGAGGCCG GAAAGGCGAA GCACTGCCCT CGCCCTGCTA
	GGGAAGGCTC AGGCCAGGCT GGCCCTATCC GGGGAAGGGG CTCAGGTATC TGGACCTTGG
	TCATCGCCAG GTTAGGGTTT ATGTTGATGA TTATCCAAAG GCAAAATTGA TTTCCACAGA
	AATAACATCT GCTTTGCTGC CGAGCTCAGA GGAGACCCCA GACCCCTCCC GCAGCCAGAG
	GGCTGGAGCC TGCTCAGAGG TGCTTTGAAG GTGAGTTGGC CAACGGAAGC CGGGGCAGTG
	CCAGGGTGGG TACAGATTCC
	G
	GCCCGGTGCA TGGGCACAGG TCTGCTGAGC ACATGTCCAC TCTGCCTGTG TAAATAGGCC
	ACATGGCCTG AAATCCCCTA GAAGCCTGGT GTCCGCATGA CCTCCCCCTA GGGCGGAGCC
	TCTGCTTCCC TGTTCTCTTC TGCTCTGTCC TCTGGTGCCC TGAGGCTGGC CTCCAGGGGT
	GTCCCCTCTG TGGCCCTAGG CCTGCCTCCT TGCCTGGGTG TGCCTTTCTA AAATGGAGCG
	TCCAGCAGAG AGTGGGATCT CCTATGCCAC TGGGAGCCCA GGGCCCCATC CCAGAAAGAC
	CTCTGAGTGA GCACAGGGGC CCTAGAAGAA GTTTCCTTGT GTCCTTCCCG TTTTAGGGTC
	TGTGACCTGA ACCCCTGGGC TTCTGCCTCA GGCCTCCTGT GCTCTGCTCT CTGCCTGCTG
	GGTCCCCTCA CCAGGCTTCT GTCTGGTTCC CAGGCTACCT GCCTGGAGGG TCACACCAGG
	AGGATTTCAA ACAGGTTTCA
46	CCACAGAACA TGAATGTTCA GTAAGATATT AATAGATGCT CCTTGAAAAA GTATTTGAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 172557021 bis 172558982 von Chromosom 4 mit A an der Position von rs2332519 (Risikoallel unterstrichen)
	GTCAAAAACT TATGTAACCC TTTCGTTGCA TTTTCCCTGC TGTAGCATAA TCAATGGGAG
	CCTATCTTAG GAGTTGTAAG GAAAAATTGC ATGAGTTCAA GTTCTGGTCA AGCAAtgtga
	gacatcaggc aagtcattta accatcacgt acctctgttt cttcatctgt caagtgaaag
	TACTTATAGT AGTTTCCTCA TACATtaaaa cattaagcct tttagaagaa aacataggag
	accttggggc tggcaaatgt atctcttaga tatgacacag aaaaactaac caggagagaa
	aaaaattgat cagttgggct tcctcaagat taaaaatgcc tgttcatcag aagttaccat
	taataaaatg aaatgcaagg cacggactgg gagaaaatat ttgcaatact tatatccagc
	tgaaaaattt atcctgaata tataaagaat tatttcaact cactaataag agggcaaa
	A
	tacctgaata atgtacaaaa gacttgaaca gaaacttcat aaggaagata tacaaatggt
	caataaacat atgaaaaatt actcaatacc attagtcgtc atgaaatggg aaattaaaac
	cattatgaaa tactactaca taaattctag aatggctgac atttaaaaag actttccaat
	accaattctt gacaatgata tgaaacatct ggcaatttca tacattgctg attggagcat
	aaaatgttat agccacatta gaaaaagaaa tctaggtgtt ttttttaaga tgttaagcat
	atatctacct atgacccaga aaattaattt ctagatatat atcaagaaaa ataaaaacat
	attcacatca aaaatttgta caggaatagt tatagaagct taaataataa aacccccaaa
	ctggaaacaa cccaaatgtc catcaacaga aaaacaggta agtaaatcac agtatgttca
	tataatgcaa tactactaaa caatataaaa taatggaatg atgatatatc cagaaacact
	gatgatactt gtagatatta tgatatgcaa aaatgcattt atgtgaaggt ccagaacagg
	caagaactaa attatgaagg aaaacagaat cattgttgcc
	atttgtgtgg gcaagtgtga
	aaaatgacaa gagaacagca tgaacaaact tcaaacctac cagataaaga aaatatccta
	tattttgaaa aaggtgtaag ttaaatgagg ggttatgaac tgaattgtgt tcctgtaaaa
	ttcatatatt gaagctctaa accccactgt gactatattt ggagacaggg cctttaaaat
	agtaattatg gttaaaggag gtcacaaaag tgagctctta gtccaataag actggtgtcc
	ttacaagaag aggaagagac agcagggatg tgtgtgcaca gaaaaaagat gatgtgagga
	tacagagaga aggtggccat ctgtaagcca gcgagagaga cctcagcaga aaccaacact
	gtgggcaact tgatcttgga cttttagcct ccagaactgt gaggtaatac atttatgttg
	tttaagccac cgagtctgtg ctatttttgt ataaccaccc tagcaaacta acatagggag
	tatatgcttg tcaaaactta tcaagctcca tatacaagat tggttgtttc agtctatgta
	agttatattt caacattaaa aaaATAGAAA AGAGTGGTCA TTATCTCATA TGTCGGTTGC
	CGAAAATATA AGTTGATCAA AACTATTTCA CATCTTTGGG TTCCCTAAAA TAAAGTTTAA
	GTTTGGGGAA AACCCTGGGA TGGAAATGCT TCCAAATCCC ACCCTCTGGT GCCATTTGTT
	TATTCAGTGC TTTTTGTCAT GGAGTAAAAT CAAACAAATT GTT
47	CCACAGAACA TGAATGTTCA GTAAGATATT AATAGATGCT CCTTGAAAAA GTATTTGAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 172557021 bis 172558982 von Chromosom 4 mit G an der Position von rs2332519 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	GTCAAAAACT TATGTAACCC TTTCGTTGCA TTTTCCCTGC TGTAGCATAA TCAATGGGAG
	CCTATCTTAG GAGTTGTAAG GAAAAATTGC ATGAGTTCAA GTTCTGGTCA AGCAAtgtga
	gacatcaggc aagtcattta accatcacgt acctctgttt cttcatctgt caagtgaaag
	TACTTATAGT AGTTTCCTCA TACATtaaaa cattaagcct tttagaagaa aacataggag
	accttggggc tggcaaatgt atctcttaga tatgacacag aaaaactaac caggagagaa
	aaaaattgat cagttgggct tcctcaagat taaaaatgcc tgttcatcag aagttaccat
	taataaaatg aaatgcaagg cacggactgg gagaaaatat ttgcaatact tatatccagc
	tgaaaaattt atcctgaata tataaagaat tatttcaact cactaataag agggcaaa
	G
	tacctgaata atgtacaaaa gacttgaaca gaaacttcat aaggaagata tacaaatggt
	caataaacat atgaaaaatt actcaatacc attagtcgtc atgaaatggg aaattaaaac
	cattatgaaa tactactaca taaattctag aatggctgac atttaaaaag actttccaat
	accaattctt gacaatgata tgaaacatct ggcaatttca tacattgctg attggagcat
	aaaatgttat agccacatta gaaaaagaaa tctaggtgtt ttttttaaga tgttaagcat
	atatctacct atgacccaga aaattaattt ctagatatat atcaagaaaa ataaaaacat
	attcacatca aaaatttgta caggaatagt tatagaagct taaataataa aacccccaaa
	ctggaaacaa cccaaatgtc catcaacaga aaaacaggta agtaaatcac agtatgttca
	tataatgcaa tactactaaa caatataaaa taatggaatg atgatatatc cagaaacact
	gatgatactt gtagatatta tgatatgcaa aaatgcattt atgtgaaggt ccagaacagg
	caagaactaa attatgaagg aaaacagaat cattgttgcc atttgtgtgg gcaagtgtga
	aaaatgacaa gagaacagca tgaacaaact tcaaacctac cagataaaga aaatatccta
	tattttgaaa aaggtgtaag ttaaatgagg ggttatgaac tgaattgtgt tcctgtaaaa
	ttcatatatt gaagctctaa accccactgt gactatattt ggagacaggg cctttaaaat
	agtaattatg gttaaaggag gtcacaaaag tgagctctta gtccaataag actggtgtcc
	ttacaagaag aggaagagac agcagggatg tgtgtgcaca gaaaaaagat gatgtgagga
	tacagagaga aggtggccat ctgtaagcca gcgagagaga cctcagcaga aaccaacact
	gtgggcaact tgatcttgga cttttagcct ccagaactgt gaggtaatac atttatgttg
	tttaagccac cgagtctgtg ctatttttgt ataaccaccc tagcaaacta acatagggag
	tatatgcttg tcaaaactta tcaagctcca tatacaagat tggttgtttc agtctatgta
	agttatattt caacattaaa aaaATAGAAA AGAGTGGTCA TTATCTCATA TGTCGGTTGC
	CGAAAATATA AGTTGATCAA AACTATTTCA CATCTTTGGG TTCCCTAAAA TAAAGTTTAA
	GTTTGGGGAA AACCCTGGGA TGGAAATGCT TCCAAATCCC ACCCTCTGGT GCCATTTGTT
	TATTCAGTGC TTTTTGTCAT GGAGTAAAAT CAAACAAATT GTT
48	GCACTGACAG CATCTGCCAT ATTACGGATC TATTTATAAG CCATGTTAAG GTTTTAATGT	Chromosomale Region von Nukleotid 61742 bis 62242 von Chromosom 7 mit G an der Position von rs17170936 (Risikoallel unterstrichen)
	TATCTTAGGG GTTAAAGGAA GTCAAGGAAG GATGTTTTTT AATCCATAGA ATAACGTGAT
	CAGATTGACA CTTTAGCCAG ATAATACCAT CTGCAGAGTG CAAAATGCAT AACAGGAAGT
	GAGAAGCTGC AGGGAGACCA AATTGGAGGT TGCCATGGTT ATCACAGAAT TGCACATTGT
	AATGCACAAA
	G
	CAGCTCACAT ATGTGGAGAA AATGCAATGT CTTTATCTGT GTCTGATGAT GTCGTATTCC
	TTCTGGGTAG CAAAGGCAAA TAAGCTAAAC ATCCAGGCTG GTTTAAAGCT GATTCTGACT
	TAATCATTTC AAAATTCCTT CCTGGTTGTG CTCTGTCCCT CATGAATAAA AATGTTCAGT
	TTCTCGAAGA GCCTTTCCCG TCCTCTGCTT CTTTCTATAA GGTGGGGACC AGGTGTACAG
	AATATAAAAG
49	GCACTGACAG CATCTGCCAT ATTACGGATC TATTTATAAG CCATGTTAAG GTTTTAATGT	Chromosomale Region von Nukleotid 61742 bis 62242 von Chromosom 7 mit A an der Position von rs17170936 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TATCTTAGGG GTTAAAGGAA GTCAAGGAAG GATGTTTTTT AATCCATAGA ATAACGTGAT
	CAGATTGACA CTTTAGCCAG ATAATACCAT CTGCAGAGTG CAAAATGCAT AACAGGAAGT
	GAGAAGCTGC AGGGAGACCA AATTGGAGGT TGCCATGGTT ATCACAGAAT TGCACATTGT
	AATGCACAAA
	A
	CAGCTCACAT ATGTGGAGAA AATGCAATGT CTTTATCTGT GTCTGATGAT GTCGTATTCC
	TTCTGGGTAG CAAAGGCAAA TAAGCTAAAC ATCCAGGCTG GTTTAAAGCT GATTCTGACT
	TAATCATTTC AAAATTCCTT CCTGGTTGTG CTCTGTCCCT CATGAATAAA AATGTTCAGT
	TTCTCGAAGA GCCTTTCCCG TCCTCTGCTT CTTTCTATAA GGTGGGGACC AGGTGTACAG
	AATATAAAAG
50	ACTGTGTGCT CTTCCCTACT GTTCCATGGA CATCACCGTA TTCAGAAGGG TACCCTAAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 17812995 bis 17813995 von Chromosom 11 mit A an der Position von rs1548528 (Risikoallel unterstrichen)
	CAAGCTAGAC TAAGGATCCT GGATTCAGTC CCAGCCTTAT CACTTCCATC TGTGTAAATT
	TAGGCAAGTC ATTTAATCTC TTTGAACCTT AGTGGCCTTG CTTGAAAAAC AGAAGTACCA
	ATTTCCATAC CAGTATCCTG TCTACCTCAC GAAGCTGGTG TGAGGACCAG AGATGATGAA
	TGGTAAAAGT GCTCTGAAAG CAGCCAAGTG GTGTCTGTGC AAAGATGAGG TGGAGTTTTG
	TTTCCAGAAT CTTATAAAAA GGTAGCTGAG GCCTAAGCTC ATGAGGTGAC TTGCTCATGA
	TCATGTGGGG AGACAGTGGC AAAGCAGGGT TCCAGTCTTC TAATTCTTGG TCCAGAGCTC
	TTTTCACAAC CTTTTGCTAC CTTAGAGATC CCATCTAAAA CATTCTTCAA CTTTGGCAAA
	AGCAATTCCA CATTCCATTA
	A
	AATGAGAAGC ATTTTGGATC ACCTGCAGAG TATAAATCTC TGTCATGGAA TGGAGTCCAG
	CTCTCTACTT CCAGGCAGAA TGCCACCTGA AACATTCTAG GCAGGGAGTT AACTCTTACT
	CCCCCACAAA AATCTTTCCT TACAGTCTCT CAGTCACTGC TAACTAACCT GTGCCAGAAA
	GGTCATCCTG GTAGCTGAAA TATTCTCACT GTGGCAGAGC CCACATCTTC TGATCAAACC
	TCAGAAACAA AAATAAGGAA TGCAACACCG CAAACATTAG AGAAGCAGAT TGAAAACAAT
	GTGTACAGGA TATGGAGGAA AACTCGTTAT CTGTATATCT GTGCCTGGAG CACAGGTTCA
	ATGGAAAACC ACTAAAGCTA TCCCAGGGCT TGACTCAGGA AGTGGGGACA CTGCTTCCCT
	GAGATGTAAA CTCAGCAGAA GCAGATCTGA GAGAGACAGA AGGGACACAC AGACCCCACT
	GCTTAGGTTC TAACAGCTTG
51	ACTGTGTGCT CTTCCCTACT GTTCCATGGA CATCACCGTA TTCAGAAGGG TACCCTAAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 17812995 bis 17813995 von Chromosom 11 mit C an der Position von rs1548528 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	CAAGCTAGAC TAAGGATCCT GGATTCAGTC CCAGCCTTAT CACTTCCATC TGTGTAAATT
	TAGGCAAGTC ATTTAATCTC TTTGAACCTT AGTGGCCTTG CTTGAAAAAC AGAAGTACCA
	ATTTCCATAC CAGTATCCTG TCTACCTCAC GAAGCTGGTG TGAGGACCAG AGATGATGAA
	TGGTAAAAGT GCTCTGAAAG CAGCCAAGTG GTGTCTGTGC AAAGATGAGG TGGAGTTTTG
	TTTCCAGAAT CTTATAAAAA GGTAGCTGAG GCCTAAGCTC ATGAGGTGAC TTGCTCATGA
	TCATGTGGGG AGACAGTGGC AAAGCAGGGT TCCAGTCTTC TAATTCTTGG TCCAGAGCTC
	TTTTCACAAC CTTTTGCTAC CTTAGAGATC CCATCTAAAA CATTCTTCAA CTTTGGCAAA
	AGCAATTCCA CATTCCATTA
	C
	AATGAGAAGC ATTTTGGATC ACCTGCAGAG TATAAATCTC TGTCATGGAA TGGAGTCCAG
	CTCTCTACTT CCAGGCAGAA TGCCACCTGA AACATTCTAG GCAGGGAGTT AACTCTTACT
	CCCCCACAAA AATCTTTCCT TACAGTCTCT CAGTCACTGC TAACTAACCT GTGCCAGAAA
	GGTCATCCTG GTAGCTGAAA TATTCTCACT GTGGCAGAGC CCACATCTTC TGATCAAACC
	TCAGAAACAA AAATAAGGAA TGCAACACCG CAAACATTAG AGAAGCAGAT TGAAAACAAT
	GTGTACAGGA TATGGAGGAA AACTCGTTAT CTGTATATCT GTGCCTGGAG CACAGGTTCA
	ATGGAAAACC ACTAAAGCTA TCCCAGGGCT TGACTCAGGA AGTGGGGACA CTGCTTCCCT
	GAGATGTAAA CTCAGCAGAA GCAGATCTGA GAGAGACAGA AGGGACACAC AGACCCCACT
	GCTTAGGTTC TAACAGCTTG
52	accttgtgat ccatccgtct tggcctccca aagtgctgag attacaggtg tgaaccaccg	Chromosomale Region von Nukleotid 88301811 bis 88303685 von Chromosom 9 mit T an der Position von rs7868935 (Risikoallel unterstrichen)
	cacctggcag acagagcaat tctatcagca ctatgtgcct gaaaaagtgc aagagaaaca
	tgtctagatt cagcccatct ctgcactgct gaaatcctcc ccaaatctag tcattttatg
	gacccagacg gccacctcaa gtgagtatat ggggatacct gcttgtcaat tacagtcacc
	ttctggacct gaaagttcaa ggtacccatt cttctgatag cctctatatg tcttacttta
	gtgcacccct caaattccca cagtggccag gcatggtggc ttatgcctat aatcccagca
	cttagtaagc taaggcgggt ggagcacttg agatcaggag tttgatacca gcctgaccaa
	catggtgaaa ctccgtctct actaaaaata caaaaattag ccgggcatgg tggcaggcac
	ctgtagtccc agctacttgg gaggctgggg cacaagaatt gcttgaaccc aggaggcgaa
	ggttgaagtg agctgagatg gtgccactgc actctagcct gggtgacaga gtgagactct
	gtctcaaaaa agaaaaagaa aaagaaaatc cccatagtga tttccataga accatgcccc
	atacaagtat ctcttaaata ggacaagttt ctatagcctc ctgcctgacc atacggccag
	gccattgacc atcacccatg aattggtaaa aactgaaaca tacaggctct taccactctt
	caattcttcc gtcactgcta gaaactcagc ccactgagct gatttgtttt taccttcctc
	aatcagaggg gtatctttcc aaacaggctg tctgttcacc ttggaactgt catcaacaca
	ccagccagtt ctttg
	T tggtcagtca agagcagttt atagagcacg gttcatgtga taataggatc tggcagctcc
	taatgcaatt tctgaatcag tcctggggga acagaggctc cctgtttgtg agtttctgct
	cctttgtgcc ccaggcagca tgatcctgta taagccactt ccatcttatt atgaagctcc
	tgtgagcact gccttcccca ttagaatggt tctctgacat cactcaggac atcatgggta
	ttttcagttt caagattatt ttatgtcctt ttatcatagg atggcttcca ttaatgtttg
	atagtaagct agtacgtgcc ccccagatgg aaattcactg gtccaaagcc cagtagatgt
	ggctgggatg cacttacggg ctttctccac tagccccact ttatactcca cacagggcta
	tcccactgag ggtctgtctc tcctagcctt ccaccttcta ctccgcactg tgtgagctca
	ggcaatcttt ctgctcccca cacagcatgt ccaattaata ttgcttgaaa agcaaattta
	atgccttctg ttttatagca gcagttcccc agtcagatac cacgtccatc tccgtaagcc
	attcaggtaa aagagacaca gcaacttcaa acataCCCAT TTTTATTCTT ACTTTCCCCT
	TAATCCCATC AATCCTGATA TTCCTAAGTG AAGCCTCCAT TAGGACTTCC CCAACAATTT
	TTGGTTTTAC AATACTAGGT AGAGGAGGCA TTCCACAGTC AAACATGATA TCCACTCCCA
	TAAAACATTC AGGAAGAGGA GACACAACCT CTTCACATAA AACCTGTTTA ATACCCCAAT
	TTTCATGCAA TCTTTCATCC TAATCCCACC AATCCTTTCA TTTCTATATT CTCTCAGTAT
	AATTGCTGCT GAGTTAGGGC TTCACCAACA AGCACTGGCA CCACAGTGTG TGGGGATCC
53	accttgtgat ccatccgtct tggcctccca aagtgctgag attacaggtg tgaaccaccg	Chromosomale Region von Nukleotid 88301811 bis 88303685 von Chromosom 9 mit C an der Position von rs7868935 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	cacctggcag acagagcaat tctatcagca ctatgtgcct gaaaaagtgc aagagaaaca
	tgtctagatt cagcccatct ctgcactgct gaaatcctcc ccaaatctag tcattttatg
	gacccagacg gccacctcaa gtgagtatat ggggatacct gcttgtcaat tacagtcacc
	ttctggacct gaaagttcaa ggtacccatt cttctgatag cctctatatg tcttacttta
	gtgcacccct caaattccca cagtggccag gcatggtggc ttatgcctat aatcccagca
	cttagtaagc taaggcgggt ggagcacttg agatcaggag tttgatacca gcctgaccaa
	catggtgaaa ctccgtctct actaaaaata caaaaattag ccgggcatgg tggcaggcac
	ctgtagtccc agctacttgg gaggctgggg cacaagaatt gcttgaaccc aggaggcgaa
	ggttgaagtg agctgagatg gtgccactgc actctagcct gggtgacaga gtgagactct
	gtctcaaaaa agaaaaagaa aaagaaaatc cccatagtga tttccataga accatgcccc
	atacaagtat ctcttaaata ggacaagttt ctatagcctc ctgcctgacc atacggccag
	gccattgacc atcacccatg aattggtaaa aactgaaaca tacaggctct taccactctt
	caattcttcc gtcactgcta gaaactcagc ccactgagct gatttgtttt taccttcctc
	aatcagaggg gtatctttcc aaacaggctg tctgttcacc ttggaactgt catcaacaca
	ccagccagtt ctttg
	C
	tggtcagtca agagcagttt atagagcacg gttcatgtga taataggatc tggcagctcc
	taatgcaatt tctgaatcag tcctggggga acagaggctc cctgtttgtg agtttctgct
	cctttgtgcc ccaggcagca tgatcctgta taagccactt ccatcttatt atgaagctcc
	tgtgagcact gccttcccca ttagaatggt tctctgacat cactcaggac atcatgggta
	ttttcagttt caagattatt ttatgtcctt ttatcatagg atggcttcca ttaatgtttg
	atagtaagct agtacgtgcc ccccagatgg aaattcactg gtccaaagcc cagtagatgt
	ggctgggatg cacttacggg ctttctccac tagccccact ttatactcca cacagggcta
	tcccactgag ggtctgtctc tcctagcctt ccaccttcta ctccgcactg tgtgagctca
	ggcaatcttt ctgctcccca cacagcatgt ccaattaata ttgcttgaaa agcaaattta
	atgccttctg ttttatagca gcagttcccc agtcagatac cacgtccatc tccgtaagcc
	attcaggtaa aagagacaca gcaacttcaa acataCCCAT TTTTATTCTT ACTTTCCCCT
	TAATCCCATC AATCCTGATA TTCCTAAGTG AAGCCTCCAT TAGGACTTCC CCAACAATTT
	TTGGTTTTAC AATACTAGGT AGAGGAGGCA TTCCACAGTC AAACATGATA TCCACTCCCA
	TAAAACATTC AGGAAGAGGA GACACAACCT CTTCACATAA AACCTGTTTA ATACCCCAAT
	TTTCATGCAA TCTTTCATCC TAATCCCACC AATCCTTTCA TTTCTATATT CTCTCAGTAT
	AATTGCTGCT GAGTTAGGGC TTCACCAACA AGCACTGGCA CCACAGTGTG TGGGGATCC
54	AATTCATACT GGGGAAAAAC CGTATAAGTG TAATGAATGT GGAAAAGCTT TCATTCAGAT	Chromosomale Region von Nukleotid 36949963 bis 36950963 von Chromosom 19 mit T an der Position von rs547483 (Risikoallel unterstrichen)
	GTCAAACCTT ATTAGACACC ACAGAATTCA TACTGGGGAG AAACCTTATG CATGTAAGGA
	TTGTTGGAAA GCCTTCAGTC AGAAATCAAA TCTCATTGAA CATGAGCGAA TTCACACTGG
	AGAGAAACCC TATGAATGTA AGGAATGTGG GAAATCCTTC AGCCAGAAGC AAAATCTTAT
	TGAGCACGAG AAAATTCATA CTGGGGAGAA ACCTTATGCA TGTAATGAAT GTGGTAGAGC
	TTTTTCTCGA ATGTCATCTG TTACGCTACA TATGAGAAGT CACACAGGGG AGAAACCCTA
	TAAATGTAAT AAATGTGGAA AAGCTTTCTC TCAATGCTCA GTATTTATTA TACATATGAG
	AAGTCACACT GGTGAGAAAC CCTATGTATG TAGTGAATGT GGGAAAGCCT TCTCTCAGAG
	TTCATCCCTA ACCGTACATA
	T
	GCGAAATCAT ACAGCTGAGA AACCCTATGA ATGTAAGGAA TGTGGAAAAG CCTTCAGCAG
	GAAAGAAAAT CTCATTACAC ATCAGAAAAT TCACACTGGA GAGAAACCTT ATGAATGCAG
	TGAATGTGGG AAAGCTTTTA TTCAGATGTC AAACCTCATT CGACACCAGA GAATTCATAC
	GGGTGAGAAA CCCTATGCAT GTACAGTATG TGGAAAAGCC TTTAGTCAGA AATCAAACCT
	CACTGAACAT GAGAAAATTC ATACTGGAGA GAAACCTTAT CATTGTAATC AATGTGGGAA
	AGCTTTCAGT CAGAGACAAA ATCTTCTTGA GCATGAAAAA ATTCATACTG GAGAGAAACC
	ATTCAAATGT AATGAATGTG GTAAAGCCTT CTCTCGAATC TCATCCCTCA CTCTTCATGT
	GAGAAGTCAC ACAGGGGAGA AACCCTATGA ATGTAATAAA TGTGGGAAAG CCTTTTCTCA
	GTGCTCATTA CTTATTATAC
55	AATTCATACT GGGGAAAAAC CGTATAAGTG TAATGAATGT	Chromosomale
	GGAAAAGCTT TCATTCAGAT	Region von Nukleotid 36949963 bis 36950963 von Chromosom 19 mit C an der Position von rs547483 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	GTCAAACCTT ATTAGACACC ACAGAATTCA TACTGGGGAG AAACCTTATG CATGTAAGGA
	TTGTTGGAAA GCCTTCAGTC AGAAATCAAA TCTCATTGAA CATGAGCGAA TTCACACTGG
	AGAGAAACCC TATGAATGTA AGGAATGTGG GAAATCCTTC AGCCAGAAGC AAAATCTTAT
	TGAGCACGAG AAAATTCATA CTGGGGAGAA ACCTTATGCA TGTAATGAAT GTGGTAGAGC
	TTTTTCTCGA ATGTCATCTG TTACGCTACA TATGAGAAGT CACACAGGGG AGAAACCCTA
	TAAATGTAAT AAATGTGGAA AAGCTTTCTC TCAATGCTCA GTATTTATTA TACATATGAG
	AAGTCACACT GGTGAGAAAC CCTATGTATG TAGTGAATGT GGGAAAGCCT TCTCTCAGAG
	TTCATCCCTA ACCGTACATA
	C
	GCGAAATCAT ACAGCTGAGA AACCCTATGA ATGTAAGGAA TGTGGAAAAG CCTTCAGCAG
	GAAAGAAAAT CTCATTACAC ATCAGAAAAT TCACACTGGA GAGAAACCTT ATGAATGCAG
	TGAATGTGGG AAAGCTTTTA TTCAGATGTC AAACCTCATT CGACACCAGA GAATTCATAC
	GGGTGAGAAA CCCTATGCAT GTACAGTATG TGGAAAAGCC TTTAGTCAGA AATCAAACCT
	CACTGAACAT GAGAAAATTC ATACTGGAGA GAAACCTTAT CATTGTAATC AATGTGGGAA
	AGCTTTCAGT CAGAGACAAA ATCTTCTTGA GCATGAAAAA ATTCATACTG GAGAGAAACC
	ATTCAAATGT AATGAATGTG GTAAAGCCTT CTCTCGAATC TCATCCCTCA CTCTTCATGT
	GAGAAGTCAC ACAGGGGAGA AACCCTATGA ATGTAATAAA TGTGGGAAAG CCTTTTCTCA
	GTGCTCATTA CTTATTATAC
56	CAGATTTAAT AAACAATCCA GTTTTGTAGT CAATTCTAGA AAAACCAAAA TAGTTTGAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 100088838 bis 100089338 von Chromosom 12 mit A an der Position von rs17851246 (Risikoallel unterstrichen)
	TAAGCAAGTT ATTTTACCTT TTTCTTTAGC ATGAATGTCA TCACATATGT GTAGATCTAG
	ATGAGAAATC ACTAAATGAT GGGAGGTTTC CTTAACATCA AAATCATTGA ATAGTTTCAC
	AATTGCATCA TTTACATCAG GAGCATTTGA AGTTTGCGTT GTCTTCACTT GCTGGGCAGA
	TGCGACTACT
	A
	TAGAGCTCTA AAAAGATTCG AAACTGCCTT ATCACTGCCA ATTTAAATAC TGGAAATTTC
	ACACAAAAAT CTAAGTATTT TCAGTCGAAA GTCATGAAAA ATAACCATAG TACATCTTAT
	TTTTCATCAA TAATATATTT TCCCTAAAAT ATTTTCTGAA TTACCTAAGA ATAAAACTAA
	AATTTAAAAA CGGTAAAACT AGGCTCATGC CTGTAATCAC AACACTTTGG GAGGCCGAGG
	CAGGCGAATC
57	CAGATTTAAT AAACAATCCA GTTTTGTAGT CAATTCTAGA AAAACCAAAA TAGTTTGAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 100088838 bis 100089338 von Chromosom 12 mit G an der Position von rs17851246
	TAAGCAAGTT ATTTTACCTT TTTCTTTAGC ATGAATGTCA TCACATATGT GTAGATCTAG
	ATGAGAAATC ACTAAATGAT GGGAGGTTTC CTTAACATCA AAATCATTGA ATAGTTTCAC
	AATTGCATCA TTTACATCAG GAGCATTTGA AGTTTGCGTT
	GTCTTCACTT GCTGGGCAGA	(Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TGCGACTACT	(Nichtrisikoallel unterstrichen)
	G
	TAGAGCTCTA AAAAGATTCG AAACTGCCTT ATCACTGCCA ATTTAAATAC TGGAAATTTC
	ACACAAAAAT CTAAGTATTT TCAGTCGAAA GTCATGAAAA ATAACCATAG TACATCTTAT
	TTTTCATCAA TAATATATTT TCCCTAAAAT ATTTTCTGAA TTACCTAAGA ATAAAACTAA
	AATTTAAAAA CGGTAAAACT AGGCTCATGC CTGTAATCAC AACACTTTGG GAGGCCGAGG
	CAGGCGAATC
58	GGGTCTTTTT CATTCGTTGT ACTATATACC TGGAGAGACT TTTCAATCCA GATAATTTGG	Chromosomale Region von Nukleotid 56723189 bis 56724189 von Chromosom 3 mit G an der Position von rs1489948 (Risikoallel unterstrichen)
	AATTTTTTCT TGTATTTTTT TTTCTTACAT ATTTTCATTC CCACAATTTT CTATTTTCTC
	TTTCAGGAAT TCCAGAAAGA GAGATGAACC TTCTGGATTT TATGCCTTAA CTTCTGGATT
	GATTTTCAAA TAGTCTTAAT CTCTTTATTC TTACTTTTTA TTTATTTATA TTTTGTTCAA
	CTCTCAAGGA GATTTCCTCA CCTTTGTCTT CAGATCCTTC TATTAATTTG AGGAGAGGGT
	TGCCATCAGT TTTTTTTTCT ACTATAAGTT TTTCTATCAT TCTTTCTATA CTTAAAGCAC
	CCTTATTTTT ATTTAATGAA GGCAGTGTCT TCTCTGAACT CTCAGAAGAT GTCACAGTTC
	AGTTGAATTT TCCTTCATCT TTCATTGTTT ATCTGGGAAT AATAATGGTA ATTAATAGGA
	TTTGGGGGAG GATTCAATGT
	G
	GTAATACATC CAAAGTACTT AGAATGggcc aggcatggtg gctcatgcct gtaatcccac
	ctgtaatccc agcactttgg gaggctgagg cgggcggatc acgaagtcaa gagatcgaga
	ccatcctggc tgacatggtg agactccatt tctacttaaa atacaaaaaa ttagctgggt
	gtggtggcgt gcccatagtc ccagctactc aggaggctga ggcaggagaa ttgcttgaac
	ctgggaggtg gaggttgcag tgagccgaga tcacaccact gcactccggc ctggcgacag
	agcgagactc cgtctcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaCCTT AGAATGGGGC TATGCCCCGT
	ATTTTTGTTT ACTTCTCCAA ATCCACTATG CACCCTGATT CACTCTTCTG TGTGTACTTC
	ATCATGGGCT CTCCTGCCTG ACGTTTCTGG TTTGGTTTGG CCCAGTGAAA ATCCTGTCAT
	TATATCAGTG AGAGGGAGAA
59	GGGTCTTTTT CATTCGTTGT ACTATATACC TGGAGAGACT TTTCAATCCA GATAATTTGG	Chromosomale Region von Nukleotid 56723189 bis 56724189 von Chromosom 3 mit A an der Position von rs1489948 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	AATTTTTTCT TGTATTTTTT TTTCTTACAT ATTTTCATTC CCACAATTTT CTATTTTCTC
	TTTCAGGAAT TCCAGAAAGA GAGATGAACC TTCTGGATTT TATGCCTTAA CTTCTGGATT
	GATTTTCAAA TAGTCTTAAT CTCTTTATTC TTACTTTTTA TTTATTTATA TTTTGTTCAA
	CTCTCAAGGA GATTTCCTCA CCTTTGTCTT CAGATCCTTC TATTAATTTG AGGAGAGGGT
	TGCCATCAGT TTTTTTTTCT ACTATAAGTT TTTCTATCAT TCTTTCTATA CTTAAAGCAC
	CCTTATTTTT ATTTAATGAA GGCAGTGTCT TCTCTGAACT
	CTCAGAAGAT GTCACAGTTC
	AGTTGAATTT TCCTTCATCT TTCATTGTTT ATCTGGGAAT AATAATGGTA ATTAATAGGA
	TTTGGGGGAG GATTCAATGT
	A
	GTAATACATC CAAAGTACTT AGAATGggcc aggcatggtg gctcatgcct gtaatcccac
	ctgtaatccc agcactttgg gaggctgagg cgggcggatc acgaagtcaa gagatcgaga
	ccatcctggc tgacatggtg agactccatt tctacttaaa atacaaaaaa ttagctgggt
	gtggtggcgt gcccatagtc ccagctactc aggaggctga ggcaggagaa ttgcttgaac
	ctgggaggtg gaggttgcag tgagccgaga tcacaccact gcactccggc ctggcgacag
	agcgagactc cgtctcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaCCTT AGAATGGGGC TATGCCCCGT
	ATTTTTGTTT ACTTCTCCAA ATCCACTATG CACCCTGATT CACTCTTCTG TGTGTACTTC
	ATCATGGGCT CTCCTGCCTG ACGTTTCTGG TTTGGTTTGG CCCAGTGAAA ATCCTGTCAT
	TATATCAGTG AGAGGGAGAA
60	CAAGATAATT TTTTGTATTT TTAGTAGAGA CGCGGTTTCA CCATGTTGGC CAGGCTGGTC	Chromosomale Region von Nukleotid 141198185 bis 141199185von Chromosom 4 mit A an der Position von rs2117576 (Risikoallel unterstrichen)
	TCGAACTCCT GACCTCAGGT GATCCACCTG CCTCGGCCTC CCAAAGTGCA GGGATTACAG
	CCATGAGCCA CCATGCCCAG CCTAGACCAC TCTTCTTTAT TTGTCTCTTT TCATAGATCC
	TGAGAGATTA ATTCATAGAT TTTTCAGTTA TGTCTGTTTC CAGAAATGCT TTCAGTTTGT
	CTAAAGTGTT TACATGAAGT CAGATTCATT CACTGTATAA AGTTTTGTTG CACATCTATT
	ATGCATTGGA CATTGGGCTG ACCTAAAAGG TGAACATATG ATTCCTGCCT TCAAGGAGCT
	TGAGAAAGTT GAATAATGAA CAGATGATGA CAAGAGCGAA AAATGATAAG TGCAATTAAT
	GGTACGTCCA GAGGACCAGG ACTAAACAGA AGTATACTTC AGGAAGGTTT TGGGGTTAGA
	AAAAGATTCA CAGAAGATGA
	A
	CTCACTGATT TTTAAAAAGT TTAAAAATTC AGTAAAAGTT TTATTGCTCA GTTTGGGGCT
	AAGAGCATCT CAAGCATACT TGTCTCTGCC TTCAAAATAA ATCTTATCAG ATAAGGCTAA
	AGTAGAACAA TTAAGTAGCT AAACAAAAGT AGGCTTTTAC AACACCAAAA GCATAATTCA
	TCAAATAAAA AAGATAAATT AGACTTATCA AAGTTAAAAC CTTTTTCTCT GTTAAGAGAA
	TGAAAAGACA ATTTACAGAC TGGAAGAAAA TATTTGCAAA TCATATTATC TGGCAAATAT
	TCTCATATTC AGAAGACACA AAGAAATTTT GAAACTTAAC AATAAGAAAA CAAACAACCC
	AATAAAAAAT GAGCAACAGA TTTGAACAGA CACTTTACCA AAGAAGTATG AATAGCAAAC
	AAACACTTGA AAAGATGCTC AACATAATTA ATCATTTAGA GAAATGCACA TTAAAACCTG
	AGACACCACT ACACACCTAT
61	CAAGATAATT TTTTGTATTT TTAGTAGAGA CGCGGTTTCA CCATGTTGGC CAGGCTGGTC	Chromosomale Region von Nukleotid 141198185 bis
	TCGAACTCCT GACCTCAGGT GATCCACCTG CCTCGGCCTC	Chromosomale Region von Nukleotid 141198185 bis
	CCAAAGTGCA GGGATTACAG	141199185von Chromosom 4 mit G an der Position von rs2117576 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	CCATGAGCCA CCATGCCCAG CCTAGACCAC TCTTCTTTAT TTGTCTCTTT TCATAGATCC
	TGAGAGATTA ATTCATAGAT TTTTCAGTTA TGTCTGTTTC CAGAAATGCT TTCAGTTTGT
	CTAAAGTGTT TACATGAAGT CAGATTCATT CACTGTATAA AGTTTTGTTG CACATCTATT
	ATGCATTGGA CATTGGGCTG ACCTAAAAGG TGAACATATG ATTCCTGCCT TCAAGGAGCT
	TGAGAAAGTT GAATAATGAA CAGATGATGA CAAGAGCGAA AAATGATAAG TGCAATTAAT
	GGTACGTCCA GAGGACCAGG ACTAAACAGA AGTATACTTC AGGAAGGTTT TGGGGTTAGA
	AAAAGATTCA CAGAAGATGA
	G
	CTCACTGATT TTTAAAAAGT TTAAAAATTC AGTAAAAGTT TTATTGCTCA GTTTGGGGCT
	AAGAGCATCT CAAGCATACT TGTCTCTGCC TTCAAAATAA ATCTTATCAG ATAAGGCTAA
	AGTAGAACAA TTAAGTAGCT AAACAAAAGT AGGCTTTTAC AACACCAAAA GCATAATTCA
	TCAAATAAAA AAGATAAATT AGACTTATCA AAGTTAAAAC CTTTTTCTCT GTTAAGAGAA
	TGAAAAGACA ATTTACAGAC TGGAAGAAAA TATTTGCAAA TCATATTATC TGGCAAATAT
	TCTCATATTC AGAAGACACA AAGAAATTTT GAAACTTAAC AATAAGAAAA CAAACAACCC
	AATAAAAAAT GAGCAACAGA TTTGAACAGA CACTTTACCA AAGAAGTATG AATAGCAAAC
	AAACACTTGA AAAGATGCTC AACATAATTA ATCATTTAGA GAAATGCACA TTAAAACCTG
	AGACACCACT ACACACCTAT
62	tcctgggcaa tgagagtgaa actccgtctc aaaaaaaaga gaaGACATAA CAATCCTAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 50390630 bis 50391997 von Chromosom 22 mit A an der Position von rs7510868 (Risikoallel unterstrichen)
	TATGTGTCAA CATAATAAAA GAAATTCAGg gccgggcgcg gtcgttcaca cctgtaatcc
	cagcactttg ggaggccgag gcggacagat cacgaggtca ggagttcaag accagcctga
	ctaacatggt aaaaccccat ctctactaaa aatacaaaaa ttagctgggc gtggtggcac
	acgcctgtaa tcccagctac tcaggagggt gaggcaggag aatcgcttga ccccaggagg
	cggagattgc agtgagccga ggtcgtgcca ctgcactcca gcctgggtga gagagcaaaa
	ctccgtctca aaaaaaaaaa aaagaaaaga aaTTCAggcc ggatgcagtg gctcacatct
	gtaatcccga cattttggga ggccaaggcg cttgaggcct agagttcaag accagcctgg
	gcaacatagt gagaccccat ctctataaaa aatttaaaca tagtccaggc gcggtggctc
	acacctgtaa tcccagcact gtggggggcc taggtgggcg gatcacgagg tcaggagttc
	gagaccagcc tgaccagtat ggtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaaatcagct
	gggcatggtg gtgcatgcct gtaatcccaa ctactcagga gactgaggca ggagaatcac
	ttgaacctgg gaggcggagg ttgcagtgag ccaagatcgt gccactgcac tccagcctgg
	gctacagagt gagactccgt ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaatgt aaacattagc
	tggtcatggt atttcttggt tgtattccta gctgcttgga
	aggctgagat gggaggactg
	cttgagcctg cagtgagcta tgattgtggc actgcactcc agcctggaca acatggcgaa
	acaccatctt taaaaataaa atcca
	A
	tctgacaatg tttgtcttta attgaaatga ctatttgcat ttaatgcatt tattgaaatg
	gttgaattta tgtctggtat cttgctgttt ttttttttta ttttgtctcc tctgtttttg
	ttgcttatct ccttgtattt ttattattag ttttggtctt ttggattaat CCAGTTGTTT
	TAAATTATAC TACTAGAAAA ATTCTTCTAG CAGGATCCTA TTTCGTCGAT GGTCTTTTGT
	AATCCACCCA GGCTTCCACC TTCTCTGTGG CTAGAAACAG GACCGTCCAG AAGTCACCTG
	TAACTGCCCT ATCTTGCAAG TTCTGATTTT GGCAAAAAAA AAAAAAAAAA GCCTTGACAA
	GGTTGGATTC ACTTCTTTCC CT
63	tcctgggcaa tgagagtgaa actccgtctc aaaaaaaaga gaaGACATAA CAATCCTAAA	Chromosomale Region von Nukleotid 50390630 bis 50391997 von Chromosom 22 mit G an der Position von rs7510868 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TATGTGTCAA CATAATAAAA GAAATTCAGg gccgggcgcg gtcgttcaca cctgtaatcc
	cagcactttg ggaggccgag gcggacagat cacgaggtca ggagttcaag accagcctga
	ctaacatggt aaaaccccat ctctactaaa aatacaaaaa ttagctgggc gtggtggcac
	acgcctgtaa tcccagctac tcaggagggt gaggcaggag aatcgcttga ccccaggagg
