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Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Zusammensetzung, die Octenidindihydrochlorid umfasst. Die Zusammensetzung wird vorzugsweise als Mundwasser oder oromucosale Lösung (Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle) verwendet, zur i) vorübergehenden Keimzahlverminderung im Mundraum, ii) Hemmung der Plaque-Bildung oder iii) bei eingeschränkter Mundhygienefähigkeit.
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Die
DE 10 2006 051 891 A1 offenbart eine antimikrobiell wirksame Zusammensetzung auf wässriger Basis, die ein Bispyridiniumalkan (wie Octenidindihydrochlorid, im Folgenden auch „Octenidin“) umfasst, sowie die Verwendung der Zusammensetzung als Mundspüllösung oder Mundantiseptikum. Beispielhafte Zusammensetzungen besitzen einen pH-Wert von 4 und sind im quantitativen Suspensionsversuch mit E. faecalis (ATCC 19433) und im quantitativen Suspensionsversuch mit verschiedenen MRSA-Isolaten unter dirty conditions gut wirksam. Zudem enthalten einigen Formulierungen der
DE 10 2006 051 891 A1 Phenoxyethanol. Nachteilig an Phenoxyethanol ist der pelzige Geschmack.
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Für einen angenehmen Geschmack wird in der
DE 10 2006 051 891 A1 beispielsweise vorgeschlagen, als Süßstoff Aspartam einzusetzen. Versucht man nun ausgehend von dieser Lehre, den Geschmack der Zusammensetzungen der
DE 10 2006 051 891 A1 weiter zu verbessern, zum Beispiel durch die Erhöhung der Menge eingesetztes Aroma, muss auch die Menge Süßungsmittel und, um die Lagerstabilität zu erhöhen, auch die Menge Emulgator erhöht werden. Allerdings hat sich herausgestellt, dass eine erhöhte Menge an Emulgator die antimikrobielle Wirksamkeit von Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Octenidin senkt.
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Die
DE 10 2008 011 691 A offenbart eine stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung auf wässriger Basis, die ein Bispyridiniumalkan umfasst, sowie die Verwendung der Zusammensetzung zur Herstellung mikrobizid wirksamer kosmetischer und pharmazeutischer Zubereitungen sowie zur Herstellung mikrobizid ausgerüsteter Artikel. Als Stabilisator werden Antioxidantien, Komplexbildner, Reduktionsmittel, UV-Filter und Lichtschutzmittel vorgeschlagen. In der
DE 10 2008 011 691 A beschriebene Anwendungslösungen enthalten Aspartam als Süßungsmittel und sind bei Anwesenheit von DL-α-Tocopherol auch bei Lagerung bei 40 °C über einen Zeitraum von sechs Monaten lagerstabil (d.h. es wird keine Bildung von Aldehyden oder Peroxiden beobachtet).
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Die
DE 10 2005 045 146 A offenbart antimikrobielle Zusammensetzungen, die Octenidin verkapselt in Liposomen umfassen. Die
DE 196 47 692 A offenbart eine desinfizierende Zusammensetzung, die Octenidin, C
1- bis C
8-Alkylalkohol, nichtionisches und/oder kationisches Tensid und hautverträgliche α-Hydroxycarbonsäure umfasst.
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Der vorliegenden Erfindung hat die Aufgabe zugrundegelegen, wässrige Zusammensetzungen basierend auf dem Wirkstoff Octenidin bereitzustellen, die zum Einen im Geschmack angenehm sind (d.h. bei denen der bittere Eigengeschmack von Octenidin nicht hervortritt), die jedoch zum Anderen möglichst wenig Hilfsstoffe enthalten, die für die antimikrobielle Wirkung und den Geschmack nicht notwendig sind. Die Zusammensetzungen sollen trotzdem eine sehr gute Lagerstabilität zeigen.