	cggagattgc agtgagccga ggtcgtgcca ctgcactcca gcctgggtga gagagcaaaa
	ctccgtctca aaaaaaaaaa aaagaaaaga aaTTCAggcc ggatgcagtg gctcacatct
	gtaatcccga cattttggga ggccaaggcg cttgaggcct agagttcaag accagcctgg
	gcaacatagt gagaccccat ctctataaaa aatttaaaca tagtccaggc gcggtggctc
	acacctgtaa tcccagcact gtggggggcc taggtgggcg gatcacgagg tcaggagttc
	gagaccagcc tgaccagtat ggtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaaatcagct
	gggcatggtg gtgcatgcct gtaatcccaa ctactcagga gactgaggca ggagaatcac
	ttgaacctgg gaggcggagg ttgcagtgag ccaagatcgt gccactgcac tccagcctgg
	gctacagagt gagactccgt ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaatgt aaacattagc
	tggtcatggt atttcttggt tgtattccta gctgcttgga aggctgagat gggaggactg
	cttgagcctg cagtgagcta tgattgtggc actgcactcc agcctggaca acatggcgaa
	acaccatctt taaaaataaa atcca
	G
	tctgacaatg tttgtcttta attgaaatga ctatttgcat ttaatgcatt tattgaaatg
	gttgaattta tgtctggtat cttgctgttt ttttttttta ttttgtctcc tctgtttttg
	ttgcttatct ccttgtattt ttattattag ttttggtctt ttggattaat CCAGTTGTTT
	TAAATTATAC TACTAGAAAA ATTCTTCTAG CAGGATCCTA TTTCGTCGAT GGTCTTTTGT
	AATCCACCCA GGCTTCCACC TTCTCTGTGG CTAGAAACAG
	GACCGTCCAG AAGTCACCTG
	TAACTGCCCT ATCTTGCAAG TTCTGATTTT GGCAAAAAAA AAAAAAAAAA GCCTTGACAA
	GGTTGGATTC ACTTCTTTCC CT
64	TCTTGCTCTG TTGCCCAGGG CGAAGTACAG TGGCACTGTC TTGGCCCACT GCAACCTCTG	Chromosomale Region von Nukleotid 3270077 bis 3271077 von Chromosom 8 mit G an der Position von rs6991834 (Risikoallel unterstrichen)
	CCTCCCGGGT TCAAGCGATT CTCCTACCTC AGACTCCCAA GTAGCTGGGA TTACAGGCAC
	ATGCCACCAT GCCTTGCTAA TTTTTTTATC TTTTTATTTT TAGTAGAGAT GGGGTATCAC
	CATGTTGGCC AGGCTGGCCT TGAACTCCTG ACCTTGTGAT CCGTCTGCCT TGGCCTCCCA
	AAGTCCTGGG ATTACAGGCA TGAGCCACTG CACCTGGCCT TTCCATCCTC TTACTAGACA
	GTTGTTGCTG CCTCAAGATT ATTTTAAAGC AGTGAAAAAA AATGATCAGT TTTAATGAAG
	AAAATTTACC AGGTGATAGA TTAAAAACTA TGGTTACTTA AAAAATGACC ATTGAACTTC
	ATAAAACTAT TCTGCCTGAT TTCCAACTGG TATCAAAATT TTAAGTGATC AAGAGTAAAA
	GAACTTTATC AAGAATTATA
	G
	CACTTAACAG GTCGACACAG ATGCAGCCCT TTTATTATAT AGGTATAATG TGTTCTTTAC
	TCATCAAAGC AAGTCTACAG TATCAAGTAC TTCTGATAAT AAACATACAA AACCATTTAC
	TTTAAACTAT TTATCAACAG TGGATGTAAA ATAATCCAGA GGGGAAGGAA CTTTGCTATT
	TGTATTAGTC TGTTTTCATG CTGCTGATAA AGACATACCC AAGACTGGGT AATTTATAAA
	GAAAAGAGTT TTAATTGACT CACAGTTTCA CATGGCTGGG GAGGCCTCAC AATTATGGCA
	GAAGGTAAGC AGGAGCAAGT CACATCTTTT TTTCTTTTTT TTTTTAATTT TTTATTTATT
	ATTATTATAC TGTAAGTTTT AGGGTACATG TGCACAACGT ACAGGTTAGT TACATATGTA
	TACATGTGCC ATGCTGGTGC GCTGCACCCA CTAACTTGTC ATCTAGCAAT AGGTATATCT
	CCCAATGCTG TCCTTCCCCC
65	TCTTGCTCTG TTGCCCAGGG CGAAGTACAG TGGCACTGTC TTGGCCCACT GCAACCTCTG	Chromosomale Region von Nukleotid 3270077 bis 3271077 von Chromosom 8 mit A an der Position von rs6991834 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	CCTCCCGGGT TCAAGCGATT CTCCTACCTC AGACTCCCAA GTAGCTGGGA TTACAGGCAC
	ATGCCACCAT GCCTTGCTAA TTTTTTTATC TTTTTATTTT TAGTAGAGAT GGGGTATCAC
	CATGTTGGCC AGGCTGGCCT TGAACTCCTG ACCTTGTGAT CCGTCTGCCT TGGCCTCCCA
	AAGTCCTGGG ATTACAGGCA TGAGCCACTG CACCTGGCCT TTCCATCCTC TTACTAGACA
	GTTGTTGCTG CCTCAAGATT ATTTTAAAGC AGTGAAAAAA AATGATCAGT TTTAATGAAG
	AAAATTTACC AGGTGATAGA TTAAAAACTA TGGTTACTTA AAAAATGACC ATTGAACTTC
	ATAAAACTAT TCTGCCTGAT TTCCAACTGG TATCAAAATT TTAAGTGATC AAGAGTAAAA
	GAACTTTATC AAGAATTATA
	A
	CACTTAACAG GTCGACACAG ATGCAGCCCT TTTATTATAT AGGTATAATG TGTTCTTTAC
	TCATCAAAGC AAGTCTACAG TATCAAGTAC TTCTGATAAT AAACATACAA AACCATTTAC
	TTTAAACTAT TTATCAACAG TGGATGTAAA ATAATCCAGA GGGGAAGGAA CTTTGCTATT
	TGTATTAGTC TGTTTTCATG CTGCTGATAA AGACATACCC AAGACTGGGT AATTTATAAA
	GAAAAGAGTT TTAATTGACT CACAGTTTCA CATGGCTGGG GAGGCCTCAC AATTATGGCA
	GAAGGTAAGC AGGAGCAAGT CACATCTTTT TTTCTTTTTT TTTTTAATTT TTTATTTATT
	ATTATTATAC TGTAAGTTTT AGGGTACATG TGCACAACGT ACAGGTTAGT TACATATGTA
	TACATGTGCC ATGCTGGTGC GCTGCACCCA CTAACTTGTC ATCTAGCAAT AGGTATATCT
	CCCAATGCTG TCCTTCCCCC
66	TCATGGTTTA TTTACATGAC AATCACCAGT AGAAGTTTGG AAGATTTTTG AAGATAGGAC	Chromosomale Region von Nukleotid 7824620 bis 7825620 von Chromosom 7 mit G an der Position von rs12702661 (Risikoallel unterstrichen)
	ACTATCATCA TCATTTTGAA TCTCTACTAT CTAGTACTAA CCCACAAATA ACAAGCACTT
	GAGAAATGTT TGAGTGCCTG AGTGGATCAG CTTTCCACTT GGTAAAACTT TAGGTAAATT
	TCATCCTGTT AAACTGGTCC TGTGTATTAG CCGCTCACTT ACCACCATTT GTCTCTCTTT
	CACATCAATT GGTGAATAGA AAAATGGCTC TTGATTTTTC ACCAGGATAG CTAGTCCACC
	TATGCTGTTT ATTAGTTAAC TGGGTTTTGT TTTTTTGTTT TTGTAGAATA AATAAAGTAG
	GCCCATATAG AGGGGTGGTC ATGGGTAGCA TTATGTAACA GAGGTGTAAG TTTGCCTTTG
	GCACACTTTC CATTCAGGTT TGTAGCTCTC CTTTCAGTTT TTATATCCTT GACCTCTAAG
	GCTGCCTGTC AATATCTTAG
	G
	GATGGGAATA GAGTGGATAG GAGGTGGGCG CAGGGGGGAG TGTAATCTTC CTACAGGAAA
	ACTTTTCTAT TAATATCTTG TGTTCCATCC CCTCAGGGCC TACCCATCAC TGAAGTTAAT
	TAATAAGTCC ATTCACAACG AGATAGTCAA TTATATTGAT ACGTTAAAGT GTAACTCTTC
	TCAGATAGCA TTTTTATTTT TACAGAAACT TTAAATCCAT CTGTATTAGT CCATTTTCAT
	GCTGCTGATA AAAACATACC TGAGACTGGG CATTTTACAA AAGAAAGAGG TTTTAGGACT
	TACAGTTCTG CATGGTTGGG AAGGCCTCAC AATCATGGTG GAAGGCAAGG AGGAGCAAGT
	CACATCTTAC ATGGATGGCA GCAGGCAAAG AGAAAGAGCT TGTGCAGGGA AATTCCCATT
	TTTAAAACCA TCAGATCTCA TGAGACTTAT TCACTATCAT GAGAACAGCA TGGGAAAGAC
	CTGCCTCTTC CCACAACATG
67	TCATGGTTTA TTTACATGAC AATCACCAGT AGAAGTTTGG AAGATTTTTG AAGATAGGAC	Chromosomale Region von Nukleotid 7824620 bis 7825620 von Chromosom 7 mit A an der Position von rs12702661 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	ACTATCATCA TCATTTTGAA TCTCTACTAT CTAGTACTAA CCCACAAATA ACAAGCACTT
	GAGAAATGTT TGAGTGCCTG AGTGGATCAG CTTTCCACTT GGTAAAACTT TAGGTAAATT
	TCATCCTGTT AAACTGGTCC TGTGTATTAG CCGCTCACTT ACCACCATTT GTCTCTCTTT
	CACATCAATT GGTGAATAGA AAAATGGCTC TTGATTTTTC ACCAGGATAG CTAGTCCACC
	TATGCTGTTT ATTAGTTAAC TGGGTTTTGT TTTTTTGTTT TTGTAGAATA AATAAAGTAG
	GCCCATATAG AGGGGTGGTC ATGGGTAGCA TTATGTAACA GAGGTGTAAG TTTGCCTTTG
	GCACACTTTC CATTCAGGTT TGTAGCTCTC CTTTCAGTTT TTATATCCTT GACCTCTAAG
	GCTGCCTGTC AATATCTTAG
	A
	GATGGGAATA GAGTGGATAG GAGGTGGGCG CAGGGGGGAG TGTAATCTTC CTACAGGAAA
	ACTTTTCTAT TAATATCTTG TGTTCCATCC CCTCAGGGCC TACCCATCAC TGAAGTTAAT
	TAATAAGTCC ATTCACAACG AGATAGTCAA TTATATTGAT ACGTTAAAGT GTAACTCTTC
	TCAGATAGCA TTTTTATTTT TACAGAAACT TTAAATCCAT CTGTATTAGT CCATTTTCAT
	GCTGCTGATA AAAACATACC TGAGACTGGG CATTTTACAA AAGAAAGAGG TTTTAGGACT
	TACAGTTCTG CATGGTTGGG AAGGCCTCAC AATCATGGTG GAAGGCAAGG AGGAGCAAGT
	CACATCTTAC ATGGATGGCA GCAGGCAAAG AGAAAGAGCT TGTGCAGGGA AATTCCCATT
	TTTAAAACCA TCAGATCTCA TGAGACTTAT TCACTATCAT GAGAACAGCA TGGGAAAGAC
	CTGCCTCTTC CCACAACATG
68	TAATAAATCA GAAACACAAA GCTGCCATAA TTATGATCAA TATGACCAAA AGTCTATCTG	Chromosomale Region von Nukleotid 82904899 bis 82905899 von Chromosom 7 mit A an der Position von rs10808302 (Risikoallel unterstrichen)
	TCTTCCATGT ATGAATTAGA TGTACGAGCT AGATGAATCT CAGCTTTTTA GTAACCACAG
	AGGGTGAATG TTGAGAGAGT CCTGTAGCAG ATGGGGTTAC GGGTAGGTGT TGCTAACGCC
	AAATAAGAGT AGGCACAAAG CCAAGGGGCA GAACTGATGT CAAGTGGTGC TACATTCCTC
	TCCCCAAGGG GATGGTCTCT GTTATCATTG TCTTTTGGTG ATTCCTCATT GATAGAATTA
	TTGCCTATAG GCCTCCCAGA AAGAGGGCTG TTCTTTCCTA CCTACAAATA TTTCAAAGAG
	TTATTTTCAT GAATCAAGCC TGTATATATA AACAGTTTGT TAACAAAAAG GGAAGGAATT
	GAGCCCTTTA CTTCACACAC GGAAGACAGA TAGCCTTCAT GTCCTTTTTG TTAACATACT
	GTGTATTCAT ACAGACATCC
	A
	TTCCCTCACT TAAATACTAC ACATTCTAGA TGCAGGAGAC AGAGTGCCTT GCTGAGTTCC
	TAGCACCGTA TGCATATATA ACATGGTAGT TGGAATACAG AGCTGCTGCT CTCAAGAAGC
	TCACAGCCCA AGACATAATA CATGGGGCAC CACTGGAGCA CAAAGGAAAA ACACTTACCC
	CAGATTTCTG GGGAAGTGGG GGTGGTAGTG TCAGGGGAGT CTTCTTGCAT CATGGGGCAG
	TTACATGGAC ACCTGGGTGA TGATTAGGGT TTGCCAAGGG ATGAGTGGAG GAAAAGTGTC
	CAAGGAGCGA AAACAGAACA TTCAAATTCC TAGAATCAAG AGAAAGAGTG GCTCTTTCAT
	GGGAGCTTAA TGTACCTCAA TGCAGCAGTT GGGTAGGAAT TGCAGATGAT GTGAGCGTTA
	AGTGCAGAAA GTGAAGGGAT TTTATAATAG TCAAGAAGTG CTGACCTTTA CAACCACCCT
	GTGAAAGGTA TTAGCATTAT
69	TAATAAATCA GAAACACAAA GCTGCCATAA TTATGATCAA TATGACCAAA AGTCTATCTG	Chromosomale Region von Nukleotid
	TCTTCCATGT ATGAATTAGA TGTACGAGCT AGATGAATCT CAGCTTTTTA GTAACCACAG	82904899 bis 82905899 von Chromosom 7 mit C an der Position von rs10808302 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	AGGGTGAATG TTGAGAGAGT CCTGTAGCAG ATGGGGTTAC GGGTAGGTGT TGCTAACGCC
	AAATAAGAGT AGGCACAAAG CCAAGGGGCA GAACTGATGT CAAGTGGTGC TACATTCCTC
	TCCCCAAGGG GATGGTCTCT GTTATCATTG TCTTTTGGTG ATTCCTCATT GATAGAATTA
	TTGCCTATAG GCCTCCCAGA AAGAGGGCTG TTCTTTCCTA CCTACAAATA TTTCAAAGAG
	TTATTTTCAT GAATCAAGCC TGTATATATA AACAGTTTGT TAACAAAAAG GGAAGGAATT
	GAGCCCTTTA CTTCACACAC GGAAGACAGA TAGCCTTCAT GTCCTTTTTG TTAACATACT
	GTGTATTCAT ACAGACATCC
	C
	TTCCCTCACT TAAATACTAC ACATTCTAGA TGCAGGAGAC AGAGTGCCTT GCTGAGTTCC
	TAGCACCGTA TGCATATATA ACATGGTAGT TGGAATACAG AGCTGCTGCT CTCAAGAAGC
	TCACAGCCCA AGACATAATA CATGGGGCAC CACTGGAGCA CAAAGGAAAA ACACTTACCC
	CAGATTTCTG GGGAAGTGGG GGTGGTAGTG TCAGGGGAGT CTTCTTGCAT CATGGGGCAG
	TTACATGGAC ACCTGGGTGA TGATTAGGGT TTGCCAAGGG ATGAGTGGAG GAAAAGTGTC
	CAAGGAGCGA AAACAGAACA TTCAAATTCC TAGAATCAAG AGAAAGAGTG GCTCTTTCAT
	GGGAGCTTAA TGTACCTCAA TGCAGCAGTT GGGTAGGAAT TGCAGATGAT GTGAGCGTTA
	AGTGCAGAAA GTGAAGGGAT TTTATAATAG TCAAGAAGTG CTGACCTTTA CAACCACCCT
	GTGAAAGGTA TTAGCATTAT
70	TCTACGTATC TATGCTTTGT AAGCTGTTTC TTATTCTCAG AACTGTTGGG AAGGAACTAA	Chromosomale Region von Nukleotid 29823034 bis 29824034 von Chromosom 18 mit G an der Position von rs2196977 (Risikoallel unterstrichen)
	GGAATGTTTC CTATCAGTTT GTATGGAATA AAAAAATTAT GATGAGGCAC TACACTGAAA
	ACTCATTCTC TTGAAACGGT AGTACACTGG CAACAAATAC ATTGGATGCA CTATAGATAT
	AAACTCTTTA GTTGTTTTTA TGAATCATCT GTCATAGAAT CTGATGATAT ATAATACTTA
	GTCCTTTAAA GGCTAATAGC ATTTCTGTGA TGGACTTTAT ATGTTTCAAA GACTTTCACA
	TGTATTGAAA CAGCATCTTG ATATAGACAA GAAAGACTAG GGAGATGAAA TGGTCCTGAG
	TCAACCAATA CAGAAACAGA AACAACGGCT ACAAACACAT AACTCAAGCA CAAGTACTTT
	TTTTTGTAAG GTATCAGATA TAAAGATTCA ATGTCAAATG AAATTTTTAA AATTAGGTTT
	GTGTGCCTTC CCATAGAATA
	G ATAAAGTAGA TCATGGTGAG TGGAAGCTGA GAAGAAAACA AGTGGACGGT AGAGCATGAG
	TTTACAAAGC TACCAGATTC TGTTGGATCA CATTTTGGTT TTCTCCAGCA GGGTGTAGCT
	GTGTGGAAGT TGGGTCAACC TTGTCAATAT CAGCTGGAAA TACAAACATA TTTATGATAA
	TAATGGAGTG ACTCTTATCT ATGGATCTAT TTAGAAACAC CTCTGCCCCA ATGAGTCCTT
	TCTACCCAGT GCAGAGAATC TTTAGCACAT ACATAATGAG
	ATCTCCAACA ATATAGAAGA
	TATGACTACC TTAAGGAGTG GATTTGGCTT GTGTCATAGC TGAGCTGAGT CATCAGAGGA
	GTATGACAAC CTGTTCCTTT ATCCACCCTT CACAGGCTAC CCAAACTTAC TTTCTAAGTG
	TCTTCTCATT AGATGCATTC ATTCTGATCT CACTTTCACA TGTGGAGTTT TGAGAAAGGC
	TTTGCTTTTA ACTTCTCCAT
71	TCTACGTATC TATGCTTTGT AAGCTGTTTC TTATTCTCAG AACTGTTGGG AAGGAACTAA	Chromosomale Region von Nukleotid 29823034 bis 29824034 von Chromosom 18 mit A an der Position von rs2196977 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	GGAATGTTTC CTATCAGTTT GTATGGAATA AAAAAATTAT GATGAGGCAC TACACTGAAA
	ACTCATTCTC TTGAAACGGT AGTACACTGG CAACAAATAC ATTGGATGCA CTATAGATAT
	AAACTCTTTA GTTGTTTTTA TGAATCATCT GTCATAGAAT CTGATGATAT ATAATACTTA
	GTCCTTTAAA GGCTAATAGC ATTTCTGTGA TGGACTTTAT ATGTTTCAAA GACTTTCACA
	TGTATTGAAA CAGCATCTTG ATATAGACAA GAAAGACTAG GGAGATGAAA TGGTCCTGAG
	TCAACCAATA CAGAAACAGA AACAACGGCT ACAAACACAT AACTCAAGCA CAAGTACTTT
	TTTTTGTAAG GTATCAGATA TAAAGATTCA ATGTCAAATG AAATTTTTAA AATTAGGTTT
	GTGTGCCTTC CCATAGAATA
	A
	ATAAAGTAGA TCATGGTGAG TGGAAGCTGA GAAGAAAACA AGTGGACGGT AGAGCATGAG
	TTTACAAAGC TACCAGATTC TGTTGGATCA CATTTTGGTT TTCTCCAGCA GGGTGTAGCT
	GTGTGGAAGT TGGGTCAACC TTGTCAATAT CAGCTGGAAA TACAAACATA TTTATGATAA
	TAATGGAGTG ACTCTTATCT ATGGATCTAT TTAGAAACAC CTCTGCCCCA ATGAGTCCTT
	TCTACCCAGT GCAGAGAATC TTTAGCACAT ACATAATGAG ATCTCCAACA ATATAGAAGA
	TATGACTACC TTAAGGAGTG GATTTGGCTT GTGTCATAGC TGAGCTGAGT CATCAGAGGA
	GTATGACAAC CTGTTCCTTT ATCCACCCTT CACAGGCTAC CCAAACTTAC TTTCTAAGTG
	TCTTCTCATT AGATGCATTC ATTCTGATCT CACTTTCACA TGTGGAGTTT TGAGAAAGGC
	TTTGCTTTTA ACTTCTCCAT
72	GAAAAGATTT GGTGTAAACA TTGAAATCCA GGAGAGTTCT CCAAATATGG TCTGTTTAGA	Chromosomale Region von Nukleotid 122568863 bis 122569863 von Chromosom 3 mit G an der Position von rs2332285 (Risikoallel unterstrichen)
	TTTCACCTCA AGTCGATCAG GTGACCTGGA AGCAGCTCGT GAGTCTTTTG CTAGTGAATT
	TCAGAAGAAC ACAGAACCTC TGAAGCAAGA ATGTGTCTCT TTAGCAGACA GTAAGCAGGC
	AAATAAATTC AAACAGGAAT TGAATCACCA GTTTACAAAG CTCCTTATAA AGGAGAAAGG
	AGGCGAATTA ACTCTCCTTG GGACCCAAGA TGACATTTCA GCTGCCAAAC AAAAAATCTC
	TGAAGCTTTT GTCAAGATAC CTGTGAAACT ATTTGCTGCC AATTACATGA TGAATGTAAT
	TGAGGTTGAT AGTGCCCACT ATAAACTTTT AGAAACTGAA TTACTACAGG AGATATCAGA
	GATCGAAAAA AGGTATGACA TTTGCAGCAA GGTTTCTGAG AAAGGTCAGA AAACCTGCAT
	TCTGTTTGAA TCCAAGGACA
	G
	GCAGGTAGAT CTATCTGTGC ATGCTTATGC AAGTTTCATC GATGCCTTTC AACATGCCTC
	ATGTCAGTTG ATGAGAGAAG TTCTTTTACT GAAGTCTTTG GGCAAGGAGA GAAAGCACTT
	ACATCAGACC AAGTTTGCTG ATGACTTTAG AAAAAGACAT CCAAATGTAC ACTTTGTGCT
	AAATCAAGAG TCAATGACTT TGACTGGTTT GCCAAATCAC CTTGCAAAGG CGAAGCAGTA
	TGTTCTAAAA GGAGGAGGAA TGTCTTCATT GGCTGGAAAG AAATTGAAAG AGGGTCATGA
	AACACCGATG GACATTGATA GCGATGATTC CAAAGCAGCT TCTCCGCCAC TCAAGGGCTC
	TGTGAGTTCT GAGGCCTCAG AACTGGACAA GAAGGAAAAG GGCATCTGTG TCATCTGTAT
	GGACACCATT AGTAACAAAA AAGTGCTACC AAAGTGCAAG CATGAATTCT GCGCCCCTTG
	TATCAACAAA GCCATGTCAT
73	GAAAAGATTT GGTGTAAACA TTGAAATCCA GGAGAGTTCT CCAAATATGG TCTGTTTAGA	Chromosomale Region von Nukleotid 122568863 bis 122569863 von Chromosom 3 mit A an der Position von rs2332285 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	TTTCACCTCA AGTCGATCAG GTGACCTGGA AGCAGCTCGT GAGTCTTTTG CTAGTGAATT
	TCAGAAGAAC ACAGAACCTC TGAAGCAAGA ATGTGTCTCT TTAGCAGACA GTAAGCAGGC
	AAATAAATTC AAACAGGAAT TGAATCACCA GTTTACAAAG CTCCTTATAA AGGAGAAAGG
	AGGCGAATTA ACTCTCCTTG GGACCCAAGA TGACATTTCA GCTGCCAAAC AAAAAATCTC
	TGAAGCTTTT GTCAAGATAC CTGTGAAACT ATTTGCTGCC AATTACATGA TGAATGTAAT
	TGAGGTTGAT AGTGCCCACT ATAAACTTTT AGAAACTGAA TTACTACAGG AGATATCAGA
	GATCGAAAAA AGGTATGACA TTTGCAGCAA GGTTTCTGAG AAAGGTCAGA AAACCTGCAT
	TCTGTTTGAA TCCAAGGACA
	A
	GCAGGTAGAT CTATCTGTGC ATGCTTATGC AAGTTTCATC GATGCCTTTC AACATGCCTC
	ATGTCAGTTG ATGAGAGAAG TTCTTTTACT GAAGTCTTTG GGCAAGGAGA GAAAGCACTT
	ACATCAGACC AAGTTTGCTG ATGACTTTAG AAAAAGACAT CCAAATGTAC ACTTTGTGCT
	AAATCAAGAG TCAATGACTT TGACTGGTTT GCCAAATCAC CTTGCAAAGG CGAAGCAGTA
	TGTTCTAAAA GGAGGAGGAA TGTCTTCATT GGCTGGAAAG AAATTGAAAG AGGGTCATGA
	AACACCGATG GACATTGATA GCGATGATTC CAAAGCAGCT TCTCCGCCAC TCAAGGGCTC
	TGTGAGTTCT GAGGCCTCAG AACTGGACAA GAAGGAAAAG GGCATCTGTG TCATCTGTAT
	GGACACCATT AGTAACAAAA AAGTGCTACC AAAGTGCAAG CATGAATTCT GCGCCCCTTG
	TATCAACAAA GCCATGTCAT
74	acttatcact attgatttaa cttcaatcac ctggctcaag tcgttttcgt tatgtggctc	Chromosomale Region von Nukleotid 173405360 bis 173407804 von Chromosom 4 mit T an der Position von rs7655786 (Risikoallel
	cactgcacat ttactctttt tctccccctt tccatagtac actctgtgga aggaagtccc
	tatgcatggt ccatatgtaa ggagtgggaa gttatgctct acctctttga gggcggagta
	actacataaa ttttggagaa tttttcttca catgaaattt gtccatcatt gcttatttat
	ttacttgtat taggatgaac tcatgtatat ttattctata ctttggatta ttttatactt	unterstrichen)
	tggattaaaa tattccttgc tcaaactgtc ccagcttttg cctttagggg ctcctttagt
	tgcctcttgt gtctctatgg catgccccat caaggtcgtg gtttttggtt ttgttttgtt
	tttgtgcact ttcttccttt ctggcactaa aagattgctc caagctcatc ttgtgtattt
	cctgtcccag tactagaatc agccatttct ccaaggagcc ctggttcctt tcattgaaga
	ataaattaga aaccaagatc tgggagctag gtgtgctcac tagtactggt gtgtcatagc
	ttctcattcc tctcagctga cagagcaagg aaatatactg tgtataccaa cctgtgtaaa
	tacacatatc tatgaatatt gctatgcata actgtctgta tctacaacaa cctaaacatg
	agtttattct gatgcctcca actctaatcc attactacgt gaatcatttg agcttcctcc
	tcttgctcat ctgtaacctc ctgctccagc agtgggaacc taactcctac tatcagccac
	ttatttaatt gttcatttcc agtatacatg tatagcagca tcggaattgt tggcacatac
	ctcatggtaa acaattttat cagctggagt acagtgttta tatacggtgt cttttacctt
	tagtttgaca gactctactc atttccaaag ttacataggt ctgcaacttc cccctcacta
	cgcctttcag tgaggttgtt tcatacatga gtaataaagt tagattgttt tgtcacattc
	tgtttttatc ctgggattgt ccaacct
	T
	ctaaataatt gttagtaatt tgcatgtatt aaggttcagt ctttgtgctg aaaaggtctg
	tgggttttga caagcacata gtgtcttgta cataccatta cattatgata cagaatagtc
	tctctgccct aaaatatctc ctgtggttta cctattcaac cctcccctcc ctcctaccct
	gaactcctgg cagccattga tctttttacc atctctatag ttttacccct tctagaatgt
	catataattg gaatcatgta gtatgtagcc attacatact ggcttttttc acttagcaat
	atacatttaa gattcatcta tgtattttca tggcttgata atttcttttt atcactgaat
	aatattccat tgtatagata taccagtttg tttatacttt cacttgttgg aggacatctt
	ggttgcgtac agttttggaa attaagaaca gaggtgcgcg ctgggcatgg tggctcacgc
	ctgtaatctc agcactttgg ggggccgaga tgggtggatc atctgaggtc aggagtttga
	gaccagcctg gccaacatgg tgaaaccctg tctctactaa aaatacaaaa aattagccag
	gcatgggggc acatgcctgt gatcctagct gctcaggagg ctgagacagg agaattgttt
	gaacctggga ggcagaagtt gcagtgagct gagatcatgc cactgtattc cagcctgggc
	gacagagcga gatccatctc aaaaaaaaaa aaaaatagag gtgctggggc tggatgcggt
	ggctcacgct tgtaatccca gcactttagg aggccgaggt gggcaggtca cctgaggtca
	ggagtttgag accagcctga ccaacatggt gaaactccat ctgtactaaa aatacaaaaa
	tacattaaaa aaaaaaatta gccgcacatg gtggccagcg ccctgtagtc ccagctactg
	gagaggctga ggcagaagaa tcacttgaac ttgggaggtg gaagttgcag tgagccgaga
	tagcgccact gtactccagc ctgggcaaca gagtgagact tcatttaaaa acgaaaaaaa
	gagagtagag gtgctataaa tatttgtatg cacgttttgt gtggacatag ttttcaaTAT
	CTTTTTAACA TTTATTTTTC AGGTCAATTA AAATCATTAT TTGTAATAAT CTAGCCTTTA
	TGCAGCTTCT CAAATATAGC TATTTTAAAA ATAATAAACA CATTCATATA ATAAATCCAT
	TCAGAATCAG ACACCATTTT GTATAAAAGT GTAAACAATG AACCTGCAAT TATTTTATGG
	AATAAGATAA CTTTAGG
75	acttatcact attgatttaa cttcaatcac ctggctcaag tcgttttcgt tatgtggctc	Chromosomale Region von Nukleotid 173405360 bis 173407804 von Chromosom 4 mit C an der Position von rs7655786 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	cactgcacat ttactctttt tctccccctt tccatagtac actctgtgga aggaagtccc
	tatgcatggt ccatatgtaa ggagtgggaa gttatgctct acctctttga gggcggagta
	actacataaa ttttggagaa tttttcttca catgaaattt gtccatcatt gcttatttat
	ttacttgtat taggatgaac tcatgtatat ttattctata ctttggatta ttttatactt
	tggattaaaa tattccttgc tcaaactgtc ccagcttttg cctttagggg ctcctttagt
	tgcctcttgt gtctctatgg catgccccat caaggtcgtg gtttttggtt ttgttttgtt
	tttgtgcact ttcttccttt ctggcactaa aagattgctc caagctcatc ttgtgtattt
	cctgtcccag tactagaatc agccatttct ccaaggagcc ctggttcctt tcattgaaga
	ataaattaga aaccaagatc tgggagctag gtgtgctcac tagtactggt gtgtcatagc
	ttctcattcc tctcagctga cagagcaagg aaatatactg tgtataccaa cctgtgtaaa
	tacacatatc tatgaatatt gctatgcata actgtctgta tctacaacaa cctaaacatg
	agtttattct gatgcctcca actctaatcc attactacgt gaatcatttg agcttcctcc
	tcttgctcat ctgtaacctc ctgctccagc agtgggaacc taactcctac tatcagccac
	ttatttaatt gttcatttcc agtatacatg tatagcagca tcggaattgt tggcacatac
	ctcatggtaa acaattttat cagctggagt acagtgttta tatacggtgt cttttacctt
	tagtttgaca gactctactc atttccaaag ttacataggt ctgcaacttc cccctcacta
	cgcctttcag tgaggttgtt tcatacatga gtaataaagt tagattgttt tgtcacattc
	tgtttttatc ctgggattgt ccaacct
	C
	ctaaataatt gttagtaatt tgcatgtatt aaggttcagt ctttgtgctg aaaaggtctg
	tgggttttga caagcacata gtgtcttgta cataccatta cattatgata cagaatagtc
	tctctgccct aaaatatctc ctgtggttta cctattcaac cctcccctcc ctcctaccct
	gaactcctgg cagccattga tctttttacc atctctatag ttttacccct tctagaatgt
	catataattg gaatcatgta gtatgtagcc attacatact ggcttttttc acttagcaat
	atacatttaa gattcatcta tgtattttca tggcttgata atttcttttt atcactgaat
	aatattccat tgtatagata taccagtttg tttatacttt cacttgttgg aggacatctt
	ggttgcgtac agttttggaa attaagaaca gaggtgcgcg ctgggcatgg tggctcacgc
	ctgtaatctc agcactttgg ggggccgaga tgggtggatc atctgaggtc aggagtttga
	gaccagcctg gccaacatgg tgaaaccctg tctctactaa aaatacaaaa aattagccag
	gcatgggggc acatgcctgt gatcctagct gctcaggagg ctgagacagg agaattgttt
	gaacctggga ggcagaagtt gcagtgagct gagatcatgc cactgtattc cagcctgggc
	gacagagcga gatccatctc aaaaaaaaaa aaaaatagag gtgctggggc tggatgcggt
	ggctcacgct tgtaatccca gcactttagg aggccgaggt gggcaggtca cctgaggtca
	ggagtttgag accagcctga ccaacatggt gaaactccat ctgtactaaa aatacaaaaa
	tacattaaaa aaaaaaatta gccgcacatg gtggccagcg ccctgtagtc ccagctactg
	gagaggctga ggcagaagaa tcacttgaac ttgggaggtg gaagttgcag tgagccgaga
	tagcgccact gtactccagc ctgggcaaca gagtgagact tcatttaaaa acgaaaaaaa
	gagagtagag gtgctataaa tatttgtatg cacgttttgt gtggacatag ttttcaaTAT
	CTTTTTAACA TTTATTTTTC AGGTCAATTA AAATCATTAT TTGTAATAAT CTAGCCTTTA
	TGCAGCTTCT CAAATATAGC TATTTTAAAA ATAATAAACA CATTCATATA ATAAATCCAT
	TCAGAATCAG ACACCATTTT GTATAAAAGT GTAAACAATG AACCTGCAAT TATTTTATGG
	AATAAGATAA CTTTAGG
76	AATTTCTTTA TGATCTTAAC TTCACTTCCA TTAGGTGAAG ATTGAAAGGA TAGGATTGAC	Chromosomale Region von Nukleotid 99712595 bis 99714216 von Chromosom 10 mit T an der Position von rs2231687 (Risikoallel unterstrichen, Minus-Strang)
	ATACCCAAAG TAGCCAGCTG GTCTTCAGCA AAAAAAAAAA AGCTAATGTC TTCTAATATC
	CTGATTTTCA GAAATGGGGA AATTGCAGAT TTTGACAAGC TTAATGTGTA TATGTAGCAA
	AATGGTTTTT AAGTACTTGG AAAAGGAGGT AATCGCCAAA TAGTTCCAtt tttttttttt
	tttttgagac agagtttcac tcttgttgcc caggctggag tacaatggcg tgatctcagc
	tcactctgca acctccactt cccaggttca agcgattctc atgcctcagc ctcccgagta
	gctgggacta caggcacaag tcaccatgcc tggctaattt tgtattttta gtagagaagg
	ggtttcacca cattggccgg gctggtcttg aactcctgac ctcaggtaat ccgcccatct
	cggcttccca aagtgctgag attacaggca tgggccacca cgcccagctA GTTCCTCTTT
	TGATAAGGCT GTTAACATTA CAAGGTCAGA GAGAGGAATG GAATCGACAG TATAAATTGG
	TTCCTGAGAG GGTTTCCTAA CAGCTTTGTA ATAAGAAAAA TATGGCCTTG ATGGTGTAGT
	GCATGGACAT CTACCCAGAT AAACAAATTG TTGACTGCTG AATTAATGTG ATTTTGGTCT
	CTATTGATAT TTCATAGGGC CCTGTCTTAT TCAAC
	T
	TTACTTTTAA AATCAGTGAT TTGGATGAAG GCATCAGAAA CATCTGATTT GAGGATGGAG
	CAACCCAATA TTGCTAATAT AATAGATGAC AGTGGCAACT GaaaACAGTC CCAGAATGAC
	CCCATCGAGA TGAAATTAAA CAGATTAGAA ATGTAACATA CTCATTTAAA TTAAATAAGT
	TGTATAAGTT TGGGCTGAAG AAACCTGGCC TTATATCATT TCATATAAAA AAGACGGGAT
	TTTAGTTGTC CTCAGGTTCA ATATGAACCA AGTAGTATTC ATGTTGTTAT TATATGATAA
	CAGAAAAATT AGTGGTACTT CAGGTTTTAT CAGTAGAAGT GTCACAGCCA TAGTCAAAAt
	acCCCTAACA TACTGCATTT CACTCTGGGT ACCAAATTTA AGCAAGATAT TGATGGCCAC
	TAAGTGTGTA TCCAGAAGAA GAGATCAGAA TGATGAGTCC AGAACCCCTG TCACACAGGG
	AATAGGTGAA GGAACTAGGG ATATTTAACT GGAGCAGAGA ACATCTGGAG AGAGAGCAAG
	ATTCCTGTCC TTGAGAAGTT GAAGCCGTCT CATGCAGAAG AGGGAATGAG CTTCCATTAT
	GCTGCAGAGC TGGCAGCAAT GGATGAAAGT TGCAGGAAGT TAGTTTTAGT TCTGTAGAAG
	GCAAGAGTAG GGTAGACCAA ATCAAATGCT CACTGGGGTC AGGCTGATGG AGACAGTAAC
	ACTGGCGAGC AGGTGCCCCA GCTCGGACTA TACTGCTGAG TTCTGGTCTG TTGCTGCCAC
	TCTACAGGTC CAGGGTTGTT AGATCTTCTG GGTTTTTGTT TTGCTTTTTG AAATAAGGAA
	AATAAGCTTA TCTTAAGTTT ATTTTT
77	AATTTCTTTA TGATCTTAAC TTCACTTCCA TTAGGTGAAG ATTGAAAGGA TAGGATTGAC	Chromosomale Region von Nukleotid 99712595 bis 99714216 von Chromosom 10 mit C an der Position von rs2231687 (Nichtrisikoallel unterstrichen, Minus-Strang)
	ATACCCAAAG TAGCCAGCTG GTCTTCAGCA AAAAAAAAAA AGCTAATGTC TTCTAATATC
	CTGATTTTCA GAAATGGGGA AATTGCAGAT TTTGACAAGC TTAATGTGTA TATGTAGCAA
	AATGGTTTTT AAGTACTTGG AAAAGGAGGT AATCGCCAAA TAGTTCCAtt tttttttttt
	tttttgagac agagtttcac tcttgttgcc caggctggag tacaatggcg tgatctcagc
	tcactctgca acctccactt cccaggttca agcgattctc atgcctcagc ctcccgagta
	gctgggacta caggcacaag tcaccatgcc tggctaattt tgtattttta gtagagaagg
	ggtttcacca cattggccgg gctggtcttg aactcctgac ctcaggtaat ccgcccatct
	cggcttccca aagtgctgag attacaggca tgggccacca cgcccagctA GTTCCTCTTT
	TGATAAGGCT GTTAACATTA CAAGGTCAGA GAGAGGAATG GAATCGACAG TATAAATTGG
	TTCCTGAGAG GGTTTCCTAA CAGCTTTGTA ATAAGAAAAA TATGGCCTTG ATGGTGTAGT
	GCATGGACAT CTACCCAGAT AAACAAATTG TTGACTGCTG AATTAATGTG ATTTTGGTCT
	CTATTGATAT TTCATAGGGC CCTGTCTTAT TCAAC
	C
	TTACTTTTAA AATCAGTGAT TTGGATGAAG GCATCAGAAA CATCTGATTT GAGGATGGAG
	CAACCCAATA TTGCTAATAT AATAGATGAC AGTGGCAACT GaaaACAGTC CCAGAATGAC
	CCCATCGAGA TGAAATTAAA CAGATTAGAA ATGTAACATA CTCATTTAAA TTAAATAAGT
	TGTATAAGTT TGGGCTGAAG AAACCTGGCC TTATATCATT TCATATAAAA AAGACGGGAT
	TTTAGTTGTC CTCAGGTTCA ATATGAACCA AGTAGTATTC ATGTTGTTAT TATATGATAA
	CAGAAAAATT AGTGGTACTT CAGGTTTTAT CAGTAGAAGT GTCACAGCCA TAGTCAAAAt
	acCCCTAACA TACTGCATTT CACTCTGGGT ACCAAATTTA AGCAAGATAT TGATGGCCAC
	TAAGTGTGTA TCCAGAAGAA GAGATCAGAA TGATGAGTCC AGAACCCCTG TCACACAGGG
	AATAGGTGAA GGAACTAGGG ATATTTAACT GGAGCAGAGA ACATCTGGAG AGAGAGCAAG
	ATTCCTGTCC TTGAGAAGTT GAAGCCGTCT CATGCAGAAG AGGGAATGAG CTTCCATTAT
	GCTGCAGAGC TGGCAGCAAT GGATGAAAGT TGCAGGAAGT TAGTTTTAGT TCTGTAGAAG
	GCAAGAGTAG GGTAGACCAA ATCAAATGCT CACTGGGGTC AGGCTGATGG AGACAGTAAC
	ACTGGCGAGC AGGTGCCCCA GCTCGGACTA TACTGCTGAG TTCTGGTCTG TTGCTGCCAC
	TCTACAGGTC CAGGGTTGTT AGATCTTCTG GGTTTTTGTT TTGCTTTTTG AAATAAGGAA
	AATAAGCTTA TCTTAAGTTT ATTTTT
78	GTGTTTCTAG CTCGGGCCCT GGTATCCACC CTTTTCCATG GTAAACCTGC TGAGCTGGGT	Chromosomale Region von Nukleotid 49506309 bis 49507009 von Chromosom 22 mit C an der Position von rs12168883 (Risikoallel unterstrichen)
	AAAGGGGCCC ATCACAAGAA GCTCTGTTCT CTGGAGCTCC CACTAGTCTG GAAAACAATG
	ATCTAATAAT AACAGCGCTT TCTCTCTGTG ATGAATGCCG CCAGGGGAAG CTGTAGCTTG
	CAACAAGAAC TTGAAATAAG
	C
	GACCTAACAT AGTCAAGGGT GATCAGAAGG TTCTCTAGGG AGGGCACATC TAGGCTCAGC
	CCTAGAAAAT GTGCTGGAGT CAACCAAAAA GATCATGGAG CTAGTACAAA AAACATTTTG
	AAGGAAGGAA GGGAGGGGAG GCAGGACTTT GAGAGTGTGG CCTAAACTCT TTAAAAAGTA
	CTCTGggcca ggaatggtgg ctcacacctg taatcccagc actttgggag gccgaggcag
	gtggatcact tgaggtcagg agttcaagac cagcctggcc aacatggtga aaccctgtat
	ctactaaaaa taaaaataaa ataaaaaatt aaaaatagcc aggtgtggtg ggaggcacct
	gtaatcccag ctactcatga ggctaaggca ggagaatcac ttgaacccag aaggcggggt
	ttgcagtgag ctgagattgc accattgcac tccagcctgg acaacaagag caaaactctg
	tctcataaaa aggaagaaGG
79	GTGTTTCTAG CTCGGGCCCT GGTATCCACC CTTTTCCATG GTAAACCTGC TGAGCTGGGT	Chromosomale Region von Nukleotid 49506309 bis 49507009 von Chromosom 22 mit T an der Position von rs12168883 (Nichtrisikoallel unterstrichen)
	AAAGGGGCCC ATCACAAGAA GCTCTGTTCT CTGGAGCTCC CACTAGTCTG GAAAACAATG
	ATCTAATAAT AACAGCGCTT TCTCTCTGTG ATGAATGCCG CCAGGGGAAG CTGTAGCTTG
	CAACAAGAAC TTGAAATAAG
	T
	GACCTAACAT AGTCAAGGGT GATCAGAAGG TTCTCTAGGG AGGGCACATC TAGGCTCAGC
	CCTAGAAAAT GTGCTGGAGT CAACCAAAAA GATCATGGAG CTAGTACAAA AAACATTTTG
	AAGGAAGGAA GGGAGGGGAG GCAGGACTTT GAGAGTGTGG CCTAAACTCT TTAAAAAGTA
	CTCTGggcca ggaatggtgg ctcacacctg taatcccagc actttgggag gccgaggcag
	gtggatcact tgaggtcagg agttcaagac cagcctggcc aacatggtga aaccctgtat
	ctactaaaaa taaaaataaa ataaaaaatt aaaaatagcc aggtgtggtg ggaggcacct
	gtaatcccag ctactcatga ggctaaggca ggagaatcac ttgaacccag aaggcggggt
	ttgcagtgag ctgagattgc accattgcac tccagcctgg acaacaagag caaaactctg
	tctcataaaa aggaagaaGG

In besagtem Aspekt der Erfindung und in weiteren Aspekten wie nachfolgend erwähnt (wenn nicht explizit angegeben), kann die Bereitstellung der Probe des Menschen außerhalb des menschlichen Körpers stattfinden. Das Verfahren ist bevorzugt ein in vitro Diagnoseverfahren.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff „Polymorphismus“ Variationen innerhalb des Genoms von Individuen einer Population. Polymorphismen werden beispielsweise mit Sequenziertechniken detektiert. Jedoch können Polymorphismen auch mittels anderen sogenannten Genotypisierungstechniken, wie z.B. RFLP Analyse, bestimmt werden und wurden es bereits. Im Falle, dass nur ein Nukleotid innerhalb einer bestimmten Region abweicht, bezeichnet man dies als „Single Nucleotide Polymorphism“ oder „SNP“. Ein SNP kann für die Mehrheit der Population bezogen auf ein definiertes Nukleotid/Base den Zustand A haben („major“), wohingegen in der Minderheit einer Population Zustand B („minor“) bezogen auf ein anderes Nukleotid/Base vorliegt. Jedoch kann sich die Region auch über zwei oder mehrere Nukleotide erstrecken, und sie kann eine Insertion oder Deletion sein. Polymorphismen im menschlichen Genom sind nicht notwendigerweise mit einem bestimmten Genotyp, d.h. einer Krankheit, verbunden. Jedoch stellen sie interessante „Ziel“-Stellen dar, die mit einer Krankheit wie Legasthenie assoziiert sein können, da sie Regionen darstellen, die in einer Population variieren, die unter anderem legasthene und nicht legasthene Individuen umfasst. Die Erfinder haben festgestellt, dass Polymorphismen in den erfindungsgemäßen Regionen mit dem Vorliegen von Legasthenie, bevorzugt des Schweregrads der Legasthenie, assoziiert sind.
Wie schon oben erwähnt können bestimmte Deletionen, Insertionen, Punktmutationen und/oder Translokationen in der DNS für bedeutende nachfolgende Effekte verantwortlich sein. Im Falle, dass ein Polymorphismus einen solchen nachfolgenden Effekt zu verursachen scheint (d.h. ein SNP führt zu einem Aminosäureaustausch an einer wesentlichen Stelle eines Proteins oder beeinflusst regulatorische Prozesse), kann er mit einer Krankheit assoziiert sein und kann vorzugsweise mit einem Verfahren gemäß der Erfindung analysiert werden. Es kann bevorzugt sein, Deletionen, Insertionen, Punktmutationen, Inversionen und/oder Translokationen in den kodierenden Regionen, in denen die erfindungsgemäßen SNP's lokalisiert sind, von Genen in den chromosomalen Regionen, in denen die erfindungsgemäßen SNPs lokalisiert sind, für die Analyse auszuwählen.
Man kann daher identifizierte und etablierte Polymorphismen in mindestens einer der Regionen, in denen die erfindungsgemäßen SNP's lokalisiert sind, der wie oben erwähnt an Legasthenie beteiligten Gene analysieren. Daten über solche Polymorphismen können aus öffentlichen Datenbanken wie NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) ermittelt werden. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Daten über Polymorphismen in chromosomalen Regionen während der nächsten Jahre zunehmen werden, wobei die Kosten für besagte Analysen sinken werden. Daher kann man sich bei der Analyse der Regionen, in denen die erfindungsgemäßen SNP's lokalisiert sind, nicht nur auf die gegenwärtig bekannten Polymorphismen beziehen, sondern auch alle Polymorphismen einschließen, die der Öffentlichkeit in Zukunft zugänglich sein werden. Im nächsten Schritt, wie schon oben für die Analyse erwähnt, kann man den Genotyp des zu testenden Individuums mit dem Genotyp eines Referenzindividuums (Kontrolle) beziehungsweise vorzugsweise einer großen Gruppe von Referenzindividuen (Kontrolle) vergleichen, die nicht an Legasthenie erkrankt sind bzw. eine nur geringe Ausprägung der Legasthenie haben. In den letzten Jahren, sogar Jahrzehnten, wurden große Anstrengungen unternommen, um solche Einzelnukleotid-Polymorphismen in Human-Genomen zu identifizieren. Inzwischen sind Datenbanken mit einer großen Anzahl von identifizierten SNPs dem Fachmann geläufig. Eine solche Datenbank ist die Datenbank dbSNP des NCBI (URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/snp/). Die in der vorliegenden Anmeldung angegebenen rs-Nummern beziehen sich auf die Einträge in der dbSNP NCBI-Datenbank. Diese sind auch dem Fachmann geläufig. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die chromosomalen Regionen, in denen die erfindungsgemäßen SNP's lokalisiert sind, ausgewählt aus der Gruppe von Regionen, hinsichtlich der Präsenz von Abweichungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Einzelnukleotid-Polymorphismen (engl. „Single nucleotide polymorphism“ (SNP)), Deletionen, Insertionen, Translokationen und Inversionen analysiert. In einer Ausführungsform können diese Abweichungen zu veränderten Genexpressionsleveln, Leserasterverschiebungen, Aminosäuresubstitutionen oder vorzeitigen Stopkodons und/oder anderen Mutationen führen. Solche Abweichungen können zu verschiedenen Resultaten führen. Beispielsweise kann eine Punktmutation in einem kodierenden Bereich dazu führen, dass das Genprodukt, d. h. das kodierte Protein, eine abweichende Aminosäure-Sequenz aufweist. Hierdurch kann das Protein in seiner Funktion beeinträchtigt oder gänzlich inaktiviert werden. Eine solche Mutation kann jedoch auch eine „Silent“-Mutation sein, d. h. nicht zu einer Änderung der Sequenz des kodierten Proteins führen oder zu einer Änderung der Proteinsequenz führen, die keine Auswirkung auf deren Funktion hat. Ebenso kann eine Änderung der Aminosäure-Sequenz des Proteins dazu führen, dass das Protein eine gesteigerte Aktivität im Hinblick auf seine Funktion ausübt. Darüber hinaus können die genannten Abweichungen auch in regulatorischen Bereichen der genannten chromosomalen Region, in denen die erfindungsgemäßen SNP's lokalisiert sind, liegen, d. h. zum Beispiel zur Veränderung der Sequenz von Bereichen führen, die die Expression der kodierten Gene regulieren. Dies kann zu einer Deregulierung der Expression führen, d. h. die Expressionslevel sind erhöht oder erniedrigt. In einer Ausführungsform der Erfindung führen die Abweichungen zu einer Inaktivierung, d. h. einer Inaktivierung des Genprodukts und/oder der Expression des Gens.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass insbesondere eine Abweichung in einem der SNPs, die die Expression eines Gens in den nachfolgend genannten Pathways im Hirngewebe verändert, die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, ermöglicht, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen. Insbesondere wurde festgestellt, dass eine Abweichung eines SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935, die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, in einem frühen Stadium erlaubt. Daher ist in einer bevorzugten Ausführungsform besagte Abweichung ein SNP, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935.
Es wurde zudem festgestellt, dass eine Abweichung eines oder mehrerer zusätzlicher SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, in einem frühen Stadium erlaubt.