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Es hat sich nun überraschend herausgestellt, dass diese Aufgabe durch eine wässrige Zusammensetzung gelöst wird, die enthält
- a) 0,07 bis 0,13 Gew.-% Octenidindihydrochlorid,
- b) 1,0 bis 2,5 Gew.-% mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid,
- c) 0,3 bis 0,6 Gew.-% Glycerin,
- d) Gluconsäure oder Gluconsäuresalz, in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Gew. -%, angegeben als Natriumgluconat,
- e) 0,03 bis 0,2 Gew.-% Sucralose,
- f) Citronensäure oder Citronensäuresalz, in einer Menge von 0,05 bis 0,15 Gew. -%, angegeben als Citronensäure (wasserfrei),
- g) Aroma und
- h) Puffer.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,0 und enthält kein Aspartam. Zudem ist die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung eine klare Lösung. Diese Lösung zeichnet sich durch eine gute antimikrobielle Wirksamkeit, eine gute Lagerstabilität und einen angenehmen Geschmack aus.
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Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung somit die wässrige Zusammensetzung. Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der wässrigen Zusammensetzung als Mundwasser oder oromucosale Lösung.
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Die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt enthält
- a) 0,07 bis 0,13 Gew.-% Octenidindihydrochlorid,
- b) 1,0 bis 2,5 Gew.-% mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid,
- c) 0,3 bis 0,6 Gew.-% Glycerin,
- d) Gluconsäure oder Gluconsäuresalz, in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Gew. -%, angegeben als Natriumgluconat,
- e) 0,03 bis 0,2 Gew.-% Sucralose,
- f) Citronensäure oder Citronensäuresalz, in einer Menge von 0,05 bis 0,15 Gew.-%, angegeben als Citronensäure (wasserfrei),
- g) Aroma und
- h) Puffer,
wobei die Zusammensetzung
- - einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,0 besitzt und
- - kein Aspartam enthält.
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Die Menge der Komponente a) beträgt vorzugsweise 0,08 bis 0,12 Gew.-%, bevorzugter 0,09 bis 0,11 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 Gew.-%.
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Die Menge der Komponente b) beträgt vorzugsweise 1,5 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere etwa 1,75 Gew.-%.
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Das mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituierte Fettsäuremonoglycerid ist vorzugsweise mit 20 bis 70 Ethoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid, insbesondere mit 40 Ethylenoxideinheiten substituiertes Glycerolhydroxystearat.
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Die Menge der Komponente c) beträgt vorzugsweise 0,35 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,4 bis 0,45 Gew.-%, insbesondere etwa 0,425 Gew.-%.
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Die Menge der Komponente d) beträgt vorzugsweise 0,3 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,35 bis 0,45 Gew.-%, insbesondere etwa 0,4 Gew.-%.
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Die Menge der Komponente e) beträgt vorzugsweise 0,05 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugter 0,07 bis 0,13 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 Gew.-%.
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Die Menge der Komponente f) beträgt vorzugsweise 0,07 bis 0,11 Gew.-%, 0,08 bis 0,1 Gew.-%, insbesondere etwa 0,09 Gew.-%.
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Die Menge der Komponente g) beträgt vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 0,8 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 Gew.-%.
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Das Aroma g) ist vorzugsweise ausgewählt aus
- g1) einem Gemisch von Menthol mit Menthon,
- g2) Erdbeeraroma,
- g3) Bananenaroma und
- g4) Kirscharoma,
oder einem Gemisch von zwei oder mehr derselben.
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Der Puffer h) ist vorzugsweise ein Phosphatpuffer.
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Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung weniger als 1 Gew.-% Phenoxyethanol, bevorzugter weniger als 1 Gew.-% aromatischen Alkohol, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% aromatischen Alkohol, wobei die Zusammensetzung besonders bevorzugt frei von aromatischem Alkohol ist.
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Weiter vorzugsweise enthält die Zusammensetzung kein Tocopherol und kein Derivat davon, wobei die Zusammensetzung insbesondere kein Tocopherol, kein Derivat davon und kein BHT (Butylhydroxytoluol) enthält.