Dies geht aus folgender Tabelle 4 hervor, in der die SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935 aufgeführt sind, sowie die Pathways, an denen die Gene, deren Expression durch die SNPs verändert sind. Aus der Tabelle geht zudem hervor, dass diese Gene an einem physiologischen Vorgang ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen beteiligt sind. Tabelle 4

DATA BASE	ID	PVAL UE	ENRICH MENT	FOUN D PATH WAY GENE S	ALL PA TH WAY GENE S	PATHWAY	GENES	NUBER SNPS	LEADSNPS
DOSE	DOID:1 78	0.007	2.6	8	1108	vascular disease	ABO, KCNK10, PLTP, HLA-B, MICA, COMT, CLCNKA, PNMT	7	rs11906879, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs411627, rs630014
DOSE	DOID:1 0763	0.018	3.1	5	584	Hypertension	ABO, HLA-B, COMT, CLCNKA, PNMT	5	rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs630014
GO	GO:000 7268	0.001	4.3	7	709	synaptic transmission	ADCY2, COMT, GRIN2C, SHC3, KCNK10, SYTL1, CBLN1	5	rs13166360, rs165656, rs2332519, rs411627, rs7868935
GO	GO:000 7155	0.012	2.5	8	1357	cell adhesion	MICA, CDH15, PLEKHA 7, FAT2, MICB, STK10, EOMES, CBLN1	4	rs1548528, rs2332519, rs2844529, rs3094216
GO	GO:005 5086	0.014	3.5	5	619	nucleobasecontaining small molecule metabolic process	NDUFC2-KCTD14, ADCY2, MPP3, UPB1, AKAP12	4	rs10872670, rs13166360, rs2332519, rs5751862

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs411627 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von KCNK10 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs5751862 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von CYTSA und/oder UPB1 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs10872670 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von AKAP12 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs2844529 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von HLA-B und/oder LOC285835 und/oder MICA und/oder XXbac-BPG181B23.7 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs11906879 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von PLTP und/oder WFDC3 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs3094216 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von MICB der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs13166360 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von ADCY2 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs630014 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von ABO der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs165656 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von COMT der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs2332519 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von CBLN1 und/oder CDH15 und/oder CLCNKA und/oder CRTAM und/oder EOMES und/oder ESPNL und/oder FAM131C und/oder FAT2 und/oder GRIN2C und/oder KCTD14 und/oder KRT31 und/oder LHX1 und/oder MAB21L1 und/oder MAPKBP1 und/oder MPP3 und/oder MYT1 und/oder NYNRIN und/oder PCP2 und/oder PKIB und/oder RANBP10 und/oder SEL1L3 und/oder SHF und/oder SMC1A und/oder STK10 und/oder SYTL1 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs17170936 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von PNMT der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs1548528 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von LOC283278 und/oder PLEKHA7 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs7868935 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von SHC3 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs547483 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von AC012309.5 und/oder LINC00665 und/oder ZNF775 und/oder ZNF781 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs17851246 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von CLDND2 und/oder GOLGA2B der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs1489948 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von CCDC66 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs2117576 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von RNF150 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs7510868 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von SAPS2 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs6991834 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von HRASLS der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs12702661 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von LOC51063 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs10808302 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von LOC378135 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs2196977 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von C12orf53 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs2332285 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von CCDC58 und/oder LOC131076 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs7655786 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von RP11-10K16.1 und/oder SCRG1 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs2231687 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von CUTC der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Vorliegen eines Genotyps an rs12168883 mit einem Effekt auf die Genexpressionshöhe von SBF1 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.

Die folgende Tabelle 5 fasst zusammen, welcher SNP der vorliegenden Erfindung einen Effekt auf (die Genexpression) welche(s) Gen(e) hat, während die folgende Tabelle 6 zusätzlich Informationen zu den entsprechenden Geweben zusammenfasst, in denen die Expression dieser Gene verändert ist. Tabelle 5

SNP	Gen(e)	allpmids
rs411627	KCNK10	22685416
rs5751862	CYTSA, UPB1	25174004, 25954001
rs10872670	AKAP12	19222302
rs2844529	HLA-B, LOC285835, MICA, XXbac-BPG181B23.7	19222302, 25174004, 25954001
rs11906879	PLTP, WFDC3	17982457, 25954001
rs3094216	MICB	25174004
rs13166360	ADCY2	25174004
rs630014	ABO	22685416
rs165656	COMT	25174004
rs2332519	CBLN1, CDH15, CLCNKA, CRTAM, EOMES, ESPNL, FAM131C, FAT2, GRIN2C, KCTD14, KRT31, LHX1, MAB21L1, MAPKBP1, MPP3, MYT1, NYNRIN, PCP2, PKIB, RANBP10, SEL1L3, SHF, SMC1A, STK10, SYTL1	17982457
rs17170936	PNMT	17982457
rs1548528	LOC283278, PLEKHA7	25174004
rs7868935	SHC3	25174004
rs547483	AC012309.5, LINC00665, ZNF775, ZNF781	17982457, 25954001
rs17851246	CLDND2, GOLGA2B	17982457, 25954001
rs1489948	CCDC66	25174004
rs2117576	RNF150	25174004
rs7510868	SAPS2	22685416
rs6991834	HRASLS	17982457
rs12702661	LOC51063	19361613
rs10808302	LOC378135	19361613
rs2196977	C12orf53	17982457
rs2332285	CCDC58, LOC131076	17982457 19361613
rs7655786	RP11-10K16.1, SCRG1	19222302, 25174004, 25954001
rs2231687	CUTC	20351726
rs12168883	SBF1	20351726

Tabelle 6. Die Spalte „PMID_study“ (Pubmed Identification Number) verweist auf die Quelle, in der die jeweilige Identifikation beschrieben wurde.

SNP	Gene	Gewebe	PMID_study
rs411627	KCNK10	cerebellum	22685416
rs5751862	UPB1	brain nucleus accumbens basal ganglia	25954001
rs5751862	CYTSA	brain	25174004
rs10872670	AKAP12	brain cortex	19222302
rs2844529	MICA	brain anterior cingulate cortex ba24, brain caudate basal ganglia, brain cortex, brain frontal cortex ba9, brain hippocampus, brain	25954001
		hypothalamus, brain nucleus accumbens basal ganglia, brain putamen basal ganglia
rs2844529	HLA-B	brain cortex	19222302
rs2844529	XXbac-BPG181B23.7	brain anterior cingulate cortex ba24, brain caudate basal ganglia, brain cerebellum, brain cortex, brain frontal cortex ba9, brain hippocampus, brain kypothalamus, brain nucleus accumbens basal ganglia, brain putamen basal ganglia	25954001
rs2844529	LOC285835	brain	25174004
rs11906879	PLTP	brain	17982457
rs11906879	WFDC3	brain caudate basal ganglia, brain cerebellar hemisphere, brain cortex	25954001
rs3094216 MICB		brain	25174004
rs13166360	ADCY2	brain	25174004
rs630014	ABO	cerebellum, temporal cortex	22685416
rs165656	COMT	brain	25174004
rs2332519	KCTD14	brain	17982457
rs2332519	STK10	brain	17982457
rs2332519	GRIN2C	brain	17982457
rs2332519	CLCNKA	brain	17982457
rs2332519	FAT2	brain	17982457
rs2332519	SYTL1	brain	17982457
rs2332519	MPP3	brain	17982457
rs2332519	EOMES	brain	17982457
rs2332519	CDH15	brain	17982457
rs2332519	CBLN1	brain	17982457
rs2332519	KRT31	brain	17982457
rs2332519	ESPNL	brain	17982457
rs2332519	CRTAM	brain	17982457
rs2332519	MAB21L1	brain	17982457
rs2332519	FAM131C	brain	17982457
rs2332519	NYNRIN	brain	17982457
rs2332519	SMC1A	brain	17982457
rs2332519	RANBP10	brain	17982457
rs2332519	LHX1	brain	17982457
rs2332519	SEL1L3	brain	17982457
rs2332519	MYT1	brain	17982457
rs2332519	MAPKBP1	brain	17982457
rs2332519	SHF	brain	17982457
rs2332519	PCP2	brain	17982457
rs2332519	PKIB	brain	17982457
rs17170936	PNMT	brain	17982457
rs1548528	PLEKHA7	brain	25174004
rs1548528	LOC283278	brain	25174004
rs7868935	SHC3	brain	25174004
rs547483	AC012309.5	brain anterior cingulate cortex ba24, brain caudate basal ganglia, brain cortex, brain frontal cortex ba9, brain hippocampus, brain hypothalamus, brain nucleus accumbens	25954001
		basal ganglia, brain putamen basal ganglia
rs547483	LINC00665	brain frontal cortex ba9	25954001
rs547483	ZNF781	brain cerebellar hemisphere	25954001
rs547483	ZNF775	brain	17982457
rs17851246	GOLGA2B	brain cerebellum	25954001
rs17851246	CLDND2	brain	17982457
rs1489948	CCDC66	brain	25174004
rs2117576	RNF150	brain	25174004
rs7510868	SAPS2	cerebellum, temporal cortex	22685416
rs6991834	HRASLS	brain	17982457
rs12702661	LOC51063	brain cortex with alzheimer's	19361613
rs10808302	LOC378135	brain cortex with no alzheimer's	19361613
rs2196977	C12orf53	brain	17982457
rs2332285	LOC131076	brain cortex with no alzheimer's	19361613
rs2332285	CCDC58	brain	17982457
rs7655786	SCRG1	brain, brain cortex, brain anterior cingulate cortex ba24, brain caudate basal ganglia, brain cerebellum, brain cortex, brain frontal cortex ba9, brain hippocampus, brain nucleus accumbens basal ganglia, brain putamen basal ganglia	25954001
rs7655786	SCRG1	brain, brain cortex, brain anterior cingulate cortex ba24, brain caudate basal ganglia, brain cerebellum, brain cortex, brain frontal cortex ba9, brain hippocampus, brain nucleus accumbens basal ganglia, brain putamen basal ganglia	25174004
rs7655786	RP11-10K16.1	brain cerebellar hemisphere	25954001
rs7655786	SCRG1	brain, brain cortex, brain anterior cingulate cortex ba24, brain caudate basal ganglia, brain cerebellum, brain cortex, brain frontal cortex ba9, brain hippocampus, brain nucleus accumbens basal ganglia, brain putamen basal ganglia	19222302
rs2231687	CUTC	prefrontal cortex	20351726
rs12168883	SBF1	prefrontal cortex	20351726