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Vorzugsweise sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen frei von alpha-Tocopherol, BHT, Tocopherolacetat, BHA (Butylhydroxyanisol), Dodecylgallat oder Ascorbinsäure, wobei vorzugsweise keiner dieser Bestandteile enthalten ist.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise als Mundwasser oder oromucosale Lösung zur i) vorübergehenden Keimzahlverminderung im Mundraum, ii) Hemmung der Plaque-Bildung oder iii) bei eingeschränkter Mundhygienefähigkeit verwendet.
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Die Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich insbesondere aus den folgenden Beispielen. Prozentangaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
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Beispiele
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Beispiel 1 - Unzureichender Geschmack von Zusammensetzungen mit einer eher geringen Menge Aspartam
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In einer Formulierung auf Basis von Octenidin sollten die Mengen an Aroma und Süßstoff sowie die Aromentypen angepasst werden. Die Bestandteile sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1. In Beispiel 1 getestete Formulierungen.
Labornummer | A | B | C | D | E |
ger. Wasser | 96,85 | 96,10 | 96,85 | 96,10 | 97,50 |
Octenidin | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
Glycerol 85% | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Natriumgluconat | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 |
1,5% Cremophor RH 40 + 0,35% Aroma Mint Cool 79770-36 | 1,85 | | | | |
2% Cremophor RH 40 + 0,5% Aroma Mint Cool 79770-36 | | 2,50 | | | |
1,5% Cremophor RH 40 + 0,35% Aroma Minze Sahne | | | 1,85 | | |
2% Cremophor RH 40 + 0,5% Aroma Minze Sahne | | | | 2,50 | |
1% Cremophor RH 40 + 0,25% Aroma Minze Sahne | | | | | 1,25 |
Aspartam | 0,20 | 0,30 | 0,20 | 0,30 | 0,15 |
Citronensäure | 0, 10 | 0, 10 | 0, 10 | 0, 10 | 0, 10 |
Alle eingestellt auf pH 4,0 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
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Die Formulierungen A bis E wurden geschmacklich verglichen (Tabelle 2):
Tabelle 2. Geschmacksvergleich der in Beispiel 1 getesteten Formulierungen
A | akzeptabel, B ist jedoch besser |
B | akzeptabel vom Aroma und Süße her, nichts Bitteres, aber ebenfalls nicht überzeugend |
C | ähnlich wie D, C ist etwas besser |
D | etwas zu kräftig |
E | akzeptabel, aber es fehlt das cremig-sahnige Aroma |
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Die Ergebnisse zeigen, dass es mit einer moderaten Menge Aspartam nicht gelingt, bei Octenidin enthaltenden Zusammensetzungen einen angenehmen Geschmack zu erzeugen.
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Beispiel 2 - Lagerstabilität einer Formulierung mit Aspartam
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In den nachfolgenden Versuchen wurde eine Formulierung mit Aspartam hinsichtlich der Lagerstabilität getestet (Tabelle 3).
Tabelle 3. In Beispiel 2 getestete Formulierung
Wasser | 97,60 |
Octenidindihydrochlorid | 0, 10 |
Glycerol 85% | 0,50 |
Natriumgluconat | 0,40 |
Cremophor RH 40 | 1,00 |
Aroma Mint Cool | 0,25 |
Aspartam Pulver | 0,15 |
Citronensäure | bis pH 4,0 |
| 100,00 |
Tabelle 4. Lagerstabilität einer Formulierung mit Aspartam.
| Nullwerte | -5°C | Kühlschrank (+3 bis +8°C) | 25°C | 40°C |
1 Monat |
Aussehen | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos |
pH Konz. | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,1 |
Dichte, g/cm3 | 1,0028 | 1,0027 | 1,0027 | 1,0027 | 1,0027 |
Refraktion | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 |
Octenidin , % | 0,099 | 0,099 | 0,098 | 0,098 | 0,096 |
Asparta m in % | 0,153 | 0,152 | 0,151 | 0,143 | 0,115 |
Geschma ck | 5/25°C gleich, 40°C flacher, wenig Aroma |
2 Monate |
Aussehen | fast klar, farblos | opal, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos |
pH Konz. | 4,1 | 4,1 | 4,3 | 4,1 | 4,0 |
Dichte, g/cm3 | 1,0028 | 1,0027 | 1,0027 | 1,0027 | 1,0028 |
Refraktion | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 |
Octenidin , % | 0,099 | 0,098 | 0,097 | 0,098 | 0,095 |
Asparta m, % | 0,153 | 0,151 | 0,150 | 0,139* | 0,093* |
NTU | -- | 17,5 | -- | -- | -- |
Geschma ck | | noch OK, nicht so rund | | Aroma+Süße OK | flacher, nicht so rund, kühl im Mund, noch OK, etwas Süße fehlt |
3 Monate |
Aussehen | fast klar, farblos | opal, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, gelblich |
pH Konz. | 4,1 | 4,1 | 4,0 | 4,1 | 4,1 |
Dichte, g/cm3 | 1,0028 | 1,0027 | 1,0027 | 1,0027 | 1,0027 |
Refraktion | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 | 1,3364 | 1,3365 |
Octenidin , % | 0,099 | 0,098 | 0,097 | 0,096 | 0,093* |
Aspartam, % | 0,153 | 0,152* | 0,148* | 0,129* | 0,060* |
NTU | -- | 15,8 | 3,2 | -- | -- |
Hazen | -- | -- | -- | 7 | 35 |
Geschma ck | | ausgewogenes Aroma und Süße, Voll OK, deutlich besser als 40°C | | ähnlich wie -5°C | Süße und Aroma fehlen, störender Nebengeschmack, etwas bitter |
6 Monate |
Aussehen | fast klar, farblos | opal, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, gelblich |
Octenidin , % | 0,099 | 0,100 | 0,099 | 0,098* | 0,091* |
Aspartam, % | 0,153 | 0,146* | 0,142* | 0,110* | 0,030* |
NTU | -- | 19,9 | 3,2 | -- | - |
Hazen | -- | -- | -- | 22 | 47 |
Geschma ck | | gut | | ohne Vergleich OK, nicht ganz wie -5°C | mangelhaft |
9 Monate |
Aussehen | fast klar, farblos | opal, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, gelblich |
Octenidin , % | 0,099 | 0,098 | 0,098 | 0,096* | 0,089* |
Aspartam, % | 0,153 | 0,142* | 0,138* | 0,093* | 0,014* |
NTU | -- | 21,8 | 3,2 | -- | -- |
Hazen | -- | -- | -- | 13 | 40 |
Geschma ck | | Süßer als 25°C | | etwas Süße fehlt, Aroma OK | |
12 Monate |
Aussehen | fast klar, farblos | opal, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, gelblich |
pH Konz. | 4,1 | 4,1 | 4,1 | 4,0 | 3,8 |
Dichte, g/cm3 | 1,0028 | 1,0028 | 1,0028 | 1,0029 | 1,0033 |
Refraktion | 1,3364 | 1,3363 | 1,3363 | 1,3364 | 1,3365 |
Octenidin , % | 0,099 | 0,101 | 0,101 | 0,100* | 0,093* |
Aspartam, % | 0,153 | 0,14* | 0,14* | 0,08* | 0,01* |
NTU | -- | 25,9 | 3,5 | 3,8 | -- |
Hazen | -- | -- | -- | 0 | 44 |
Geschma ck | | | | Süße fehlt bei 25°C, deutlich anders als - 5°C, gerade noch OK | |
18 Monate |
Aussehen | fast klar, farblos | opal, farblos | fast klar, farblos | fast klar, farblos | fast klar, gelblich |
pH Konz. | 4,1 | 4,0 | 4,0 | 3,9 | 3,8 |
Dichte, g/cm3 | 1,0028 | 1,0028 | 1,0028 | 1,0031 | 1,0038 |
Refraktion | 1,3364 | 1,3363 | 1,3363 | 1,3365 | 1,3370 |
Octenidin , % | 0,099 | 0,098* | 0,098* | 0,098* | 0,098* |
Aspartam, % | 0,153 | 0,13 | 0,13 | 0,06 | <0,01 |
NTU | -- | 29,0 | 3,7 | 3,9 | -- |
Hazen | -- | -- | -- | 24 | 90 |
Geschma ck | | | | muffiger Geschmack, nicht mehr akzeptabel | |
*= zusätzliche Peaks entstanden |
Hazen = Hazenfarbzahl |
NTU = Trübungsmessung |
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Die Daten belegen die mangelhafte Lagerstabilität von Octenidin enthaltenden Formulierungen mit dem Süßstoff Aspartam, selbst wenn mit dem für Aspartam für eine optimale Stabilität empfohlenen pH-Wert von etwa 4 formuliert wird.