Die Erfindung betrifft in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei besagtes Gen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus KCNK10, UPB1, AKAP12, MICA, HLA-B, PLTP, MICB, ADCY2, ABO, COMT, KCTD14, STK10, GRIN2C, CLCNKA, FAT2, SYTL1, MPP3, EOMES, CDH15, CBLN1, PNMT, PLEKHA7, SHC3, AC012309.5, LINC00665, ZNF781, ZNF775, GOLGA2B, CLDND2, CCDC66, CYTSA, RNF150, SAPS2, XXbac-BPG181B23.7, LOC285835, HRASLS, LOC51063, LOC378135, WFDC3, C12orf53, KRT31, ESPNL, CRTAM, MAB21L1, FAM131C, NYNRIN, SMC1A, RANBP10, LHX1, SEL1L3, MYT1, MAPKBP1, SHF, PCP2, PKIB, LOC131076, CCDC58, LOC283278, SCRG1, RP11-10K16.1, CUTC und SBF1.
In einer ferner bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die oben in Schritt c) erwähnte Kontrolle einen oder mehrere nicht-legasthenen Menschen dar oder zumindest mehreren Menschen, die zum überwiegenden Anteil nicht-legasthen sind. Der Fachmann wird erkennen, dass die Kontrolle auch Daten sein können, die zuvor gesammelt wurden. Diese Daten wurden vorzugsweise von erwiesenermaßen nicht-legasthenen Menschen gesammelt. Da sich der Genotyp im Verlauf eines Menschenlebens üblicherweise nicht ändert, können diese Proben auch von Menschen stammen, die nicht im selben Alter sind, wie die zu diagnostizierende Person. Es kann von Vorteil sein, wenn die Kontrolle von Menschen stammt, die bereits das Erwachsenenalter erreicht haben. Bei solchen Probanden ist es mit höherer Sicherheit möglich anhand von Anamnese das Vorliegen einer Legasthenie auszuschließen. Die Kontrolle kann jedoch auch parallel mit dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt werden. Auch dann kann es von Vorteil sein, einen Menschen im Erwachsenenalter als Kontrolle zu wählen, um auch hier Legasthenie der Kontrolle auszuschließen. Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass für bestimmte SNP in bestimmten chromosomalen Regionen eine Diagnose eines Legasthenierisikos ohne direkten Vergleich mit einer Kontrolle möglich ist. Dies folgt aus der bereitgestellten Lehre, dass das von den Erfindern beobachtete gehäufte Auftreten eines Zustandes einer genetischen Variante in Legasthenikern im Vergleich zu nicht-legasthenen Menschen eine Aussage dazu ermöglicht, ob der diagnostizierte Mensch ein erhöhtes Legasthenierisiko aufweist.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs411627, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs5751862, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs10872670, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs2844529, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs11906879, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs3094216, Vorliegen eines anderen Nukleotids als T für rs13166360, Vorliegen eines anderen Nukleotids als T für rs630014, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs165656, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs2332519, Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs17170936, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs1548528, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs7868935, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs547483, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs17851246, Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs1489948, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs2117576, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs7510868, Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs6991834, Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs12702661, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs10808302, Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs2196977, Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs2332285, Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs7655786, Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs2231687, oder das Vorliegen eines anderen Nukleotids als T für rs12168883 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
Der Fachmann wird erkennen, dass nicht immer alle 26 der genannten SNPs gemeinsam untersucht werden müssen, sondern, dass vielmehr auch einzelne SNPs untersucht werden können.
In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs411627 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs5751862 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs10872670 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs2844529 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs11906879 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs3094216 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als T für rs13166360 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als T für rs630014 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs165656 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs2332519 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs17170936 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs1548528 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs7868935 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs547483 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs17851246 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs1489948 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs2117576 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs7510868 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs6991834 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs12702661 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs10808302 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs2196977 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als A für rs2332285 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als C für rs7655786 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als G für rs2231687 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines anderen Nukleotids als T für rs12168883 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
Die Erfinder haben weiter festgestellt, dass die Präsenz von bestimmten allelischen Zuständen an den genannten SNPs besonders hohe prädiktive Eigenschaften haben. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs411627, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs5751862, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs10872670, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs2844529, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs11906879, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs3094216, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs13166360, das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs630014, das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs165656, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2332519, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs17170936, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs1548528, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs7868935, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs547483, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs17851246, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs1489948, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2117576, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs7510868, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs6991834, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs12702661, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs10808302, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs2196977, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs2332285, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs7655786, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2231687, das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs12168883 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
Der Fachmann wird erkennen, dass nicht immer alle 26 der genannten SNPs gemeinsam untersucht werden müssen, sondern, dass vielmehr auch einzelne SNPs untersucht werden können. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs411627 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs5751862 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines eines A für mindestens ein Allel von rs10872670 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines eines T für mindestens ein Allel von rs2844529 der Präsenz eines Legasthenierisikos in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs11906879 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs3094216 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs13166360 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs630014 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs165656 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2332519 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs17170936 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs1548528 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs7868935 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs547483 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs17851246 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs1489948 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2117576 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs7510868 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs6991834 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs12702661 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs10808302 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs2196977 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs2332285 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs7655786 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2231687der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben. In einer Ausführungsform wird das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs12168883 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben.
Der Fachmann ist mit seinem Fachwissen und der vorliegenden Erfindung in der Lage, Kombinationen der offenbarten „Biomarker“ für Legasthenie zu wählen. Wie hierin dargelegt, kann es zur Erhöhung der Aussagekraft wünschenswert sein, den Genotyp von mehr als einer der genannten Regionen, bzw. SNPs zu bestimmen. Dem Fachmann sind statistische Verfahren geläufig anhand derer er die Anzahl und Kombinationen der erfindungsgemäßen Regionen und/oder SNPs zur Erzielung der gewünschten Aussagekraft bestimmen kann. Beispielsweise kann ein Summenscore gebildet werden, wobei das Auftreten einer Krankheit oder der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von Legasthenie mit der Anzahl von Abweichungen gemäß der vorliegenden Erfindung in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe korreliert ist. Nach dieser Analyse haben Patienten (Probanden) bei denen in drei dieser SNPs mindestens ein Risikoallel vorliegt ein Risiko quantifiziert als Odds Ratio von 2.1 (95%Konfidenzintervall 1.16-4.12) und Patienten (Probanden), bei denen in vier dieser SNPs mindestens ein Risikoallel vorliegt ein Risiko quantifiziert als Odds Ratio von 3.1 (95%Konfidenzintervall 1.57-6.25). Mehr vorliegende Risikovarianten bedeutet damit eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von Legasthenie. Der Fachmann kann die zu bestimmende Anzahl anpassen, bevorzugt liegt diese zum Beispiel bei mindestens einem Risikoallel in vier oder drei Riskovarianten. Durch die Verwendung von mehr vorliegenden Risikovarianten als reduziert man die Zahl von falsch-positiven Probanden, allerdings erhöht dies auch das Risiko von falschnegativen Probanden. Der Fachmann wird also abwägen, welchen „Cut-off“-Wert er wählen muss. Dabei wird er abwägen, ob er möglichst alle Probanden mit Legasthenie identifizieren will und dabei das Risiko eingeht mehr falsch-positive mit einzuschließen, oder ob er sicherer sein will, dass ein höherer Anteil der als ein Legasthenierisiko habend diagnostizierten Probanden auch tatsächlich an Legasthenie leiden und dabei das Risiko eingeht mehr falsch-negative Ergebnisse einzuschließen. Weitere mathematische Verfahren, um eine individuelle Risiko durch die Verwendung mehrerer der beschriebenen chromosomalen Regionen, bzw. SNPs zu berechnen sind beispielsweise der NRI (Net Reclassification Index) oder der IDI (Integrated Discrimination Index). Die Beurteilung der prädiktiven Fähigkeit eines neuen Markers bzw. eines Markersets erfolgt auch über die Fläche unter der ROC-Kurve. Verfahren zur statistischen Bestimmung sind auch in Pencina MJ, D'Agostino RB, Vasan RS. Statistical methods for assessment of added usefulness of new biomarkers. Clin Chem Lab Med. 2010 Dec; 48(12):1703-1711 offenbart.
Die Sensitivität und Spezifität eines diagnostischen Tests hängt von mehr als nur der analytischen „Qualität“ des Tests ab, sondern auch von der Definition dessen, was als abnormes Ergebnis angesehen wird. Wie oben ausgeführt, kann es nötig sein mehr als einen erfindungsgemäßen Genotyp zu bestimmen, d.h. den Genotyp von 2 oder mehr der erfindungsgemäßen SNP zu bestimmen. In der Praxis werden ROC-Kurven verwendet, typischerweise werden diese ROC-Kurven durch Auftragen des Werts einer Variablen (z.B. Anzahl der Abweichungen im Genotyp) in ihrer relativen Häufigkeit der als „normal“ eingestuften (d.h. scheinbar gesunden) und als „krank“ eingestuften Population (d.h. Patienten, die Legasthenie haben) berechnet. Abhängig von der jeweiligen Diagnose-Frage die es zu beantworten gilt, muss die Referenz-Gruppe nicht unbedingt „Normal“, das heißt völlig gesund, sondern vielmehr kann hier jede erfindungsgemäße Kontrollgruppe in Frage kommen. So auch zum Beispiel Patienten, die einen niedrigen IQ und/oder ADS und/oder ADHS haben. Für einen bestimmten Marker kann es vorkommen, dass eine Abweichung vom „nicht-risikoassoziierten“-Genotyp bei Personen mit und ohne Legasthenie vorliegt, wobei die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen der Legasthenie signifikant erhöht ist. Unter solchen Bedingungen wird der Test nicht unbedingt mit 100% Genauigkeit „normal“ von „krank“ unterscheiden. Daher kann es nötig sein einen „Schwellenwert“ für die Anzahl an Abweichungen im Genotyp festzulegen, oberhalb dessen der Test als abnormal, d.h. „krank“ und unterhalb dessen der Test als normal, d.h. „gesund“ eingestuft wird. Die Fläche unter der ROC-Kurve ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, dass die erhaltende Anzahl die korrekte Einteilung in „normal“ und „krank“ ermöglicht. ROC-Kurven können verwendet werden, wenn die Testergebnisse für sich genommen nicht zu einem eindeutigen Ergebnis führen. Solange man die Ergebnisse einstufen (engl. „ranken“) kann, kann man eine ROC-Kurve erstellen. Zum Beispiel könnten die Ergebnisse einer Diagnose auf „Krankheit“ weiter graduell (zB 1 = gering, 2 = normal, 3 = hoch) eingestuft werden. Dieses Ranking kann mit der „normalen“ Bevölkerung korreliert werden, und eine ROC-Kurve erstellt werden. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt (siehe z. B. Hanley et al. (1982), Radiology 143: 29-36).
Die horizontale Achse der ROC-Kurve stellt (1-Spezifität) dar. Dieser Wert ist umso größer, je höher die Rate der falsch-positiven Ergebnisse ist. Die vertikale Achse der Kurve bildet die Empfindlichkeit (Sensitivität) ab. Dieser Wert ist umso größer, je höher die Trefferwahrscheinlichkeit für korrekt-positive Ergebnisse. So können für einen bestimmten Schwellenwert für die Anzahl an Abweichungen, der Wert von (1-Spezifität) und eine entsprechende Sensitivität bestimmt werden. Die Fläche unter der ROC-Kurve ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, dass die Anzahl der Abweichungen geeignet ist die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, zu ermöglichen. Somit kann die Fläche unter der ROC-Kurve verwendet werden, um die Wirksamkeit der Diagnose zu bestimmen. Vorzugsweise wird ein Schwellenwert ausgewählt, um eine ROC-Kurve mit einer Fläche unter der Kurve von signifikant größer als 0.5, mehr bevorzugt größer als 0.7 bereitzustellen, besonders bevorzugt größer als 0.8.
Auch können Odds Ratio (OR) oder Chancenverhältnis als Risikomaß verwendet werden. Dies stellt ein Assoziationsmaß dar, welches die Chance zweier Individuen oder Populationen vergleicht, dass ein Ereignis z. B. eine Krankheit wie Legasthenie, eintritt. Das OR spielt besonders in Assoziationsstudien im Fall-Kontroll-Design eine Rolle. Das Odds Ratio gibt an, um wieviel höher für Merkmalsträger die Chance ist, zu erkranken, als für Personen ohne diesen Risikofaktor. Das OR wird berechnet, indem die Anzahl der erkrankten Individuen einer Population, die Risikoträger sind, mit der Anzahl der erkrankten Individuen einer Population, die keine Risikoträger sind, multipliziert wird. Das erhaltene Ergebnis wird dividiert durch die Anzahl der gesunden Individuen einer Population, die Risikoträger sind, multipliziert mit der Anzahl der gesunden Individuen einer Population, die keine Risikoträger sind. Ein Odds Ratio von eins bedeutet, dass die Chancen zu erkranken für beide Populationen gleich sind. Anders als das relative Risiko bezieht sich das Odds Ratio auf Chancen (Risiken) und nicht auf Wahrscheinlichkeiten (retrospektiv). ORs sind dem Fachmann hinlänglich bekannte (siehe z.B. Ziegler, Andreas. A statistical Approach to Genetic Epidemiology. WILEY-VCH, 2006).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Legasthenie einem Menschen mit einer Wahrscheinlichkeit zugewiesen, die von der Anzahl der Unterschiede in den analysierten SNPs abhängig ist, d.h. je höher die Anzahl der Unterschiede, desto höher die Wahrscheinlichkeit von Legasthenie bei besagtem Menschen.
Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass Abweichungen des Genotyps einer der erfindungsgemäßen SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 prädiktiv für die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, sind. Unter Umständen kann es jedoch wünschenswert sein, den prädiktiven Wert, d.h. die Sensitivität weiter zu erhöhen. Hierzu ist es Vorteilhaft, wenn die Zuschreibung von Legasthenie, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, dann erfolgt, wenn Abweichungen im Genotyp zur Kontrolle in mindestens zwei oder mehr der erfindungsgemäßen SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 vorliegen. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie,in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 2 der besagten SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 3 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 4 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 5 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 6 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 7 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 8 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 9 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 10 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 11 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 12 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 13 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 14 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 15 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 16 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 17 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 18 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 19 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 20 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 21 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 22 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 23 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 24 der besagten SNPs. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens 25 der besagten SNPs. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in allen 26 der besagten SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei das Zuschreiben einer Präsenz eines erhöhten Legasthenierisikos in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle für mindestens zwei der besagten Gene erfolgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei die Genotypen von mindestens vier SNPs bestimmt werden und wobei das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos bzw. dem Risiko einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens je einem Allel von mindestens vier SNP, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 erfolgt.
Aus geht hervor, dass es vorteilhaft sein kann, die Genotypen von mindestens vier SNPs zu bestimmen. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die größten Zugewinne an erklärter Varianz der Lesefähigkeit bei der Bestimmung von vier SNPs erreicht.
In einer weiteren, bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei homozygotem Vorliegen besagter Abweichung(en) des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle erfolgt.
In einer Ausführungsform wird die Nukleinsäure vor der Bestimmung des Genotyps amplifiziert und/oder aufgereinigt. Vor Bestimmung des Genotyps bedeutet, dass dies vor der Ermittlung der Sequenz oder Teilen davon geschieht. Dies bedeutet, dass dies in Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden kann. Daher umfasst das erfindungsgemäße Verfahren in einer Ausführungsform in Schritt b) die Aufreinigung und/oder Amplifizierung der DNS/Nukleinsäure in besagter Probe, bevorzugt die Amplifizierung besagter Regionen oder Teilen davon.
Im Wesentlichen kommt es bei der Bestimmung des Genotyps auf die Bestimmung der Sequenz an. Sequenz in diesem Zusammenhang kann sich auf einen längeren Nukleinsäureabschnitt beziehen, das heißt auf die Abfolge bestimmter Nukleotide. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Bestimmung des Genotyps die Verwendung bekannter Verfahren, die geeignet sind die Sequenz von Nukleinsäuren zu bestimmen. Dies inkludiert auch massenspektroskopische Verfahren. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Bestimmung des Genotyps unter Verwendung einer Technik, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nukleinsäuren-Sequenzierung, Mikroarray, Real-time PCR, Restriktionslängenpolymorphismus (RLFP) und Massenspektrometrie.
Wie hierin ausgeführt, eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren überraschenderweise besonders gut zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, bevor die zu diagnostizierende Person erkennbare Sprachentwicklung zeigt, z.B. im Säuglingsalter oder gar als Fetus oder Embryo. Insbesondere auch bevor die zu diagnostizierende Person das Schulalter erreicht hat. Daher hat in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besagter zu diagnostizierender Mensch ein Alter von 0 bis 8, vorzugsweise von 0 bis 7, weiter bevorzugt von 0 bis 6. Wobei hier vorzugsweise auf die Vollendung eines Lebensjahres abgestellt wird.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Kit zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Der Fachmann wird erkennen, dass das Kit dermaßen ausgestaltet sein muss, dass die Bestimmung des jeweiligen Genotyps gewährleistet ist. Daher umfasst das Kit in einer Ausführungsform Mittel zur Bestimmung des Genotyps für mindestens vier SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883. Diese Mittel umfassen in einer Ausführungsform ein oder mehrere verschiedene Polynukleotidsonden, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch an SNPs hybridisieren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Kit eine oder mehrere erfindungsgemäße Polynukleotidsonden, wie hierin beschrieben. In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Kit eine oder mehrere erfindungsgemäße Polynukleotidsonden, vorzugsweise mindestens zwei oder drei erfindungsgemäße Polynukleotidsonden. In einer weiteren Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Kit mindestens vier erfindungsgemäße Polynukleotidsonden. Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Kits betrifft eine Mikroarray Vorrichtung. Diese umfasst bevorzugt: a) eine Kammer zur Aufnahme einer Nukleinsäure beinhaltenden Flüssigprobe; b) mindestens vier verschiedene Polynukleotidsonden, die auf einer inneren Oberflächen der Kammer immobilisiert sind, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch ein oder mehrere SNP detektieren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883. Der Fachmann ist in der Lage die Länge und Sequenz der Polynukleotidsonden zu wählen. Insbesondere aus dem hierin Beschriebenen für die erfindungsgemäßen Polynukleotidsonden. In einer Ausführungsform weisen die Polynukleotidsonden des erfindungsgemäßen Kits eine Länge von 10 bis 45 Nukleotiden, vorzugsweise weisen sie eine Länge von 20 bis 35 Nukleotiden auf, weiter vorzugsweise eine Länge von 25 bis 30 Nukleotiden. Aufweisen einer Länge wird hier als bestehend aus der genannten Anzahl an Nukleotiden aufgefasst. In einer Ausführungsform umfassen die Polynukleotidsonden des Kits eine Sequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO:1 bis SEQ ID NO:27.
In einer bevorzugten Ausführungsform von besagtem Aspekt der Erfindung bezieht sich das Verfahren auf die Bereitstellung einer Probe von besagtem Menschen außerhalb des menschlichen Körpers.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Bestimmung von SNPs wird Legasthenie einem Menschen mit einer Wahrscheinlichkeit zugewiesen, die von der Anzahl der Abweichungen zwischen den bestimmten Genotypen und den Genotypen der Kontrollgruppe abhängig ist, d.h. je höher die Anzahl der Abweichungen, desto höher die Wahrscheinlichkeit von Legasthenie bei besagtem Menschen. Dem Fachmann wird ersichtlich sein, dass die Diagnose oder Präsenz „eines Legasthenierisikos“ der Diagnose bzw. Präsenz eines „erhöhten Legasthenierisikos“ entspricht und die Begriffe synonym verwendet werden. Die Erhöhung bezieht sich auf das durchschnittliche Risiko einer Population.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der zu diagnostizierende Mensch ein kaukasischer Mensch. Besagter Kaukasier gehört in einer bevorzugten Ausführungsform zu einer Indo-Germanisch sprechenden Population; weiter bevorzugt gehört dieser Kaukasier zu einer West-Germanisch sprechenden, Hochdeutsch oder Deutsch sprechenden Population. Der Fachmann wird verstehen, dass ein Mensch auch dann als zu einer entsprechenden Population zugehörig anzusehen ist, wenn er selbst noch nicht sprechen kann. Vielmehr ist dies dahingehend zu verstehen, dass zu erwarten ist, dass dieser Mensch in einer Population aufwächst, in der diese Sprachen die vorwiegend benutzte Kommunikationssprache ist. Dies ergibt sich auch aus dem Umstand, dass das erfindungsgemäße Verfahren unerwarteterweise eben ein Diagnoseverfahren für Legasthenie bereitstellt, mit der die entsprechende Diagnose schon vor Erlernen der Sprache erfolgen kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform in der vorliegenden Erfindung ist die Nukleinsäure, die in der bereitgestellten Probe vorhanden ist, eine Nukleinsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RNS, mRNS, DNS, genomischer DNS und cDNS. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Nukleinsäure genomische DNS. In einer weiteren Ausführungsform wird der Genotyp anhand der exprimierten Nukleinsäuren bestimmt, d.h. beispielsweise mRNS. Daher ist in einer Ausführungsform die Nukleinsäure eine mRNS oder cDNS.
Der Fachmann wird erkennen, dass es notwendig ist, dass die Nukleinsäure zumindest die genomische Region, bzw. zumindest den Bereich um den SNP enthalten muss, deren Genotyp in Verfahren bestimmt werden soll oder mit ihr korreliert. Der Fachmann kann sich verschiedener Techniken bedienen, um dies zu gewährleisten. Beispielsweise kann er die genomische Region, bzw. den Bereich um das jeweilige SNP, deren Genotyp zu bestimmen ist, mittels bekannter Verfahren amplifizieren. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren daher in oder vor Schritt b) die Amplifikation besagter genomischer Region. In einer weiteren Ausführungsform, in der ein oder mehrere SNPs bestimmt werden, umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Amplifikation eines Bereichs um den SNP dessen Genotyp zu bestimmen ist. Dieser Bereich um den SNP besteht in einer Ausführungsform aus 20 bis 300 Nukleotiden, in einer weitere Ausführungsform aus 20 bis 50 Nukleotiden. Der Fachmann wird erkennen, dass es bevorzugt sein kann, dass der SNP, dessen Genotyp zu bestimmen ist einen gewissen Abstand zu den Enden des amplifzierten Bereichs aufweisen soll. Die beiden Enden des Amplifikationsprodukts haben deshalb in einer Ausführungsform einen Abstand von mindestens 150Nukleotiden zum zu bestimmenden SNP, vorzugsweise einen Abstand von mindestens 20 Nukleotiden. Ein hierzu geeignetes Verfahren ist beispielsweise die Polymerase Kettenreaktion (engl. Polymerase chain reaction (PCR). Es können auch andere Amplifikationsverfahren zur Anwendung kommen, diese können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus „Rolling Circle Amplification“ (wie in LIU, et al., „Rolling circle DNA synthesis: Small circular oligonucleotides as efficient templates for DNA polymerases,“ J. Am. Chem. SOC. 118:1587-1594 (1996) beschrieben), die isothermale Amplifikation (wie in Walker, et al., „Strand displacement amplification--an isothermal, in vitro DNA amplification technique,“ Nucleic Acids Res. 20(7): 1691-1696 (1992), und Ligase Ketten Reaktion (wie in Landegren, et al., „A Ligase-Mediated Gene Detection Technique,“ Science 241:1077-1080 (1988) oder in Wiedmann, et al., „Ligase Chain Reaction (LCR)--Overview and Applications,“ PCR Methods and Applications (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor Laboratory, NY (1994) pp. S51-S64 beschrieben). In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die in der Probe des Menschen enthaltene Nukleinsäure zuerst gereinigt und dann vorzugsweise amplifiziert, und zwar außerhalb des menschlichen Körpers.
Für ein Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin bevorzugt, die Analyse so auszuführen, dass sie unter Nutzung von mindestens einer Technik durchgeführt wird, ausgewählt aus der Gruppe an Techniken bestehend aus Nukleinsäuresequenzierung (Pettersson, E., Lundeberg, J., Ahmadian, A. (2009). Generations of sequencing technologies. Genomics, 93(2), 105-111), Mikroarray (Müller, H.-J. & Röder, T. (2004). Der Experimentator: Microarrays. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg), Real-time PCR (Navarro, E., Serrano-Heras, G., Castano, M.J., Solera, J. (2015). Real-time PCR detection chemistry. Clinica chimica acta, 439, 231-250), Restriktionslängenpolymorphismusanalyse (Feuilhade de Chauvin, M. (2005). New diagnostic techniques. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 19, Suppl 1, 20-24) und Massenspektrometrie (Wenzel, T., Elssner, T., Fahr, K., Bimmler, J., Richter, S., Thomas, I., Kostrzewa, M. (2003). Genosnip: SNP genotyping by MALDI-TOF MS using photocleavable oligonucleotides. Nucleosides, nucleotides & nucleic acids, 22 (5-8), 1579-1581)]. Jedoch kann jedes andere Verfahren, das für die Analyse von Nukleinsäure und die Bestimmung eines Genotyps geeignet ist, genutzt werden.
Real-time PCR Verfahren können auch verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Regionen und SNP zu analysieren. Allgemein gesagt basiert Real-time PCR auf dem Einbau von Doppelstrang-spezifischen Farbstoffen in die DNS, während besagte DNS amplifiziert wird. Besagte Farbstoffe werden nur in dem Falle, dass sie eingebaut sind, detektiert. Folglich ist das Detektionssignal des entsprechenden Farbstoffes umso höher, je mehr DNS amplifiziert wird. Durch entsprechende Gestaltung der Primer und/oder durch Hinzufügung von geeigneten Polynukleotidsonden, die nur mit einer spezifischen DNS-Sequenz hybridisieren (und folglich in der Lage sind, zwischen SNPs zu unterscheiden) und die Verwendung von spezifischen Hybridisierungsbedingungen können DNS-Regionen und bevorzugt Polymorphismen analysiert werden.
In einer Ausführungsform wird die Bestimmung des Genotyps mittels der erfindungsgemäßen Polynukleotidsonden ausgeführt. Hierbei gibt es prinzipiell verschiedene Verfahren aus denen sich der Fachmann bedienen kann. Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Polynukleotidsonden kann die Bestimmung des Genotyps, z.B. eines SNPs, mittels Schmelzkurvenanalyse erfolgen. Bei einer Schmelzkurvenanalyse wird der Doppelstrang bestehend aus zu analysierender Nukleinsäure und Polynukleotidsonde aufgeschmolzen, indem die Temperatur langsam kontinuierlich erhöht wird (z.B. von 50 °C auf 95 °C). Bei einer für das Fragment spezifischen Schmelztemperatur denaturiert der Doppelstrang zu zwei einzelsträngigen Molekülen. Die verschiedenen bekannten Verfahren setzen auf eine Veränderung der Fluoreszenz nach Auftrennung des Doppelstrangs. Dies kann zum Beispiel mittels interkalierendem Farbstoff geschehen. Dabei wird ein Fluoreszenzfarbstoff (z. B. SYBR Green I) bei Auftrennung des Doppelstrangs freigesetzt und eine Änderung der Fluoreszenz registriert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Fluorescence resonance energy transfer (FRET) auszunutzen. Ein Donor-Fluorochrom, das durch eine Lichtquelle angeregt wird, gibt einen Teil seiner Energie an ein in ausreichender Nähe befindliches Akzeptor-Fluorochrom ab. Nimmt der Abstand zwischen Akzeptor und Donor zu, so nimmt FRET und somit das Fluoreszenzsignal des Akzeptors ab, während das des Donors zunimmt. Diese Methode ist zwar aufwendig und teuer, bietet aber die Vorteile der hohen Spezifität des Assays. Dem Fachmann sind Modifikationen von Sonden bekannt, um FRET zu nutzen. Beispielsweise umfassen diese LightCycler Sonden, bei denen zwei Sonden eingesetzt werden, die in unmittelbarer Nähe an die Zielnukleinsäure binden. Die beiden Sonden sind jeweils mit einem FRET-Donor bzw. FRET-Akzeptor (hier Reporter) markierte Oligonukleotide, die nebeneinander an die Ziel-Sequenz binden und damit die Fluorochrome in eine für den FRET ausreichende Nähe bringen. Eine weitere Möglichkeit der Echtzeit-Quantifizierung von PCR-Produkten unter Ausnutzung des FRET bietet die Nutzung von sogenannten „Molecular Beacons“ als Sonden. Molecular Beacons sind Polynukleotidsonden, die sowohl mit einem Reporter-Fluorophor als auch mit einem Quencher gekoppelt sind. Die Nucleotide am 5'-Ende der Sonde sind zu denen am 3'-Ende komplementär, so dass sich eine für Molecular Beacons charakteristische Sekundärstruktur ausbilden kann. In diesem als stem loop (Haarnadelstruktur) bezeichneten Zustand zeigt der Reporter durch seinen geringen Abstand zum Quencher keine Fluoreszenz. Durch Anlagerung der Schleifen-Region an eine komplementäre DNS-Sequenz während eines PCR-Zyklus wird der Abstand zwischen Quencher und Reporter vergrößert. Eine Reporter-Fluoreszenz kann somit beobachtet werden. Die Sonde ist weiter so konstruiert, dass sie an eine Zielsequenz innerhalb der zu analysierenden Nukleinsäure bindet, z.B. die Sequenz, die den SNP umfasst, spezifisch hybridisiert (Abravaya K, Huff J, Marshall R, Merchant B, Mullen C, Schneider G, Robinson J (April 2003). „Molecular beacons as diagnostic tools: technology and applications“. Clin. Chem. Lab. Med. 41 (4): 468-74). Weitere bekannte Verfahren sind TaqMan basierte (McGuigan FE, Ralston SH (September 2002). „Single nucleotide polymorphism detection: allelic discrimination using TaqMan“. Psychiatr. Genet. 12 (3): 133-136; Syvänen AC (December 2001). „Accessing genetic variation: genotyping single nucleotide polymorphisms“. Nat. Rev. Genet. 2 (12): 930-42), Oligonucleotide Ligation Assay (Macdonald SJ. Genotyping by Oligonucleotide Ligation Assay (OLA). CSH Protoc. 2007 Sep 1; 2007:pdb.prot4843), Temperature gradient gel electrophoresis (TGGE) oder temperature gradient capillary electrophoresis (TGCE) (Harbron S, Rapley R (2004). Molecular analysis and genome discovery. London: John Wiley & Sons Ltd. ISBN 0-471-49919-6), Denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC) (Oefner PJ, Underhill PA (1995). „Comparative DNA sequencing by denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC)“. Am J Hum Genet 57: 103-10), Detektion mittels Mismatch bindender Proteine (Drabovich AP, Krylov SN (March 2006). „Identification of base pairs in single-nucleotide polymorphisms by MutS protein-mediated capillary electrophoresis“. Anal. Chem. 78 (6): 2035-8), Amplicon Schmelzpunktanalyse (Gundry CN, Vandersteen JG, Reed GH, Pryor RJ, Chen J, Wittwer CT (March 2003). „Amplicon melting analysis with labeled primers: a closed-tube method for differentiating homozygotes and heterozygotes“. Clin. Chem. 49 (3): 396-406), Harbron S, Rapley R (2004). Molecular analysis and genome discovery. London: John Wiley & Sons Ltd. ISBN 0-471-49919-6), SNP microarrays (Affimetrix 2007; Harbron S, Rapley R (2004). Molecular analysis and genome discovery. London: John Wiley & Sons Ltd. ISBN 0-471-49919-6), Flap endonuclease (FEN) oder auch Invader Assay (Olivier M (June 2005). „The Invader assay for SNP genotyping“. Mutat. Res. 573 (1-2): 103-10) oder unter Verwendung des SNPlex™ (Applied Biosystems). Diese Verfahren können auch dazu verwendet werden, festzustellen, ob ein bestimmter Genotyp homozygot oder heterozygot im zu untersuchenden Individuum vorliegt (siehe bspw. Gundry CN, Vandersteen JG, Reed GH, Pryor RJ, Chen J, Wittwer CT (March 2003). „Amplicon melting analysis with labeled primers: a closed-tube method for differentiating homozygotes and heterozygotes“. Clin. Chem. 49 (3): 396-406; oder unter Verwednung zweier Beacon-Sonden nach Abravaya K, Huff J, Marshall R, Merchant B, Mullen C, Schneider G, Robinson J (April 2003). „Molecular beacons as diagnostic tools: technology and applications“. Clin. Chem. Lab. Med. 41 (4): 468-74; oder Harbron S, Rapley R (2004). Molecular analysis and genome discovery. London: John Wiley & Sons Ltd. ISBN 0-471-49919-6). Die aufgeführten Verfahren stellen jedoch keine abschließende Auflistung möglicher Verfahren zur Bestimmung des Genotyps dar und dienen dem Fachmann lediglich als Anhaltspunkt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Bestimmung des Genotyps unter Zuhilfenahme von Massenspektrometrie. Auch Massenspektrometrie (MS) kann verwendet werden, um die die Nukleinsäure, bzw. DNS umfassenden Proben zu analysieren. In MALDI-MS wird eine Probe mit einer Matrixmaterial enthaltenden Lösung gemischt, und ein Tropfen der Flüssigkeit wird auf der Oberfläche einer Metallplatte platziert. Die Matrixlösung co-kristallisiert dann z.B. mit der biologischen Probe, und die Metallplatte wird in das Massenspektrometer eingeführt, und dann wird Laserenergie auf die Metallplattenoberfläche gerichtet, wo sie durch die biologischen Moleküle absorbiert wird und die biologischen Moleküle ionisiert, ohne sie signifikant zu fragmentieren. In anderen Ausführungsformen der MALDI-MS kann die Matrix zuerst als dünner Film kristallisiert werden, wobei die biologische Probe später hinzugefügt wird, oder umgekehrt.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, für die Detektion keine klassische MALDI-MS Analyse durchzuführen, sondern sich auf Weiterentwicklungen der MALDI-MS zu stützen. Diese Weiterentwicklungen, welche z.B. „surface enhanced Laser Desorptions/Ionisations Massenspektrometrie (SELDI-MS)“ einschließen, kombinieren das oben erwähnte Prinzip der Probenvorbereitung und Prä-Fraktionierung mit den Prinzipien der MALDI-MS. In SELDI-MS kann die Probenoberfläche z.B. so modifiziert werden, dass sie aktiv am Probenvorbereitungsprozess beteiligt ist. In einer Variante kann diese Probenoberfläche daher mit Affinitätsmatrizes derivatisiert werden, die eine Ionenaustauschcharakteristik liefern, um die Präfraktionierung der biologischen Probe zu erlauben.
Weitere Weiterentwicklungen der MALDI/SELDI Technologie sind im Fachgebiet als surface-enhanced affinity capture (SEAC), surface-enhanced need disorption (SEND) oder surface-enhanced photo label attachment and release (SEPAR) bekannt. Ein Fachmann wird all diese Massenspektrometrieansätze für die Analyse der DNS bei einer von einem Individuum gewonnenen Probe gemäß vorliegender Erfindung in Erwägung ziehen. In einer Ausführungsform der Erfindung werden für die Durchführung der Bestimmung des Genotyps Polynukleotidsonden und massenspektrometrische Verfahren verwendet. Hierzu kann es notwendig sein, dass die Polynukleotidsonden Modifikationen vorweisen. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt (Wenzel, T., Elssner, T., Fahr, K., Bimmler, J., Richter, S., Thomas, I., Kostrzewa, M. (2003). Genosnip: SNP genotyping by MALDI-TOF MS using photocleavable oligonucleotides. Nucleosides, nucleotides & nucleic acids, 22 (5-8), 1579-1581). Daher umfassen die erfindungsgemäßen Polynukleotidsonden in einer Ausführungsform eine Modifikation wie Biotin. In einer Ausführungsform ist besagte Modifikation am 5'-Ende der Polynukleotidsonde angebracht. Weiter kann die erfindungsgemäße Polynukleotidsonde eine Spaltstelle umfassen. Solche Spaltstellen sind Modifikationen des Phosphat-(Deoxy)Ribose Rückrads. So kann beispielsweise zwischen zwei Zuckerresten besagten Rückgrats das Nukleotid durch ein spaltbares anderes Molekül ersetzt sein. Vorzugsweise ist diese Gruppe durch Bestrahlung mit einer elektromagnetischen Strahlung bestimmter Wellenlänge oder eines bestimmten Wellenlängenbereichs spaltbar. Solche Stellen werden als Photospaltstelle bezeichnet. Geeignete Reste hierfür sind dem Fachmann bekannt (Niemeyer, D., Elssner, T., Fahr, K., Peters, D., Wenzel, T., Petkovski, E., Kostrzewa (2004). Detection of genetic variation by MALDI-TOF mass spectrometry: rapid SNP genotyping using the GENOLINK system. International Congress Series, 1291, 9-11). Daher umfasst die erfindungsgemäße Polynukleotidsonde in einer Ausführungsform eine Photospaltstelle, die sich vorzugsweise zwischen zwei Nukleotiden befindet, die 8 bis 15 Nukleotide vom 3' Ende entfernt liegen. Dem Fachmann erschließt sich, dass die Photospaltstelle zwischen zwei Nukleotiden vorliegen muss, d.h. innerhalb der Polynukleotidsonde. Die Position innerhalb der Sonde kann vom Fachmann gewählt werden. In einer Ausführungsform der Erfindung hat die Polynukleotidsonde einen Biotinrest am 5'-Ende und eine Photospaltstelle.
Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Nutzung von wie oben beschriebenen Verfahren. In einer Ausführungsform kann ein wie oben beschriebenes Verfahren in einer Vorsorgeuntersuchung eines Menschen in einem Entwicklungsstadium genutzt werden, das zu früh für das Auftreten von manifesten Symptomen von Legasthenie ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Vorsorgeuntersuchung eine routinemäßige Vorsorgeuntersuchung für Kinder im Alter von zwölf Monaten sein.
In einer weiteren Ausführungsform zur Nutzung eines Verfahrens gemäß der Erfindung kann das wie oben beschriebene Verfahren genutzt werden, um eine frühe Diagnose zu erreichen und Kindern mit einem Risiko einer Legasthenie spezielle medizinische und/oder pädagogische Behandlung zukommen zu lassen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann ein wie oben beschriebenes Verfahren genutzt werden, um die Legastheniediagnose eines schon mit herkömmlichen Verfahren wie Lese- und Rechtschreibtests getesteten Menschen zu erhärten.
Die Erfinder haben herausgefunden, dass es möglich ist, bei einem Menschen ein Legasthenierisiko zu diagnostizieren und bevorzugt den Schweregrad zu determinieren, basierend auf der Bestimmung des Genotyps des besagten Menschen in bestimmten SNPs, ausgewählt aus der erwähnten Gruppe von SNPs der vorliegenden Erfindung. Nach dem Vergleich des so bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle ist es möglich, einem Menschen ein Legasthenierisiko, bevorzugt den Schweregrad, zuzuweisen.
Einzelnukleotid-Polymorphismen (engl. Single nucleotide polymorphism (SNP)) sind dem Fachmann bekannt, insbesondere werden Variationen einzelner Basenpaare in einem DNS-Strang so bezeichnet. Vorzugsweise liegt ein SNP dann vor, wenn mindestens 1% der Population eine Abweichung in der Base des SNPs aufweist. Je nach Basenaustausch kann die Information des Kodons in einer kodierenden Sequenz verändert sein. Kodiert das Triplet weiterhin für die gleiche Aminosäure, spricht man von einem synonymen SNP. Bei einem nicht synonymen SNP erfolgt ein Aminosäurewechsel, d. h. das durch die Sequenz kodierte Protein weist eine abweichende Aminosäure-Sequenz auf. Liegt ein nicht synonymer SNP in einer kodierenden Region, auch als cSNP (engl. coding SNP) kann eine veränderte Base eine Auswirkung auf die Proteinfunktion haben und physiologische Defekte nach sich ziehen. In einer Ausführungsform liegt der SNP in einer regulatorischen Region, d. h. die Genregulation wird durch den SNP gestört. Solche SNPs werden üblicherweise als rSNP (regulatory SNP) bezeichnet. Diese liegen in regulatorischen Regionen und beeinflussen die Transkription und folglich die Proteinexpression und die daraus resultierende Proteinkonzentration. Weiter kann durch SNPs die RNS-Prozessierung gestört werden. Solche SNPs werden als srSNP (engl. structural RNA-SNP) bezeichnet. Zum Beispiel kann eine Basenänderung an einer Spleißstelle zu einer mRNS führen, die für funktionsloses Protein kodiert.
Die Erfinder haben nun festgestellt, dass die oben genannten SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 mit dem Vorliegen von Legasthenie korrelieren, d.h., dass man anhand der SNPs eine diagnostische Aussage treffen kann. Daher ist es eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, dass in dem Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, der Genotyp in einem der SNPs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 bestimmt wird.
Der Datenbank ist zu entnehmen, dass SNP rs411627 in der Region des Gens KCNK10 liegt, dass rs5751862 in der Region des Gens SPECC1L-ADORA2A liegt, dass rs10872670 in der Region des Gens AKAP12 liegt, dass rs2844529 in der Region des Gens LOC105379656 liegt, dass rs11906879 in der Region des Gens ZNF335 liegt, dass rs3094216 in der Region des Gens CSDN liegt, dass rs13166360 in der Region des Gens ADCY2 liegt, dass rs630014 in der Region des Gens ABO liegt, dass rs165656 in der Region des Gens COMT liegt, dass rs2332519 in der Region des Gens GALNTL6 liegt, dass rs17170936 in der Region des Gens CNTNAP2 liegt, dass rs1548528 in der Region des Gens SERGEF liegt, dass rs547483 in der Region des Gens ZNF568 liegt, dass rs17851246 in der Region des Gens UHRF1BP1L liegt, dass rs2117576 in der Region des Gens RNF150 liegt, dass rs7510868 in der Region des Gens PPP6R2 liegt, dass rs6991834 in der Region des Gens CSMD1 liegt, dass rs12702661 in der Region des Gens UMAD1 liegt, dass rs10808302 in der Region des Gens PCLO liegt, dass rs2332285 in der Region des Gens DTX3L liegt, dass rs7655786 in der Region des Gens SCRG1 liegt, dass rs2231687 in der Region des Gens COX15 liegt, dass rs12168883 in der Region des Gens C22orf34 liegt, dass rs7868935 auf Chromosom 9 liegt, dass rs1489948 auf Chromosom 3 liegt und dass rs2196977 auf Chromosom 18 liegt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet das Verfahren zur Diagnose die Bestimmung des Genotyps der Nukleinsäure der Probe für einen SNP, ausgewählt aus der oben genannten Gruppe. Deshalb ist es eine Ausführungsform der vorliegenden Verbindung folgende Verfahren bereitzustellen: Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der Nukleinsäure der Probe für mindestens einen SNP, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883; c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens einer der besagten SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883.
Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs411627; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs5751862; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs10872670; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs2844529; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs11906879; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs3094216; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs13166360; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs630014; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs165656; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs2332519; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs17170936; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs1548528; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs7868935; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs547483; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs17851246; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs1489948; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs2117576; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs7510868; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs6991834; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs12702661; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs10808302; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs2196977; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs2332285; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs7655786; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs2231687; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle. Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für rs12168883; c) Vergleichen des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle.