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Beispiel 3 - Lagerstabilität einer Formulierung ohne Aspartam
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In den nachfolgenden Versuchen wurde eine Formulierung mit 0,2% Octenidin und mit einer hohen Menge nichtionisches Tensid getestet, um die Zersetzung besser simulieren zu können.
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In den Tabellen 5 und 6 sind die Gehalte an Octenidin und zwei bekannten Zersetzungsprodukten (Ketoverbindung, Iminoverbindung) angegeben. Es wurden die wässrigen Formulierungen A bis M getestet, jeweils mit 0,2% Octenidindihydrochlorid und Zusatz von 0,1 % Citronensäure-Monohydrat, sowie 1) Emulgator (Macrogolglycerolhydroxystearat-40EO) und 2) den angegebenen Mitteln für die Einstellung des pH-Werts (NaOH = 5%ige Natronlauge, Phosphat = Na
2HPO
4*2H
2O).
Tabelle 5. Stabilitätstest 3 Monate, unangebrochene Flaschen 250ml (Mo = Monate(e))
Charge | | | Octenidin in % | Iminoverbindung in ppm | Ketoverbindung in ppm | pH-Wert |
A | 1,75% Emulgator, pH 4,0 | Nullwerte | 0,210 | 10 | < 5 | 3,9 |
3 Mo 40°C | 0,214 | 12 | < 5 | 3,8 |
3 Mo 50°C | 0,215 | 16 | < 5 | 3,8 |
B | 1,75% Emulgator, pH 6,0 NaOH | Nullwerte | 0,211 | 19 | < 5 | 6,1 |
3 Mo 40°C | 0,214 | 13 | < 5 | 5,9 |
3 Mo 50°C | 0,217 | 14 | < 5 | 5,8 |
C | 1,75% Emulgator, pH 6,0, Phosphat | Nullwerte | 0,210 | 16 | < 5 | 6,1 |
3 Mo 40°C | 0,213 | 13 | < 5 | 6, 0 |
3 Mo 50°C | 0,215 | 13 | < 5 | 5,9 |
D | 1,75% Emulgator, pH 5,0 | Nullwerte | 0,215 | 11 | < 5 | 4,8 |
3 Mo 40°C | 0,218 | 13 | < 5 | 4,3 |
3 Mo 50°C | 0,219 | 16 | < 5 | 4,1 |
E | 1,75% Emulgator, pH 5,0, NaOH | Nullwerte | 0,209 | 14 | < 5 | 4,9 |
3 Mo 40°C | 0,214 | 10 | < 5 | 4,9 |
3 Mo 50°C | 0,216 | 12 | < 5 | 4,9 |
F | 1,75% Emulgator, pH 5,0, Phosphat | Nullwerte | 0,207 | 12 | < 5 | 5,0 |
3 Mo 40°C | 0,212 | 11 | < 5 | 5,0 |
3 Mo 50°C | 0,215 | 12 | < 5 | 4,9 |
G | 1,75% Emulgator, pH 4,0, Phosphat | Nullwerte | 0,208 | 13 | < 5 | 4,0 |
3 Mo 40°C | 0,211 | 12 | < 5 | 4,0 |
3 Mo 50°C | 0,213 | 16 | < 5 | 4,0 |
H | 5% Emulgator, pH 4,0, ungepuffert | Nullwerte | 0,210 | 12 | < 5 | 3,8 |
3 Mo 40°C | 0,211 | 14 | < 5 | 3,6 |
3 Mo +50°C | 0,214 | 27 | 8 | 3,4 |
I | 5% Emulgator, pH 6,0, Phosphat | Nullwerte | 0,212 | 17 | < 5 | 6, 0 |
3 Mo 40°C | 0,215 | 13 | < 5 | 5, 8 |
3 Mo 50°C | 0,214 | 20 | < 5 | 5,7 |
J | 5% Emulgator, pH 5,0, ungepuffert | Nullwerte | 0,209 | 12 | < 5 | 4,9 |
3 Mo 40°C | 0,212 | 13 | < 5 | 4,4 |
3 Mo 50°C | 0,212 | 23 | 8 | 4,0 |
K | 5% Emulgator, pH 5,0, NaOH | Nullwerte | 0,214 | 12 | < 5 | 4,9 |
3 Mo 40°C | 0,216 | 13 | < 5 | 4,9 |
3 Mo 50°C | 0,219 | 16 | < 5 | 4,8 |
L | 5% Emulgator, pH 5,0, Phosphat | Nullwerte | 0,210 | 14 | < 5 | 5,0 |
3 Mo 40°C | 0,212 | 11 | < 5 | 4,9 |
3 Mo 50°C | 0,214 | 18 | < 5 | 4,8 |
M | 5% Emulgator, pH 4,0, Phosphat | Nullwerte | 0,214 | 13 | < 5 | 4,1 |
3 Mo 40°C | 0,214 | 14 | < 5 | 4,0 |
3 Mo 50°C | 0,216 | 23 | 6 | 4,0 |
Tabelle 6. Stabilitätstest 6 Monate, einmal angebrochene Flaschen 250ml
Charge | | Octenidin in % | Iminoverbindung in ppm | Ketoverbindung in ppm | pH-Wert |
A | Nullwerte | 0,210 | 10 | < 5 | 3,9 |
6 Mo +40°C | 0,216 | 11 | < 5 | 3,8 |
6 Mo +50°C | 0,220 | 18 | < 5 | 3,6 |
B | Nullwerte | 0,211 | 19 | < 5 | 6,1 |
6 Mo +40°C | 0,218 | 11 | < 5 | 5,8 |
6 Mo +50°C | 0,223 | 13 | < 5 | 5,7 |
C | Nullwerte | 0,210 | 16 | < 5 | 6,1 |
6 Mo +40°C | 0,216 | 12 | < 5 | 6,0 |
6 Mo +50°C | 0,221 | 13 | < 5 | 5,8 |
D | Nullwerte | 0,215 | 11 | < 5 | 4,8 |
6 Mo +40°C | 0,219 | 13 | < 5 | 4,2 |
6 Mo +50°C | 0,223 | 25 | 5 | 3,7 |
E | Nullwerte | 0,209 | 14 | < 5 | 4,9 |
6 Mo +40°C | 0,217 | 10 | < 5 | 4,9 |
6 Mo +50°C | 0,222 | 13 | < 5 | 4,8 |
F | Nullwerte | 0,207 | 12 | < 5 | 5,0 |
6 Mo +40°C | 0,216 | 10 | < 5 | 4,9 |
6 Mo +50°C | 0,220 | 13 | < 5 | 4,9 |
G | Nullwerte | 0,208 | 13 | < 5 | 4,0 |
6 Mo +40°C | 0,215 | 13 | < 5 | 4,0 |
6 Mo +50°C | 0,219 | 21 | < 5 | 4,0 |
H | Nullwerte | 0,210 | 12 | < 5 | 3,8 |
6 Mo +40°C | 0,216 | 20 | 8 | 3,5 |
6 Mo +50°C | 0,215 | 55 | 17 | 3,2 |
Charge | | Octenidin in % | Iminoverbindung in ppm | Ketoverbindung in ppm | pH-Wert |
I | Nullwerte | 0,212 | 17 | < 5 | 6, 0 |
6 Mo +40°C | 0,218 | 15 | < 5 | 5,8 |
6 Mo +50°C | 0,221 | 31 | < 5 | 5,4 |
J | Nullwerte | 0,209 | 12 | < 5 | 4,9 |
6 Mo +40°C | 0,215 | 17 | 8 | 4,2 |
6 Mo +50°C | 0,215 | 48 | 23 | 3,4 |
K | Nullwerte | 0,214 | 12 | < 5 | 4,9 |