Der Fachmann wird unmittelbar feststellen, dass die Kontrolle im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein oder mehrere Menschen sind, die nicht an Legasthenie leiden. Als Legasthenie versteht der Fachmann eine umschriebene und bedeutsame Beeinträchtigung in der Entwicklung der Lesefertigkeiten, die nicht allein durch das Entwicklungsalter, visuelle Probleme oder unangemessene Beschulung erklärbar ist. Legasthenie wird auch als Lese-und Rechtschreibstörung bzw. Dyslexie bezeichnet. Nach der internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD, engl. international statistical classification of disease and related health problems) in der 2015 gültigen Ausgabe ICD-10 wird der Dyslexie der Code ICD-10-F81.0 (ICD-10-R48) zugewiesen (Pettersson, E., Lundeberg, J., Ahmadian, A. (2009). Generations of sequencing technologies. Genomics, 93(2), 105-111). Eine Dyslexie wird üblicherweise bisher durch folgende Verfahren diagnostiziert. Ein dem Fachmann geläufiger Lese-Rechtschreib-Test ist der KNUSPEL-L (Marx, H. (1998). Knuspels Leseaufgaben (KNUSPEL-L). Göttingen, Hogrefe). Der Fachmann wird erkennen, dass das erfindungsgemäße Verfahren auch in Kombination mit bekannten Verfahren zur Diagnose von Legasthenie verwendet werden kann. Darüber hinaus wird in einer Ausführungsform der zu diagnostizierende Mensch auch auf das Nichtvorliegen von Aufmerksamkeitsdefizit (Hyperaktivitäts)-Syndrom (F90.0, F90.1) und einem IQ von unter 80, vorzugsweise unter 85, untersucht. Der zu diagnostizierende Mensch ist bevorzugt ein Mensch in einem Alter von 0 bis 8 Jahren, vorzugsweise von 0 bis 7 Jahren, weiter bevorzugt von 0 bis 6 Jahren. In einer weiteren Ausführungsform ist besagter zu diagnostizierender Mensch jünger als 12 Monate. Der Fachmann wird erkennen, dass die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereitstellt, das Vorliegen einer Legasthenie in sehr frühen Stadien zu erkennen. Deshalb ist es auch möglich, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Legasthenie im Zuge einer Präimplantationsdiagnostik (PID) festzustellen. Auch dies ist einer möglichen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. In einer weiteren Ausführungsform wird das vorliegende Verfahren nicht im Zuge einer Präimplantationsdiagnostik verwendet. Dies gilt insbesondere bei ethischen Bedenken.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „ungefähr“ und „circa“ ein Zuverlässigkeitsintervall, das ein Fachmann so versteht, dass der technische Effekt des in Frage stehenden Merkmals noch erreicht wird. Der Begriff bezeichnet „typischerweise“ eine Abweichung des bezeichneten numerischen Werts von ±10% und bevorzugt ±5%.
Der Begriff „umfassend“ darf nicht als limitierend verstanden werden. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „bestehend aus“ als bevorzugte Ausführungsform von „umfassend“ angesehen. Falls nachstehend eine Gruppe dahingehend definiert ist, dass sie mindestens eine bestimmte Anzahl an Ausführungsformen umfasst, bezeichnet dies auch eine Gruppe, die vorzugsweise nur aus diesen Ausführungsformen besteht.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „Legasthenie“ so verwendet, wie er auf dem Gebiet der Medizin bekannt und definiert ist. „Legasthenie“ soll eine komplexe, durch unerwartete Schwierigkeiten beim Erlernen von Lesen und/oder Schreiben und/oder Verstehen von Wörtern/Texten und/oder Buchstabieren charakterisierte Störung bei ansonsten normaler Intelligenz beschreiben. Die Krankheit kann sich in verschiedenen Schweregraden manifestieren, von denen alle durch den hier benutzten Begriff „Legasthenie“ umfasst werden sollen. Es kann bevorzugt sein, den Begriff „Legasthenie“ wie hier verwendet mit Leseschwäche zu assoziieren. Der Begriff „Legasthenie“ wie hier verwendet kann jedoch auch mit allen Störungen und/oder Problemen beim Schreiben assoziiert werden.
Da das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Analyse von genetischem Material betrifft, ist es in einem ersten Schritt notwendig, genetisches Material des zu testenden Individuums bereitzustellen. In den meisten Fällen kann besagtes Individuum ein Kind im Alter von 12 Monaten oder sogar jünger sein.
Zunächst ist es einfach, eine Nukleinsäure beinhaltende Probe zu erhalten, um die hierin offenbarten chromosomalen Regionen, insbesondere die SNPs, zu analysieren, die an der Krankheit beteiligt sind. Weiterhin ist es aufgrund der Fortschritte, die in den letzten Jahren bei den Techniken für solch eine Analyse, d. h. Bestimmungen von Genotypen, gemacht wurden, möglich, sehr verlässliche Resultate zu erhalten. Besagte Bestimmungen sind heutzutage Routineverfahren und dem Fachmann bekannt. Die Analyse einer Probe kann in einer Chargenauswertung zusammen mit anderen Proben durchgeführt werden. Der Markt für besagte Detektionsverfahren ist hochkompetitiv, und daher sind die Kosten niedrig.
In einer Ausführungsform wird eine Gewebeprobe des betreffenden Individuums als eine Nukleinsäure enthaltende Probe verwendet, wie z.B. Blut, Haut oder Speichel des besagten Individuums.
Jede andere Probe kann auch verwendet werden, jedoch muss besagte Probe genetisches Material, d.h. DNS des Individuums, enthalten. Die Proben der zu diagnostizierenden Person können verschieden gewählt werden, solange sichergestellt ist, dass diese Nukleinsäure der Person enthalten. Vorzugsweise enthält die Probe Zellen der Person. In eine Ausführungsform ist die die Nukleinsäure enthaltende Probe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gewebeproben, Körperflüssigkeiten, Urin, Blut, Serum, Haut, Nagel und Speichel.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei die DNS enthaltene Probe ausgewählt ist aus Gewebeprobe, Körperflüssigkeiten, Blut, Haut, Haar, Nagel, Urin und Speichel.
Jedes dem Fachmann bekannte Verfahren zur Sammlung und Bereitstellung besagter Probe kann verwendet werden. Eine Blutprobe kann zum Beispiel mittels einer mit einem sterilen Röhrchen verbundenen sterilen Nadel aus einer Vene eines Arms eines Individuums genommen werden. Eine Speichelprobe kann zum Beispiel genommen werden, indem ein steriles Wattestäbchen verwendet und Speichel aus dem Mund- und Rachenraum eines Individuums gesammelt wird, oder indem besagter Raum gespült und besagte Spüllösung gesammelt wird. Eine Speichelprobe kann jedoch auch Speichel enthalten, welcher von dem Individuum gespuckt und gesammelt wurde. Besagter erster Schritt des der Erfindung gemäßen Verfahrens kann direkten Kontakt mit dem Körper des zu untersuchenden Individuums umfassen. Jedoch, wie z.B. im Falle der Sammlung des gespuckten Speichels, involviert besagter erster Schritt nicht notwendigerweise Kontakt mit dem Körper des Individuums. In jedem Fall können alle weiteren Schritte außerhalb des menschlichen Körpers ausgeführt werden.
Sobald eine Nukleinsäure enthaltende Probe vom zu diagnostizierenden Menschen gewonnen wurde, kann es hilfreich sein, die Nukleinsäure, wie z.B. vorzugsweise DNS vor der Bestimmung des Genotyps aufzureinigen. Für diesen Aufreinigungsschritt kann jedes dem Fachmann bekannte Verfahren verwendet werden. Dies kann Zentrifugationsschritte, Ausfällungsschritte, Dialyseschritte, Erhitzungs- und Kühlschritte, Denaturierungsschritte und so weiter umfassen. Üblicherweise liegt am Ende solcher Aufreinigungsprotokolle die Nukleinsäure, vorzugsweise die DNS des zu diagnostizierenden Menschen in einem geeigneten Puffer in einer geeigneten Konzentration und einem Reinheitsgrad vor, der für die weitere Analyse ausreicht. In speziellen Fällen kann man die Menge und Reinheit der DNS nach den Aufreinigungsschritten bestimmen, z.B. mittels UV-Spektrometrie wie dem Fachmann bekannt. Auf diese Weise kann jede Verunreinigung aufgrund von noch in der Lösung vorhandenen Proteinen durch Messung bei einer Wellenlänge von 280 Nanometern definiert werden, wobei die Reinheit und Konzentration der DNS durch Verwendung von 260 Nanometern gefolgt von der Analyse der entsprechenden Höchstwerte analysiert werden kann. Jedoch kann jedes Standardprotokoll zur Aufreinigung von DNS mit dem Endziel der Bereitstellung einer für die verwendete Analysemethode geeigneten DNS-Probe verwendet werden. Da verschiedene wie unten diskutierte Verfahren verwendet werden können, kann die Aufreinigung auch gemäß der in späteren Schritten genutzten Methode variieren.
In einer Ausführungsform wird die Nukleinsäure des zu diagnostizierenden Menschen nicht nur aufgereinigt, sondern auch amplifiziert. Dies geschieht vorzugsweise während oder vor Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Amplifizierung kann also auch in Schritt a) geschehen. Mit der Amplifikation kann auch eine Umschreibung der Nukleinsäure einhergehen. Dies ist zum Beispiel geboten, wenn der Genotyp anhand der mRNS bestimmt werden soll. Dann erfolgt die Umschreibung in sogenannte cDNS mittels der Verwendung reverser Transkriptase, einem Verfahren, das dem Fachmann hinreichend bekannt ist (wie z.B. aus H. M. Temin, S. Mizutani: RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. In: Nature (1970), Band 226(5252), S. 1211-3. Erratum in: Nature. 1970 227(5253):102; Baltimore D: RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumour viruses. In: Nature. 226, Nr. 5252, Juni 1970, S. 1209-11; S. Spiegelman, K. F. Watson, D. L. Kacian: Synthesis of DNA complements of natural RNAs: a general approach. In: Proc Natl Acad Sci USA. (1971), Band 68(11), S. 2843-2845; A. Efstratiadis, F. C. Kafatos, A. M. Maxam, T. Maniatis: Enzymatic in vitro synthesis of globin genes. In: Cell (1976), Band 7(2), S. 279-88A. M. Carothers, G. Urlaub, J. Mucha, D. Grunberger, L. A. Chasin: Point mutation analysis in a mammalian gene: rapid preparation of total RNA, PCR amplification of cDNA, and Taq sequencing by a novel method. In: Biotechniques (1989), Band 7(5), S. 494-6, 498-9; A. L. Shaffer, W. Wojnar, W. Nelson: Amplification, detection, and automated sequencing of gibbon interleukin-2 mRNA by Thermus aquaticus DNA polymerase reverse transcription and polymerase chain reaction. In: Anal Biochem. (1990), Band 190(2), S. 292-6T. W. Myers, D. H. Gelfand: Reverse transcription and DNA amplification by a Thermus thermophilus DNA polymerase. In: Biochemistry (1991), Band 30(31), S. 7661-6; M. J. Moser, R. A. DiFrancesco, K. Gowda, A. J. Klingele, D. R. Sugar, S. Stocki, D. A. Mead, T. W. Schoenfeld: Thermostable DNA polymerase from a viral metagenome is a potent RT-PCR enzyme. In: PLoS One (2012), Band 7(6), S. e38371). Dem Fachmann sind viele verschiedene Methoden der Amplifikation bekannt; die meisten basieren auf der PCR-Technik. Daher kann man Primer entwerfen, die stromaufwärts und stromabwärts der interessierenden Region gelegen sind (einer hybridisiert mit dem Watson-Strang, einer hybridisiert mit dem Crick-Strang), um besagte Region zu umfassen. Durch Hinzufügung geeigneter Enzyme, wie Polymerasen, und Verwendung mehrerer Temperaturzyklen, die Denaturierung, Anlagerung und Reaktionstemperaturen umfassen, kann die interessierende Region amplifiziert werden. Die PCR-Technik per se ist dem Fachmann bekannt und er ist in der Lage, je nach Template und interessierende Region die Parameter wie Temperaturen, Zykluslänge, Menge an Enzymen, Sequenz der Primer etc. zu wählen. Nach der Amplifikation können weitere Schritte folgen, um den Genotyp zu bestimmen. Solche Schritte können sein, z. B. DNS-Sequenzierung oder aber Detektionsmethoden, die auf Hybridisierung basieren. In Fällen, wo auf Hybridisierung basierende Detektionsmethoden in späteren Schritten benutzt werden, kann es bevorzugt sein, markierte Primer und/oder markierte Nukleotide in die Amplifikationsreaktion einzuschließen, um die interessierenden DNS-Regionen schon in diesem initialen Schritt für eine einfachere zweckmäßigere Detektion besagter Regionen in den entsprechenden folgenden Assays, wie DNS-Mikroarrays, zu markieren.
Somit umfassen die ersten Schritte des Verfahrens zur Detektion eines Legasthenierisikos in einem Menschen die Bereitstellung einer Probe, die die DNS des Individuums enthält, vorzugsweise die Aufreinigung besagter DNS aus der Probe sowie vorzugsweise die Amplifizierung der interessierenden Regionen besagter DNS vor den folgenden Analyseschritten. Alle diese bisher erwähnten Schritte und Verfahren sind dem Fachmann bekannte Routineverfahren, und jedes bekannte für den entsprechenden Zweck geeignete Verfahren kann verwendet werden.
Im folgenden Schritt kann die optional aufgereinigte und amplifizierte DNS nun in bestimmten DNS-Regionen mittels eines Verfahrens analysiert werden.
Wie oben erwähnt, haben die Erfinder festgestellt, dass eine Abweichung eines SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014 und rs7868935 die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, in einem frühem Stadium erlaubt, wobei zudem festgestellt wurde, dass eine Abweichung eines oder mehrerer zusätzlicher SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt unter Berücksichtigung des Schweregrads, in einem frühem Stadium verbessert.
Es wurde zudem gefunden, dass diese SNPs die Expression von Genen beeinflusst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus KCNK10, UPB1, AKAP12, MICA, HLA-B, PLTP, MICB, ADCY2, ABO, COMT, KCTD14, STK10, GRIN2C, CLCNKA, FAT2, SYTL1, MPP3, EOMES, CDH15, CBLN1, PNMT, PLEKHA7, SHC3, AC012309.5, LINC00665, ZNF781, ZNF775, GOLGA2B, CLDND2, CCDC66, CYTSA, RNF150, SAPS2, XXbac-BPG181B23.7, LOC285835, HRASLS, LOC51063, LOC378135, WFDC3, C12orf53, KRT31, ESPNL, CRTAM, MAB21L1, FAM131C, NYNRIN, SMC1A, RANBP10, LHX1, SEL1L3, MYT1, MAPKBP1, SHF, PCP2, PKIB, LOC131076, CCDC58, LOC283278, SCRG1, RP11-10K16.1, CUTC und SBF1.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit die Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, auf Grund von Abweichungen im Genotyp der zu diagnostizierenden Person in einem dieser Gene verglichen mit dem Genotyp einer Kontrolle in besagten Genen.
In einer sehr vereinfachten Sichtweise eines „gesunden“ und eines „kranken“ Zustands in Bezug auf eine genetische Komponente kann man die Assoziation eines Genotyps mit einer Krankheit wie folgt erklären.
Für besagten Genotyp kann ein „Wildtyp“ Zustand definiert werden. Besagter Zustand kann die Expressionsregulation eines Gens oder Genprodukt selbst umfassen, wie hierin im Detail definiert. Getrennt vom Wildtyp-Zustand kann auch ein „Mutanten“-Zustand definiert werden. Besagter Zustand bezieht sich auf eine vom Wildtyp abweichende Situation. Bei SNP wird der Wildtyp-Zustand auch als der Zustand bezeichnet, der hierin ebenfalls definiert ist als der Zustand, der bei den meisten Individuen einer Population vorliegt, die nicht an der zu diagnostizierenden Krankheit leiden. Weiterhin ist eine chromosomale Region oder SNP in jedem Individuum in zwei Allelen vorhanden. Bei der Bezugnahme auf die zwei Allele besagter chromosomaler Region oder SNP bezieht man sich üblicherweise auf den Genotyp des besagten Allels. Die Begriffe „Allel“ und „Genotyp des besagten Allels“ oder einfach „Genotyp“ werden in vorliegender Erfindung wie dem Fachmann bekannt verwendet. Folglich sind in jedem Individuum zwei Allele eines Gens vorhanden, und besagte zwei Allele können identisch sein, beispielsweise im Wildtyp-Zustand; in diesem Fall wird der Genotyp als „homozygoter Wildtyp“ für besagtes Allel bezeichnet. Im Falle, dass sich besagte zwei Allele in entweder einer einzelnen Base oder einer bestimmten Region unterscheiden, wird der Genotyp als „heterozygot“ für besagte Region des besagten Allels bezeichnet. Wie oben dargelegt kann ein „Wildtyp-Zustand“ eines Gens die Regulation und Expression eines Gens umfassen. Im Folgenden werden die Begriffe „Regulation“ und „Expression“ angesprochen.
Die Regulation eines Gens hängt, zumindest teilweise, von Proteinbindungspartnem (wie Transkriptionsfaktoren) ab, die an regulatorische DNS-Regionen besagten Gens binden. Besagte regulatorische Regionen unterscheiden sich üblicherweise von den kodierenden Regionen eines Gens, d.h. sie können zum Beispiel in einer Region weit weg von der kodierenden Region selbst lokalisiert sein. Die Bindung von Proteinen an DNS hängt üblicherweise von einer bestimmten Sequenz von Nukleotiden in besagter Region ab; folglich kann eine definierte Sequenz Andockstellen für Transkriptionsfaktoren schaffen. An diesen Andock- oder Bindestellen können Proteinkomplexe assemblieren, die die „Expression des Gens“ regulieren. Folglich können bestimmte regulatorische Sequenzen, wie beispielsweise Promotoren, eine wichtige Rolle für den Expressionsgrad eines Gens spielen. Im Kontext der vorliegenden Erfindung kann jede Sequenz, die nicht das Genprodukt kodiert, aber Teil besagten Gens ist, als „regulatorische Region“ bezeichnet werden; auch sowohl stromaufwärts als auch -abwärts gelegene regulatorische Regionen und Introns werden als „regulatorische Region“ bezeichnet.
Der wie hier verwendete Begriff „Expression eines Gens“ umfasst mindestens zwei Schritte. Die Transkription des interessierenden Gens in entsprechende RNS ist ein Schritt der Genexpression. Im Falle, dass ein Protein durch das Gen kodiert wird, wird besagte RNS als mRNS bezeichnet. Die mRNS kann weiter verarbeitet (z.B. gespleißt) werden, und in einem zweiten Schritt wird die mRNS in ein Protein translatiert. Proteine können die Endprodukte der Genexpression sein. Die Menge eines Proteins als Endprodukt kann mit dem Grad der Genexpression korrelieren. Jedoch können auch RNS-Moleküle, wie mikroRNS, die Endprodukte der Genexpression sein. Besagte RNS können in einem zweiten Schritt auch Gegenstand von Verarbeitung und Modifikation sein. Im Kontext der vorliegenden Erfindung können Proteine als Genendprodukte bevorzugt sein und sind nachfolgend diskutiert. Jedoch werden andere Genendprodukte einschließlich Spleiß-Varianten und dergleichen auch von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die kodierende Region eines Gens bestimmt eine definierte Sequenz von Aminosäuren entsprechend dem genetischen Kode. Besagte Aminosäuresequenz scheint selbst die Gesamtstruktur des letztendlichen Proteins zu definieren und zu bestimmen.
Die kodierende Sequenz eines Gens muss nicht notwendigerweise ununterbrochen sein; es kann dazwischen nicht-kodierende Abschnitte geben, die regulatorische Funktion haben können. Typischerweise bezeichnet man die Exons eines Gens als die kodierenden Regionen, wohingegen Introns als nicht-kodierende Regionen bezeichnet werden. Wie oben erwähnt, können besagte Regionen regulatorische Funktionen haben. Jedoch sind beide Regionsarten Teil eines Gens. Im Kontext von Proteinen als Genendprodukt soll der Begriff „kodierende Region“ oder „kodierende Sequenz“ eine DNS-Sequenz umfassen, welche am 5'-Ende mit dem Startkodon, d.h. ATG, beginnt. Dieses Triplett kodiert die erste Aminosäure, ein Methionin, des entsprechenden Proteins, wenn die Translation der mRNS initiiert wird. Entsprechend endet die kodierende Region am 3'-Ende mit einem Stopkodon, z.B. TAG, um die Proteintranslation zu beenden. Die Translation der mRNS resultiert in einem Protein, welches sich aus verschiedenen Domänen/Polypeptiden/Teilen zusammensetzen kann.
Es kann folglich eine definierte DNS-Sequenz eines Gens geben, die aus regulatorischen und kodierenden Regionen zusammengesetzt ist. Dies kann zu einer definierten und regulierten Expression besagten Gens führen, wobei das Genprodukt z.B. ein Protein mit einer definierten Aminosäuresequenz und Funktion ist. Dies kann als der Wildtyp-Zustand besagten Gens bezeichnet werden.
Besagtes Gen kann jedoch nicht im Wildtyp-Zustand vorliegen, sondern vielmehr in einem mutierten Zustand, z.B. hinsichtlich der Expression oder der Struktur des Genprodukts.
Mutationen in den regulatorischen Regionen eines Gens können zur Fehlregulation der Genexpression führen; Mutationen z.B. in Promotorsequenzen können die Bindestellen für in der Genregulation wichtige Transkriptionsfaktoren stören oder Bindungsaffinitäten beeinflussen, was entweder zu einem höheren oder erniedrigten Expressionsgrad führen kann. Obwohl die Endprodukte der Genexpression, z.B. ein Protein, so funktional wie das Wildtyp-Protein sein können, kann die Fehlregulation zu einem Erkrankungszustand führen.
Abgesehen von der Fehlregulation können „Fehler“ im Genendprodukt auch die Ursache für eine Krankheit sein. Wenn ein Protein das Endprodukt ist, kann es sich folglich vom Wildtyp-Protein in einer oder mehreren Aminosäuren unterscheiden. Im Falle, dass eine für die Gesamtstruktur des Proteins wichtige Aminosäure betroffen ist und diese von einer Aminosäure ersetzt wird, die die strukturellen Erfordernisse nicht erfüllt, kann die Gesamtstruktur gestört und das Protein nicht funktional sein. Ferner können Bindungsaffinitäten eines Proteins aufgrund von unterschiedlichen, in dem mutierten Protein vorhandenen Oberflächen gestört sein. Weiterhin gibt es definierte Positionen für bestimmte für die enzymatische Funktion wichtige Aminosäuren, deren Austausch das gesamte Enzym inaktiviert. Ein Protein kann auch inaktiviert werden, indem es in unterschiedlichem Grade verkürzt wird oder indem eine neue Domäne und/oder ein Teil eines anderen Proteins eingefügt wird.
Die Basis für ein nicht funktionales Protein können Mutationen in der für besagte Region kodierenden DNS sein. Im Falle, dass beispielsweise ein Nukleotid in der kodierenden Sequenz fehlt oder ein Nukleotid zusätzlich eingefügt wurde, wird der aus Nukleotidtripletts zusammengesetzte genetische Kode verschoben und kodiert folglich in den meisten Fällen eine Nonsense-Aminosäuresequenz. Dies wird üblicherweise als Leserasterverschiebung bezeichnet. Jedoch können andere Mutationen, wie Punktmutationen, zu Aminosäureaustauschen oder zur Erzeugung von Stopkodons führen, was wiederum zu verkürzten Proteinen führt. Zusätzliche Mutationen auf DNS-Ebene umfassen Deletionen, Insertionen, Inversionen und Translokationen, die alle zu einer neuen Sequenz verglichen mit der Wildtyp-Situation führen. Solche Effekte können verständlicherweise für schwere Funktionsverluste im Produkt der Genexpression verantwortlich sein.
Folglich können in der kodierenden Region eines Gens vorhandene Punktmutationen, Insertionen, Deletionen, Inversionen und/oder Translokationen (und dergleichen, im Folgenden zusammengefasst als „Mutationen“) zu einem nicht funktionellen Genexpressionsprodukt führen; das Vorhandensein besagter Mutationen in regulatorischen Regionen kann zu einer Fehlregulation führen.
Falls ein Gen eine wichtige Funktion in der Zelle erfüllt, kann ein mutierter Zustand von besagtem Gen direkt mit einer Krankheit verbunden sein, die aus der Fehlregulation und/oder Fehlfunktion besagten Gens resultiert.
Jedoch führt nicht jede Mutation in besagtem Gen notwendigerweise zu einer Krankheit. Erstens kann die Mutation den Zustand des Gens nicht drastisch verändern. Zweitens kann die Mutation durch eine zweite Mutation in besagtem Gen kompensiert werden. Weiterhin können andere Gene die Funktion besagten Gens übernehmen und so weiter. Wie oben erklärt sind in einem Individuum zwei Allele eines Gens vorhanden; so kann in einigen Fällen ein Allel im Wildtyp-Zustand in der Lage sein, das mutierte Allel zu kompensieren. Daher ist es eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, dass das Verfahren die Bestimmung umfasst, ob die Abweichung homozygot oder heterozygot vorliegt. Der Fachmann ist in der Lage solche Bestimmungen durchzuführen, insbesondere anhand der hierin offenbarten Verfahren und Referenzen. In einer Ausführungsform erfolgt also das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei homozygotem Vorliegen besagter Abweichung(en) des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle erfolgt.
Die Assoziation eines Gens mit einer Krankheit scheint folglich stark von seiner Funktion abhängig zu sein; falls ein Gen in einen bestimmten zellularen Prozess verwickelt ist und dort essentiell zu sein scheint, kann die Inaktivierung von entweder einem oder beiden Allelen besagten Gens aufgrund der Unterbrechung besagten zellularen Prozesses direkt zu einer Krankheit führen. Weiterhin scheint die Assoziation eines Gens im mutierten Zustand abhängig zu sein von in anderen Genen vorhandenen Mutationen, z.B. in demselben Signalweg. Besagte Gene können parallele Faktoren in einem Signalweg sein oder essentielle stromaufwärts- und stromabwärts gelegene Faktoren eines zellulären Signalwegs. Es muss also, wenn eines der zwei parallelen Gene nicht funktional ist, nicht zu einem Erkrankungszustand kommen; jedoch können Mutationen in beiden Genen bei einem Individuum zu besagter Krankheit führen. Weiterhin wird die Situation vom allelischen Zustand der besagten Gene beeinflusst, d.h. ob der Genotyp homozygot für die Mutation ist oder heterozygot.
Zusammenfassend gesagt kann ein spezifischer Genotyp eines Gens einer chromosomalen Region mit einer Krankheit assoziiert sein.
Wenn ein bestimmter Satz von Genen in einen zellulären Prozess verwickelt ist, dessen Störung eine spezifische Krankheit zu erklären scheint, kann man folglich spezifische Genotypen von besagten mit besagter Krankheit assoziierten Genen finden, indem man die im zu testenden Individuum gefundenen Genotypen mit der Situation eines nicht an der Krankheit leidenden Individuums vergleicht (Kontrolle). Selbstverständlich kann man sich nicht nur auf ein einzelnes Referenzindividuum als Kontrolle beziehen, das nicht mit der Krankheit behaftet ist, sondern vielmehr auf eine große Population von gesunden Referenzindividuen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Kontrolle daher eine Population von Referenzindividuen, die keine Legasthenie aufweisen. Dabei können Informationen über besagten Satz von Genen und deren entsprechende Genotypen in besagter Referenzpopulation gemittelt und dann mit der spezifischen Situation bei einem zu testenden Individuum verglichen werden. Wenn mindestens ein essentielles Gen aus dem Satz von Genen mehr mutierte Genotypen verglichen mit besagter gemittelter Referenzpopulation zeigt, kann das Individuum als vermutlich unter der Krankheit leidend kategorisiert werden. Jedoch ist es wichtig zu beachten, dass im Allgemeinen auch Wildtyp-Genotypen mit einer Krankheit assoziiert sein können.
Zusammenfassend gesagt kann man die regulatorischen und/oder kodierenden Regionen eines Gens auf das Vorhandensein von Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und/oder Translokationen analysieren, um Unterschiede zur „Wildtyp-Situation“ zu finden, d.h. Unterschiede zur Situation in Individuen ohne erhöhtes Legasthenierisiko. Weiterhin kann man die Genotypen besagter Allele analysieren, d.h. entweder homozygot oder heterozygot für besagte Mutation. Jedoch führt, wie oben dargelegt, nicht jede Mutation, die in einem Gen gefunden wurde, das allgemein in einen mit der Krankheit assoziierten Prozess verwickelt ist, notwendigerweise zu der Krankheit. Daher ist der Vergleich mit einer Referenzanalyse (d.h. mit einer Probe von mindestens einem nicht von besagter spezieller Krankheit betroffenen Individuum) essentiell, um zu bestimmen, ob der Genotyp mit der Krankheit assoziiert zu sein scheint.
Wie oben erwähnt haben die Erfinder herausgefunden, dass alle aufgeführten Gene die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus KCNK10, UPB1, AKAP12, MICA, HLA-B, PLTP, MICB, ADCY2, ABO, COMT, KCTD14, STK10, GRIN2C, CLCNKA, FAT2, SYTL1, MPP3, EOMES, CDH15, CBLN1, PNMT, PLEKHA7, SHC3, AC012309.5, LINC00665, ZNF781, ZNF775, GOLGA2B, CLDND2, CCDC66, CYTSA, RNF150, SAPS2, XXbac-BPG181B23.7, LOC285835, HRASLS, LOC51063, LOC378135, WFDC3, C12orf53, KRT31, ESPNL, CRTAM, MAB21L1, FAM131C, NYNRIN, SMC1A, RANBP10, LHX1, SEL1L3, MYT1, MAPKBP1, SHF, PCP2, PKIB, LOC131076, CCDC58, LOC283278, SCRG1, RP11-10K16.1, CUTC und SBF1 bei der Anfälligkeit für Legasthenie eine Rolle spielen.
Bevorzugt codiert das Gen ein Protein, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen.
Mit den oben gegebenen Definitionen und Erklärungen für „Wildtyp“ und „mutierten“ Zustand, sollte die DNS des zu testenden Individuums mindestens eines der genannten SNPs bzw. Gene analysiert werden. Besagte Analyse sollte auf alle wie oben dargelegten Mutationen fokussiert sein, die entweder einen Effekt auf die Regulation oder das Endprodukt der Genexpression, beispielsweise ein Protein, zu haben scheinen. Dasselbe gilt für die unten aufgelisteten bevorzugten Ausführungsformen. Wie oben dargelegt scheint der Vergleich mit einem nicht legasthenen Referenzindividuum und vorzugsweise einer großen Gruppe von nicht legasthenen Individuen entscheidend.
Es kann weiterhin möglich sein, nur ein Gen oder einen intergenischen Marker zu analysieren, falls eine entsprechend stärkere Assoziation besagten Gens mit Legasthenie vorliegt.
Im Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Resultat besagter Analyse aus Schritt b) mit dem Resultat einer Analyse eines nicht legasthenen Referenzindividuums (Kontrolle) verglichen. Falls ein mutierter Genotyp im getesteten Individuum auch in nicht legasthenen Referenzindividuum gefunden wird, steht besagter mutierter Genotyp mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit mit Legasthenie in Verbindung stehen. Falls jedoch das nicht legasthene Referenzindividuum eine homozygote Wildtyp-Situation zeigt, wohingegen das getestete Individuum eine mutierte Situation, die z.B. zu einem deregulierten und/oder nicht funktionalen oder dysreguliertem Genprodukt führt, zeigt, zeigt dies eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Assoziation mit Legasthenie, insbesondere wenn besagte Mutation homozygot ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann besagtes nicht legasthene Referenzindividuum nicht ein einzelnes Individuum, sondern vielmehr eine große Gruppe von Individuen sein, die nicht an Legasthenie leiden. Besagte Gruppe von nicht legasthenen Individuen kann mindestens 100, mindestens 125, mindestens 150, mindestens 200, mindestens 500, mindestens 1000, mindestens 5000, mindestens 7000, mindestens 10.000 nicht legasthene Individuen umfassen. Dem Fachmann ist ersichtlich, dass durch die vorliegende Erfindung auch eine Referenz bereitgestellt wird, sodass im Verfahren keine parallele Testung von Referenzindividuen erfolgen muss, sondern gegen eine vorhandene Referenz verglichen wird, vorzugsweise zu den hierin offenbarten Referenzen. Anders gesagt, es wird überprüft, ob eine Abweichung zu den hierin offenbarten Sequenzen vorliegt.
In Schritt d) eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung wird Legasthenie einem Menschen basierend auf dem oben erwähnten Vergleich zugewiesen. Allgemein basiert besagte Zuweisung auf der Anzahl der Unterschiede zwischen dem getesteten Individuum und dem Referenzindividuum beziehungsweise der nicht legasthenen Referenzgruppe. Je höher also die Anzahl an Abweichungen zwischen den Resultaten des getesteten Individuums und den Resultaten von nicht legasthenem Referenzindividuum beziehungsweise -gruppe, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer Anfälligkeit für Legasthenie im getesteten Individuum.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man die identifizierten Gene auf das Vorhandensein von etablierten SNPs untersuchen. Es kann bevorzugt sein, SNPs aus den SNPs in den kodierenden Regionen besagter Gene auszuwählen.
Ein Weg, mit Legasthenie assoziierende Genotypen experimentell zu bestimmen, ist der Vergleich besagter Genotypen in mehrheitlich legasthenen und mehrheitlich nicht legasthenen Individuen. Zu diesem Zweck kann man in zwei aus entweder Legasthenikern oder Nicht-Legasthenikern zusammengesetzten Gruppen Informationen über die entsprechende Region sammeln (z.B. durch Bestimmung des Genotyps eines SNPs). Statistische Analyse wird dann für die Berechnung verwendet, ob ein Genotyp besagter analysierter Region mit Legasthenie assoziiert oder nicht.
Es versteht sich, dass es essentiell für die vorliegende Erfindung ist, zu bestimmen, ob ein SNP im wie oben definierten risikoassoziierten oder nicht-risikoassoziierten Zustand vorliegt.
Informationen über besagten Zustand, d.h. risikoassoziiert oder nicht-risikoassoziiert, sind die für die Legasthenierisikodiagnose relevanten Informationen.
Entsprechende Informationen sind für die SNPs der vorliegenden Erfindung in oben aufgeführter Tabelle 3 zusammengefasst.
Selbstverständlich ist dem Fachmann bewusst, dass besagter risikoassoziierter oder nicht-risikoassoziierter Zustand mit zwei unterschiedlichen komplementären Allelen an der entsprechenden Position des SNPs angegeben werden kann, abhängig davon, wie die Analyse durchgeführt wird. Da DNS aus zwei komplementären Strängen besteht, hängt das den besagten Zustand an der SNP-Position angebende Nukleotid, d.h. ein A, ein T, ein G, oder ein C vom analysierten Strang ab: wenn der kodierende Strang analysiert wird, kann ein G das Nukleotid sein, das entweder mit einem minor oder major Zustand assoziiert ist. Wenn jedoch der komplementäre nicht-kodierende Strang analysiert wird, wird ein C das Nukleotid sein, das entweder mit einem risikoassoziierten oder nicht-risikoassoziierten Zustand (und umgekehrt) assoziiert ist. Dasselbe trifft selbstverständlich für ein T oder ein A zu. Folglich kann ein T an der Position des SNPs auf dem kodierenden Strang mit Legasthenie assoziiert sein (z.B. als risikoassoziierter Typ). Wenn jedoch der nicht-kodierende Strang analysiert wird, wird ein A als mit Legasthenierisiko assoziiert interpretiert, da es eben auch den risikoassoziierten Typ abbildet.
Daher ist es wichtig anzumerken, dass in der vorliegenden Erfindung durchgehend alle Nukleotide, die an spezifischen SNP-Positionen entweder den risikoassoziierten oder nicht-risikoassoziierten Zustand bezeichnen, auf dem kodierenden Strang der DNS lokalisiert sind. Folglich ist das angegebene Nukleotid nur mit entweder dem risikoassoziierten oder nicht-risikoassoziierten Zustand assoziiert, wenn besagter kodierender Strang analysiert wird. Es ist dem Fachmann klar, dass das entsprechende komplementäre Nukleotid besagten risikoassoziierten oder nicht-risikoassoziierten Zustand bezeichnen wird, wenn der nicht-kodierende DNS-Strang analysiert wird.
Zusammenfassend gesagt wird der Zustand eines SNPs, d.h. risikoassoziierten oder nicht-risikoassoziierten, bestimmt. Das Nukleotid an besagter exakter Position kann variieren, abhängig davon, ob der kodierende oder nicht-kodierende Strang analysiert wird. Beide, die hier angegebenen Nukleotide auf dem kodierenden Strang oder deren komplementäre Nukleotide auf dem nicht-kodierenden Strang, können für besagte Analyse verwendet werden und sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Wie oben bereits erwähnt, wurde von den Erfindern festgestellt, dass das Vorliegen eines T für rs411627, das Vorliegen eines A für rs5751862, das Vorliegen eines A für rs10872670, das Vorliegen eines T für rs2844529, das Vorliegen eines T für rs11906879, das Vorliegen eines A für rs3094216, das Vorliegen eines G für rs13166360, das Vorliegen eines C für rs630014, das Vorliegen eines C für rs165656, das Vorliegen eines A für rs2332519, das Vorliegen eines G für rs17170936, das Vorliegen eines A für rs1548528, das Vorliegen eines T für rs7868935, das Vorliegen eines T für rs547483, das Vorliegen eines A für rs17851246, das Vorliegen eines G für rs1489948, das Vorliegen eines A für rs2117576, das Vorliegen eines A für rs7510868, das Vorliegen eines G für rs6991834, das Vorliegen eines G für rs12702661, das Vorliegen eines A für rs10808302, das Vorliegen eines G für rs2196977, das Vorliegen eines G für rs2332285, das Vorliegen eines T für rs7655786, das Vorliegen eines A für rs2231687, das Vorliegen eines C rs12168883 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person anzeigt. Daher ist es eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, bereitzustellen, das folgende Schritte umfasst: a) Bereitstellen einer DNS beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen; b) Bestimmung des Genotyps der DNS der Probe für mindestens ein SNP, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883; c) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen eines A für rs5751862, das Vorliegen eines A für rs10872670, das Vorliegen eines T für rs2844529, das Vorliegen eines T für rs11906879, das Vorliegen eines A für rs3094216, das Vorliegen eines G für rs13166360, das Vorliegen eines C für rs630014, das Vorliegen eines C für rs165656, das Vorliegen eines A für rs2332519, das Vorliegen eines G für rs17170936, das Vorliegen eines A für rs1548528, das Vorliegen eines T für rs7868935, das Vorliegen eines T für rs547483, das Vorliegen eines A für rs17851246, das Vorliegen eines G für rs1489948, das Vorliegen eines A für rs2117576, das Vorliegen eines A für rs7510868, das Vorliegen eines G für rs6991834, das Vorliegen eines G für rs12702661, das Vorliegen eines A für rs10808302, das Vorliegen eines G für rs2196977, das Vorliegen eines G für rs2332285, das Vorliegen eines T für rs7655786, das Vorliegen eines A für rs2231687, oder das Vorliegen eines C rs12168883.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Zuschreiben der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, bei Vorliegen von mindestens zweier der genannten Nukleotide, besonders bevorzugt bei mindestens drei der genannten Nukleotide, weiter bevorzugt bei Vorliegen von vier der genannten Nukleotide für die entsprechenden Positionen. In weiteren besonders bevorzugten Ausführungsformen erfolgt das Zuschreiben der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, bei Vorliegen vonmindestens 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 oder aller 26 der genannten Nukleotide.
Die in der vorliegenden Anmeldung erwähnten SNPs sind gemäß der rs-Nomenklatur klassifiziert. Jede rs-Nummer korrespondiert mit exakt einer Position im Genom, wo ein SNP detektiert wurde. Besagtes Resultat wurde als Variation an die dbSNP-Datenbank übermittelt. Die dbSNP-Datenbank ist für die Öffentlichkeit zugänglich, und es kann via NCBI darauf zugegriffen werden (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). Besagte SNPs sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 ausgewählt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung betrifft nicht nur die Diagnose eines Legasthenierisikos, sondern, in einer bevorzugten Ausführungsform, ein Verfahren zur Diagnose des Risikos einer schweren Legasthenie.
Der Begriff „schwere Legasthenie“ im Sinne der vorliegenden Erfindung ist als Diskrepanzmaß zwischen dem Intelligenzquotienten (IQ) des zu diagnostizierenden Menschen und dessen tatsächlicher Leseleistung zu verstehen, wie exemplarisch aus dem experimentellen Teil der vorliegenden Erfindung hervorgeht.
Dieses Diskrepanzmaß ist ein gängiges Maß in der Legastheniediagnostik und ist dem Fachmann bekannt (Schulte-Körne et al., 2001). Dieses Diskrepanzmaß geht davon aus, daß jemand mit einem bestimmten IQ eine bestimmte Lesefähigkeit besitzen sollte. Daraus ergibt sich ein Erwartungswert der Lesefähigkeit. Wenn die tatsächliche Lesefähigkeit unter diesem Erwartungswert liegt, spricht man von einer Diskrepanz. Diese Diskrepanz wird in Standardabweichungen (SD) angegeben.
Der Begriff „schwere Legasthenie“ im Sinne der vorliegenden Erfindung (und in Einklang mit der gängigen Diagnostikpraxis) versteht eine Diskrepanz zwischen IQ und tatsächlichem Lesetestergebnis des zu diagnostizierenden Menschen ab einem Wert von -2 SD.
Die in der vorliegenden Erfindung aufgeführten genetischen Risikovarianten (siehe z.B. ) bewirken nun eine Verschiebung der IQ-Lesediskrepanz zum Negativen (siehe z.B. für rs411627 in ). Je mehr Risikoallele vorliegen, desto größer ist die Diskrepanz, d.h. der Schweregrad. Der Begriff „schwere Legasthenie“ definiert also eine genetische Schweregruppe als Gruppe, in der sich durch die Genetik, also durch das Vorliegen eines oder mehrerer der SNPs der vorliegenden Erfindung, eine Verschiebung von mindestens -2 SD ergibt.
Weiterhin betrifft die Erfindung in einer anderen Ausführungsform isolierte Oligonukleotide zur Detektion von mindestens einem Gen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Genen KCNK10, UPB1, AKAP12, MICA, HLA-B, PLTP, MICB, ADCY2, ABO, COMT, KCTD14, STK10, GRIN2C, CLCNKA, FAT2, SYTL1, MPP3, EOMES, CDH15, CBLN1, PNMT, PLEKHA7, SHC3, AC012309.5, LINC00665, ZNF781, ZNF775, GOLGA2B, CLDND2, CCDC66, CYTSA, RNF150, SAPS2, XXbac-BPG181B23.7, LOC285835, HRASLS, LOC51063, LOC378135, WFDC3, C12orf53, KRT31, ESPNL, CRTAM, MAB21L1, FAM131C, NYNRIN, SMC1A, RANBP10, LHX1, SEL1L3, MYT1, MAPKBP1, SHF, PCP2, PKIB, LOC131076, CCDC58, LOC283278, SCRG1, RP11-10K16.1, CUTC und SBF1, einschließlich Nukleinsäuremolekülen, die spezifisch Regionen in besagten mit Legasthenie assoziierten SNPs detektieren.
Besagte Nukleinsäuremoleküle können im Bereich von ungefähr 12 bis ungefähr 20 Nukleotiden liegen, wobei 15 Nukleotide bevorzugt sind, die die Regionen in besagten mit Legasthenie assoziierten Genen überspannen. Vorzugsweise können besagte Regionen die im Folgenden aufgelisteten SNPs sein.
Die Regionen, die die SNPs der vorliegenden Erfindung umfassen, können mittels der wie oben definierten dbSNP-Datenbank, worin jeder SNP eine definierte Position im Genom hat, identifiziert und beschafft werden. Wenn man sich auf ein Gen bezieht, worin ein SNP gelegen ist, kann man weiterhin die Position des besagten SNPs in Bezug auf das ATG des besagten Gens definieren. In den folgenden Absätzen werden die SNP-Positionen gemäß besagter Definition angegeben, wobei ein „+“ eine Position stromaufwärts des ATG und ein „-“ eine Position stromabwärts des ATG des entsprechenden Gens bezeichnet.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs411627 an Position 88184662 in SEQ ID NO:28 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs5751862 an Position 24406596 in SEQ ID NO:30 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs10872670 an Position 151348740 in SEQ ID NO:32 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs2844529 an Position 2866899 in SEQ ID NO:34 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs11906879 an Position 45962685 in SEQ ID NO:36 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs3094216 an Position 31116271 in SEQ ID NO:38 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs13166360 an Position 7520768 in SEQ ID NO:40 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs630014 an Position 133274306 in SEQ ID NO:42 detektieren, worin ein C an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs165656 an Position 19961340 in SEQ ID NO:44 detektieren, worin ein C an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs2332519 an Position 172557559 in SEQ ID NO:46 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs17170936 an Position 62492 in SEQ ID NO:48 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs1548528 an Position 17813495 in SEQ ID NO:50 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs7868935 an Position 88302726 in SEQ ID NO:52 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs547483 an Position 36950463 in SEQ ID NO:54 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs17851246 an Position 100089088 in SEQ ID NO:56 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs1489948 an Position 56723689 in SEQ ID NO:58 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs2117576 an Position 141198685 in SEQ ID NO:60 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs7510868 an Position 50391615 in SEQ ID NO:62 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs6991834 an Position 3270577 in SEQ ID NO:64 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs12702661 an Position 7825120 in SEQ ID NO:66 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs10808302 an Position 82905399 in SEQ ID NO:68 detektieren, worin ein A an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs2196977 an Position 29823534 in SEQ ID NO:70 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs2332285 an Position 122569363 in SEQ ID NO:72 detektieren, worin ein G an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs7655786 an Position 173406467 in SEQ ID NO:74 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs2231687 an Position 99713350 in SEQ ID NO:76 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Polynukleotidsonde, die spezifisch den SNP rs12168883 an Position 49506509 in SEQ ID NO:78 detektieren, worin ein T an besagter Position das gegenüber der Kontrolle veränderte Allel repräsentiert.
Besagte Polynukleotidsonden können als Sonden in einem Mikroarray wie hierin beschrieben verwendet werden (und somit als „Sondennukleotide“ bezeichnet werden). Es gelten alle hierin angegebenen Ausführungsformen für die Polynukleotidsonden.
Wie hierin erwähnt, kann es nötig sein, dass die chromosomale Region, die den SNP der vorliegenden Erfindung enthält, dessen Genotyp es zu bestimmen gilt vor der eigentlichen Bestimmung des Genotyps zunächst amplifiziert werden muss. Dem Fachmann sind verschiedene Verfahren zur Amplifikation von chromosomalen Regionen bekannt. Viele dieser Amplifikationsverfahren bedienen sich kurzer Oligonukleotide, die an die zu amplifizierende Region flankierende Sequenzen spezifisch binden, auch Primer oder Polynukleotidprimer genannt. Dem Fachmann ist geläufig, dass es für die Amplifikation mittels Polynukleotidprimer vorwiegend auf dessen Spezifität ankommt, um zu gewährleisten, dass die Primer nur an der vorgesehenen Stelle hybridisieren und somit sicherstellen, dass nur das gewünschte Amplifikationsprodukt erhalten wird. Auch ist dem Fachmann bewusst, dass zur Gewährleistung der Elongation des Primers im Amplifikationsverfahren, die Bindung des 3'Endes des Primers von Bedeutung ist. Hier kann es vorteilhaft sein, dass eine bestimmte Anzahl der Nukleotide am 3'Ende des Primers eine 100%tige Identität mit dem Gegenstrang der Sequenz, an die der Primer Binden soll, aufweisen. Die Länge dieser Identität kann variieren und der Fachmann ist in der Lage, entsprechende Gesichtspunkte bei der Wahl der primer zu berücksichtigen. Insbesondere ist dem Fachmann bewusst, dass dies von Faktoren, wie der Sequenz und dem GC-Gehalt des entsprechenden Abschnitts abhängt. Weiter ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Länge des Polynukleotidprimers ein weiterer Faktor ist, den es zu beachten gilt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform hat der erfindungsgemäße Polynukleotidprimer eine Länge von 10 bis 50 Nukleotiden, vorzugsweise eine Länge von 15 bis 30 Nukleotiden, besonders bevorzugt eine Länge von 20 bis 30 Nukleotiden.
Die Verfahren, welche verwendet werden können, um Nukleinsäuren zu analysieren, können aus der Gruppe von Verfahren ausgewählt sein, die Sequenzierung, Mikroarray, Real-time PCR und Massenspektrometrie umfasst. Selbstverständlich kann jedes andere dem Fachmann bekannte Verfahren verwendet werden, um den Genotyp eines Individuums zu bestimmen.
Sequenzierung oder auch DNS-Sequenzierung ist ein Routineverfahren, das durchgeführt wird, um die Sequenz einer bestimmten Region zu bestimmen. Es verwendet Primer, die so gestaltet sind, dass sie die zu analysierende Region zusammen mit markierten Nukleotiden in einem PCR-ähnlichen Aufbau flankieren. Mittels Analyse der Markierungen an den entsprechenden Positionen ist es möglich, die Sequenz der DNS zu bestimmen, beginnend ab der Region, mit welcher der Primer hybridisiert.
DNS-Mikroarray Techniken sind dem Fachmann auch sehr gut bekannt. Besagte Techniken basieren auf Hybridisierungsereignissen zwischen der Test-DNS und sogenannten „Sonden“, die auf definierten Punkten eines Mikroarrays in einer Kammer immobilisiert sind. Heutzutage werden solche Mikroarrays routinemäßig verwendet, um DNS-Sequenzen zu bestimmen, sogar bis hinab zur Ebene von Einzelbasen und somit zur Detektion von SNPs. Dies ist durch entsprechende Auswahl der Sonden und die Verwendung spezifischer Hybridisierungsbedingungen möglich. Bei besagten Techniken kann die DNS für Detektionszwecke markiert werden. Routinemäßig können Sonden, die die verschiedenen Sequenzen an der Position eines SNPs abdecken, in Kombination mit entsprechenden Kontrollen verwendet werden; folglich kann auch der Genotyp des entsprechenden SNPs analysiert werden. Auch Next-Generation-Sequencing-Verfahren können angewandt werden und sind wohl bekannt.
Der Begriff „Kammer“ eines Arrays bezeichnet einen geschlossenen Raum, worin die Sonden so angeordnet sind, dass deren aufnehmende (im Sinne von hybridisierende) Polynukleotidsonden (getrennt von den verankernden Teilen) so in dem definierten Raum präsentiert werden, dass sie in der Lage sind, andere in besagtem Raum vorhandene Moleküle zu kontaktieren. Selbstverständlich kann besagter Raum oder Kammer für einen bestimmten Schritt während des Versuchsablaufs, wie das Laden mit einer Flüssigkeitsprobe in besagten Raum, geöffnet sein. Zur Analyse von Interaktionen zwischen den Sonden und anderen in besagtem Raum vorhandenen Molekülen, kann jedoch die Kammer geschlossen sein, um ein geschlossenes Reaktionssystem mit definierten Reaktionsparametern, wie der Konzentration von bestimmten Molekülen innerhalb besagter Kammer, zu ergeben.
Alle besagten Techniken können mit der oben dargelegten vorherigen Aufreinigung und/oder Amplifikation der DNS kombiniert werden, aber auch mit bestimmten Restriktionsverdauen, um DNS zu schneiden und es zu ermöglichen, kleinere DNS-Fragmente zu analysieren.
Alle Aspekte und Ausführungsformen eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um bei einem Menschen Legasthenie zu diagnostizieren und/oder eine Legastheniediagnose in einem Menschen zu erhärten, welcher schon mit herkömmlichen Verfahren wie Lese- und Rechtschreibtests getestet wurde.
Die einzige Voraussetzung für besagtes Verfahren ist die Bereitstellung einer Probe eines zu testenden Menschen, die Nukleinsäure, wie z.B. DNS umfasst. Folglich kann das Verfahren gemäß der Erfindung unabhängig vom Alter des zu testenden Menschen verwendet werden. Dies kann während einer Routineuntersuchung für Kinder geschehen, um Legasthenie so früh wie möglich zu detektieren. Entsprechende Hilfe kann dann daraufhin zu einem frühen Entwicklungsstadium erfolgen.

Abbildung 1:: Zahl der SNPs und Zugewinn an erklärter Varianz.
Abbildung 2:: SNP rs411627 und sein Zusammenhang mit der Lesefähigkeit. Je mehr Risikoallele des SNPs rs411627 vorhanden waren, desto schlechter fiel die Lesefähigkeit der entsprechenden Kinder aus.

Die Erfindung wird nun durch Verweis auf die folgenden Beispiele näher beschrieben, die jedoch nur zur Veranschaulichung dienen sollen und keinesfalls als Limitierung des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung auszulegen sind.
BEISPIELE
Zur Identifizierung von neuen genetischen Markern, die mit der Schwere der Legasthenie einhergehen, wurde in 296 Probanden eine Genotypisierung durchgeführt. Dabei wurden die rekrutierten Probanden mittels des ,Infinium HumanCoreExome Psych Chip' entsprechend der Herstellerempfehlungen genotypisiert. Die Daten wurden mit GenomeStudioGenotyping (Illumina) prozessiert und nachfolgend einer Qualitätskontrolle unterzogen. Detaillierte Informationen können dem Manual „Infinium® Assay Lab Setup and Procedures Guide“ (Illumina, Document #11322460 v01, December 2016) entnommen werden.
Für alle SNPs wurden folgende Qualitätsparameter angewendet, welche nicht verletzt werden durften: Es musste mindestens eine Callrate von 99% vorliegen, das Hardy-Weinberg-Equilibrium durfte nicht verletzt werden (p-Wert größer 0.01). Es wurden nur SNPs mit einer Allelfrequenz über 5% berücksichtigt. Individuenweit durften die Daten eine Heterozygosität von FDR<1% nicht überschreiten. Stark verwandte Individuen wurde ausgeschlossen.
Im nächsten Schritt wurde in der Analyse auf Marker gefiltert, von denen aus großen Datenbanken bekannt ist, dass sie mit der Expression von Hirngenen korrelieren und die Assoziation mit Legsthenieschwere im linearen Modi analysiert. Dabei wurden 26 Marker identifiziert, von denen insbesondere rs411627 interessant war ( ). Dieser SNP korreliert mit schlechterer (IQ-adjustierter) Lesefähigkeit sowie größerer Diskrepanz zwischen Lesefähigkeit und IQ und beeinflusst die Expression von KCNK10 (Potassium Two Pore Domain Channel Subfamily K Member 10), einem Gen, das unter anderem eine Rolle bei der synaptischen Transmission spielt.

Die Assoziation dieser und weiterer relevanter SNPs ist in folgender Tabelle gekennzeichnet:

snp	Chromosom	Position	n Homozygot Major	n Heterozygot	n Homozygot Minor	p-Wert Lesefähigkeit	p-Wert Diskrepanz Lesen IQ
rs411627	14	88651006	131	140	25	0.000438	0.00298
rs5751862	22	24802564	82	136	78	5.72e-07	3.44e-06
rs10872670	6	1,52E+08	173	109	14	0.00154	4.6e-05
rs2844529	6	31353593	115	139	42	0.00574	8.49e-05
rs11906879	20	44591324	102	151	43	0.00277	0.000514
rs3094216	6	31084048	196	87	13	0.000608	0.00467
rs13166360	5	7520881	164	112	20	0.00245	0.000641
rs630014	9	1,36E+08	91	146	59	0.00122	0.000738
rs165656	22	19948863	85	142	69	0.0104	0.00094
rs2332519	4	1,73E+08	230	62	4	0.00991	6.39e-05
rs17170936	7	1,48E+08	222	69	5	0.00529	0.000398
rs1548528	11	17835042	73	146	77	0.000399	0.00291
rs7868935	9	90917641	249	45	2	0.00421	0.000965
rs547483	19	37441365	139	117	40	0.00767	0.000101
rs17851246	12	1E+08	258	38	0	0.0446	0.000885
rs1489948	3	56757717	219	73	3	0.000332	0.00285
rs2117576	4	1,42E+08	173	104	19	0.000959	8.39e-05
rs7510868	22	50830044	114	152	30	0.00051	0.000132
rs6991834	8	3128099	176	101	19	0.000302	0.0293
rs12702661	7	7864751	184	97	15	0.000487	0.00428
rs10808302	7	82534715	77	151	68	0.0169	0.00385
rs2196977	18	27403499	179	94	23	0.0152	5.81e-05
rs2332285	3	1,22E+08	87	151	58	0.00815	0.000387
rs7655786	4	1,74E+08	111	125	60	0.000476	0.044
rs2231687	10	1,01E+08	240	52	4	0.000511	0.00213
rs12168883	22	49900158	209	84	3	0.0264	0.000771

LITERATURLISTE

Anthoni H, Sucheston LE, Lewis BA, Tapia-Páez I, Fan X, Zucchelli M, Taipale M, Stein CM, Hokkanen M-E, Castren E, Pennington BF, Smith SD, et al. 2012. The aromatase gene CYP19A1: several genetic and functional lines of evidence supporting a role in reading, speech and language. Behav. Genet. 42: 509-27.
Anthoni H, Zucchelli M, Matsson H, Müller-Myhsok B, Fransson I, Schumacher J, Massinen S, Onkamo P, Warnke A, Griesemann H, Hoffmann P, Nopola-Hemmi J, et al. 2007. A locus on 2p12 containing the co-regulated MRPL19 and C2ORF3 genes is associated to dyslexia. Hum. Mol. Genet. 16: 667-77.
Bates TC, Lind P a, Luciano M, Montgomery GW, Martin NG, Wright MJ. 2010. Dyslexia and DYX1C1: deficits in reading and spelling associated with a missense mutation. Mol. Psychiatry 15: 1190-1196.
Becker J, Czamara D, Scerri TS, Ramus F, Csépe V, Talcott JB, Stein J, Morris A, Ludwig KU, Hoffmann P, Honbolygó F, Tóth D, et al. 2013. Genetic analysis of dyslexia candidate genes in the European cross-linguistic NeuroDys cohort. Eur. J. Hum. Genet. 1-6.
Cope N, Harold D, Hill G, Moskvina V, Stevenson J, Holmans P, Owen MJ, O'Donovan MC, Williams J. 2005. Strong evidence that KIAA0319 on chromosome 6p is a susceptibility gene for developmental dyslexia. Am. J. Hum. Genet. 76: 581-91.
Couto JM, Livne-Bar I, Huang K, Xu Z, Cate-Carter T, Feng Y, Wigg K, Humphries T, Tannock R, Kerr EN, Lovett MW, Bremner R, et al. 2010. Association of reading disabilities with regions marked by acetylated H3 histones in KIAA0319. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 153B: 447-62.
Dahdouh F, Anthoni H, Tapia-Páez I, Peyrard-Janvid M, Schulte-Körne G, Warnke A, Remschmidt H, Ziegler A, Kere J, Müller-Myhsok B, Nöthen MM, Schumacher J, et al. 2009. Further evidence for DYX1C1 as a susceptibility factor for dyslexia. Psychiatr. Genet. 19: 59-63.
Darki F, Peyrard-Janvid M, Matsson H, Kere J, Klingberg T. 2014. DCDC2 Polymorphism Is Associated with Left Temporoparietal Gray and White Matter Structures during Development. J. Neurosci. 34: 14455-62.
Dennis MY, Paracchini S, Scerri TS, Prokunina-Olsson L, Knight JC, Wade-Martins R, Coggill P, Beck S, Green ED, Monaco AP. 2009. A common variant associated with dyslexia reduces expression of the KIAA0319 gene. PLoS Genet. 5: e1000436.
Francks C, Paracchini S, Smith SD, Richardson AJ, Scerri TS, Cardon LR, Marlow AJ, MacPhie IL, Walter J, Pennington BF, Fisher SE, Olson RK, et al. 2004. A 77-kilobase region of chromosome 6p22.2 is associated with dyslexia in families from the United Kingdom and from the United States. Am. J. Hum. Genet. 75: 1046-58.
Harlaar N, Butcher LM, Meaburn E, Sham P, Craig IW, Plomin R. 2005. A behavioural genomic analysis of DNA markers associated with general cognitive ability in 7-year-olds. J. Child Psychol. Psychiatry. 46: 1097-107.
Harold D, Paracchini S, Scerri T, Dennis M, Cope N, Hill G, Moskvina V, Walter J, Richardson a J, Owen MJ, Stein JF, Green ED, et al. 2006. Further evidence that the KIAA0319 gene confers susceptibility to developmental dyslexia. Mol. Psychiatry 11: 1085-91, 1061.
lonita-Laza I, McCallum K, Xu B, Buxbaum JD. 2016. A spectral approach integrating functional genomic annotations for coding and noncoding variants. Nat. Genet. advance on: 214-220.
Kircher M, Witten DM, Jain P, O'Roak BJ, Cooper GM, Shendure J. 2014. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants. Nat. Genet. 46: 310-315.
Lind PA, Luciano M, Wright MJ, Montgomery GW, Martin NG, Bates TC. 2010. Dyslexia and DCDC2: normal variation in reading and spelling is associated with DCDC2 polymorphisms in an Australian population sample. Eur. J. Hum. Genet. 18: 668-73.
Luciano M, Lind PA, Duffy DL, Castles A, Wright MJ, Montgomery GW, Martin NG, Bates TC. 2007. A haplotype spanning KIAA0319 and TTRAP is associated with normal variation in reading and spelling ability. Biol. Psychiatry 62: 811-7.
Luciano M, Montgomery GW, Martin NG, Wright MJ, Bates TC. 2011. SNP sets and reading ability: testing confirmation of a 10-SNP set in a population sample. Twin Res. Hum. Genet. 14: 228-32.
Ludwig KU, Roeske D, Schumacher J, Schulte-Körne G, König IR, Warnke A, Plume E, Ziegler A, Remschmidt H, Müller-Myhsok B, Nöthen MM, Hoffmann P. 2008. Investigation of interaction between DCDC2 and KIAA0319 in a large German dyslexia sample. J. Neural Transm. 115: 1587-9.
Matsson H, Tammimies K, Zucchelli M, Anthoni H, Onkamo P, Nopola-Hemmi J, Lyytinen H, Leppanen PHT, Neuhoff N, Warnke A, Schulte-Körne G, Schumacher J, et al. 2011. SNP variations in the 7q33 region containing DGKI are associated with dyslexia in the Finnish and German populations. Behav. Genet. 41: 134-40.
Meng H, Smith SD, Hager K, Held M, Liu J, Olson RK, Pennington BF, DeFries JC, Gelernter J, O'Reilly-Pol T, Somlo S, Skudlarski P, et al. 2005. DCDC2 is associated with reading disability and modulates neuronal development in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102: 17053-8.
Mueller B, Ahnert P, Burkhardt J, Brauer J, Czepezauer I, Quente E, Boltze J, Wilcke A, Kirsten H. 2014. Genetic risk variants for dyslexia on chromosome 18 in a German cohort. Genes. Brain. Behav. 13: 350-6.
Müller B, Wilcke A, Czepezauer I, Ahnert P, Boltze J, Kirsten H, LEGASCREEN consortium. 2016. Association, characterisation and meta-analysis of SNPs linked to general reading ability in a German dyslexia case-control cohort. Sci. Rep. 6: 27901.
Newbury DF, Paracchini S, Scerri TS, Winchester L, Addis L, Richardson AJ, Walter J, Stein JF, Talcott JB, Monaco a P. 2011. Investigation of dyslexia and SLI risk variants in reading- and language-impaired subjects. Behav. Genet. 41: 90-104.
Newbury DF, Winchester L, Addis L, Paracchini S, Buckingham L-L, Clark A, Cohen W, Cowie H, Dworzynski K, Everitt A, Goodyer IM, Hennessy E, et al. 2009. CMIP and ATP2C2 modulate phonological short-term memory in language impairment. Am. J. Hum. Genet. 85: 264-72.
Paracchini S, Ang QW, Stanley FJ, Monaco AP, Pennell CE, Whitehouse AJO. 2011. Analysis of dyslexia candidate genes in the Raine cohort representing the general Australian population. Genes. Brain. Behav. 10: 158-65.
Paracchini S, Steer CD, Buckingham L-L, Morris AP, Ring S, Scerri T, Stein J, Pembrey ME, Ragoussis J, Golding J, Monaco AP. 2008. Association of the KIAA0319 dyslexia susceptibility gene with reading skills in the general population. Am. J. Psychiatry 165: 1576-84.
Peter B, Raskind WH, Matsushita M, Lisowski M, Vu T, Berninger VW, Wijsman EM, Brkanac Z. 2011. Replication of CNTNAP2 association with nonword repetition and support for FOXP2 association with timed reading and motor activities in a dyslexia family sample. J. Neurodev. Disord. 3: 39-49.
Quang D, Chen Y, Xie X. 2015. DANN: a deep learning approach for annotating the pathogenicity of genetic variants. Bioinformatics 31: 761-3.
Roeske D, Ludwig KU, Neuhoff N, Becker J, Bartling J, Bruder J, Brockschmidt FF, Warnke A, Remschmidt H, Hoffmann P, Müller-Myhsok B, Nöthen MM, et al. 2011. First genome-wide association scan on neurophysiological endophenotypes points to trans-regulation effects on SLC2A3 in dyslexic children. Mol. Psychiatry 16: 97-107.
Scerri TS, Morris AP, Buckingham LL, Newbury DF, Miller LL, Monaco AP, Bishop DVM, Paracchini S. 2011. DCDC2, KIAA0319 and CMIP are associated with readingrelated traits. Biol. Psychiatry 70: 237-245.
Scerri TS, Paracchini S, Morris A, MacPhie IL, Talcott J, Stein J, Smith SD, Pennington BF, Olson RK, DeFries JC, Monaco AP, Richardson AJ. 2010. Identification of candidate genes for dyslexia susceptibility on chromosome 18. PLoS One 5: e13712.
Schulte-Körne G, Deimel, W, Remschmidt H. 2001. Zur Diagnostik der Lese-Rechtschreibstörung. Z Kinder Jug-Psych 29(2): 113-116.
Schumacher J, Anthoni H, Dahdouh F, König IR, Hillmer AM, Kluck N, Manthey M, Plume E, Warnke A, Remschmidt H, Hülsmann J, Cichon S, et al. 2006. Strong genetic evidence of DCDC2 as a susceptibility gene for dyslexia. Am. J. Hum. Genet. 78: 52-62.
Vernes SC, Newbury DF, Abrahams BS, Winchester L, Nicod J, Groszer M, Alarcón M, Oliver PL, Davies KE, Geschwind DH, Monaco AP, Fisher SE. 2008. A functional genetic link between distinct developmental language disorders. N. Engl. J. Med. 359: 2337-2345.
Whitehouse AJO, Bishop DVM, Ang QW, Pennell CE, Fisher SE. 2011. CNTNAP2 variants affect early language development in the general population. Genes. Brain. Behav. 10: 451-6.
Wigg KG, Couto JM, Feng Y, Anderson B, Cate-Carter TD, Macciardi F, Tannock R, Lovett MW, Humphries TW, Barr CL. 2004. Support for EKN1 as the susceptibility locus for dyslexia on 15q21. Mol. Psychiatry 9: 1111-1121.
Wilcke A, Ligges C, Burkhardt J, Alexander M, Wolf C, Quente E, Ahnert P, Hoffmann P, Becker A, Müller-Myhsok B, Cichon S, Boltze J, et al. 2012. Imaging genetics of FOXP2 in dyslexia. Eur. J. Hum. Genet. 20: 224-229.
Wilcke A, Weissfuss J, Kirsten H, Wolfram G, Boltze J, Ahnert P. 2009. The role of gene DCDC2 in German dyslexics. Ann. Dyslexia 59: 1-11.

Claims

Verfahren zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt des Risikos einer schweren Legasthenie, umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer Nukleinsäure beinhaltenden Probe von einem zu diagnostizierenden Menschen, b) Bestimmung des Genotyps mindestens eines SNP; c) Vergleich des in Schritt b) bestimmten Genotyps mit dem Genotyp einer Kontrolle zur Feststellung von Abweichungen des bestimmten Genotyps vom Genotyp der Kontrolle; d) Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie, in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen mindestens einer festgestellten Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle; wobei der mindestens eine SNP ein SNP ist, der die Expression eines Gens nachfolgend genannter Pathways in Hirngewebe verändert, und/oder die Aminosäuresequenz eines Gens beeinflusst, wobei besagtes Gen ein Protein codiert, das an einem physiologischen Vorgang beteiligt ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Genen vaskulärer Erkrankungen, Bluthochdruck, synaptischer Transmission, Zelladhäsion, und metabolischer Prozesse von Nuklein-Basen enthaltenden kleinen Molekülen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei besagter SNP ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rs10872670, rs11906879, rs13166360, rs1548528, rs165656, rs17170936, rs2332519, rs2844529, rs3094216, rs411627, rs5751862, rs630014, rs7868935; oder einem mit diesen SNP korrelierenden SNPs basierend auf der Korrelationsstruktur im humanen Genom.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei besagtes Gen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus KCNK10, UPB1, AKAP12, MICA, HLA-B, PLTP, MICB, ADCY2, ABO, COMT, KCTD14, STK10, GRIN2C, CLCNKA, FAT2, SYTL1, MPP3, EOMES, CDH15, CBLN1, PNMT, PLEKHA7, SHC3, AC012309.5, LINC00665, ZNF781, ZNF775, GOLGA2B, CLDND2, CCDC66, CYTSA, RNF150, SAPS2, XXbac-BPG181B23.7, LOC285835, HRASLS, LOC51063, LOC378135, WFDC3, C12orf53, KRT31, ESPNL, CRTAM, MAB21L1, FAM131C, NYNRIN, SMC1A, RANBP10, LHX1, SEL1L3, MYT1, MAPKBP1, SHF, PCP2, PKIB, LOC131076, CCDC58, LOC283278, SCRG1, RP11-10K16.1, CUTC und SBF1.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Genotyp mindestens eines zusätzlichen SNP bestimmt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883; oder einem mit diesen SNP korrelierenden SNPs basierend auf der Korrelationsstruktur im humanen Genom.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, wobei das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs411627, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs5751862, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs10872670, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs2844529, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs11906879, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs3094216, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs13166360, das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs630014, das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs165656, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2332519, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs17170936, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs1548528, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs7868935, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs547483, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs17851246, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs1489948, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2117576, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs7510868, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs6991834, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs12702661, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs10808302, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs2196977, das Vorliegen eines G für mindestens ein Allel von rs2332285, das Vorliegen eines T für mindestens ein Allel von rs7655786, das Vorliegen eines A für mindestens ein Allel von rs2231687, das Vorliegen eines C für mindestens ein Allel von rs12168883 der Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person zugeschrieben wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Zuschreiben einer Präsenz eines erhöhten Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von je einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle für mindestens zwei der besagten Gene erfolgt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Genotypen von mindestens vier SNPs bestimmt werden, und wobei das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person bei Vorliegen von einer Abweichung des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle in mindestens je einem Allel von mindestens vier SNP, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 erfolgt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Zuschreiben einer Präsenz eines Legasthenierisikos, bevorzugt dem Risiko einer schweren Legasthenie in der zu diagnostizierenden Person bei homozygotem Vorliegen besagter Abweichung(en) des bestimmten Genotyps vom Genotyp besagter Kontrolle erfolgt.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die DNS enthaltende Probe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gewebeprobe, Körperflüssigkeiten, Blut, Haut, Haar, Nagel und Speichel.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Schritt b) die Aufreinigung und/oder Amplifizierung der DNS in besagter Probe umfasst, bevorzugt die Amplifizierung besagter Regionen oder Teilen davon.
Ein Kit zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie, wobei der Kit Mittel zur Bestimmung des Genotyps für mindestens vier SNPs ausgewählt aus der Gruppe bestehende aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883 umfasst.
Ein Kit gemäß Anspruch 11, wobei besagte Mittel ein oder mehrere verschiedene Polynukleotidsonden umfasst, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch an die jeweiligen SNPs hybridisieren.
Ein Kit gemäß Ansprüchen 11 oder 12, wobei das Kit eine Mikroarray-Vorrichtung ist, umfassend: a) eine Kammer zur Aufnahme einer DNS beinhaltenden Flüssigprobe; b) mindestens vier verschiedene Polynukleotidsonden, die auf einer inneren Oberflächen der Kammer immobilisiert sind, wobei besagte Polynukleotidsonden jeweils spezifisch ein oder mehrere SNP detektieren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rs411627, rs5751862, rs10872670, rs2844529, rs11906879, rs3094216, rs13166360, rs630014, rs165656, rs2332519, rs17170936, rs1548528, rs7868935, rs547483, rs17851246, rs1489948, rs2117576, rs7510868, rs6991834, rs12702661, rs10808302, rs2196977, rs2332285, rs7655786, rs2231687 und rs12168883.
Verwendung eines Kits gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 13 zur Diagnose eines Legasthenierisikos, bevorzugt eines Risikos einer schweren Legasthenie.