6 Mo +40°C | 0,220 | 12 | < 5 | 4,8 |
6 Mo +50°C | 0,224 | 19 | 6 | 4,7 |
L | Nullwerte | 0,210 | 14 | < 5 | 5,0 |
6 Mo +40°C | 0,217 | 13 | < 5 | 4,9 |
6 Mo +50°C | 0,220 | 23 | 6 | 4,7 |
M | Nullwerte | 0,214 | 13 | < 5 | 4,1 |
6 Mo +40°C | 0,219 | 17 | 6 | 4,0 |
6 Mo +50°C | 0,221 | 36 | 14 | 3,9 |
-
Beispiel 4
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Formulierungen I bis VII, IX bis XI
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Ziel dieser Formelvalidierung war es herauszufinden, welchen Einfluss die Konzentration des Emulgators (Cremophor RH 40) und eine Änderung des pH-Wertes auf die Produktstabilität und auf seine antimikrobielle Wirksamkeit haben.
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Die Emulgatormenge wurde um den Ist-Wert von 1,75% in einer Bandbreite von 1,0% bis 2,0% untersucht. Diese Versuche fanden bei der mittleren Octenidindihydrochlorid-Konzentration (0,15%) statt.
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Der pH-Wert wurde um die aktuell vorgesehene LaufzeitSpezifikation von 5,5 bis 6,3 an der Untergrenze von 5,4 und der Obergrenze von 6,4 untersucht. Hierbei wurde die höchste Octenidindihydrochlorid-Konzentration (0,2%) bei beiden pH-Extremen geprüft, die niedrigste Octenidindihydrochlorid-Konzentration (0,1%) dahingegen nur am unteren pH-Limit (Tabelle 7) .
Tabelle 7
| 0,10% Octenidin | 0,15% Octenidin | 0,20% Octenidin | Durchzuführende Prüfungen |
pH-Einfluß (Laufzeit-Spezifikation 5,5-6,3) pH 5,4 und pH 6,4 | 6,4 | -- | 5,4 + 6,4 | Stabtest mit pH-Messung, in-vitro Wirksamkeitsprüfung |
Einfluß Emulgator (Cremophor RH 40) 1,0%, 1,25%, 1,4%, 1,6%, 1,75%, 1,9% 2,0% | -- | X | -- | Stabtest mit physikalischen Daten, Optik im Kühlschrank, in-vitro Wirksamkeitsprüfung |
-
Folgende Materialien wurden verwendet (Tabelle 8):
Tabelle 8
Bezeichnung | Menge |
Glycerol 85%ig | 0,5% |
Natriumgluconat | 0,4% |
Sucralose | 0,1% |
Butylhydroxytoluol (BHT) | 0,005% |
Aroma Mint Cool PHL 132974 | 0,5% |
Citronensäure-Monohydrat | 0,1% |
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Die folgenden Zusammensetzungen wurden formuliert (Tabelle 9):
Tabelle 9
| I | II | III | IV | V | VI | VII |
Cremophor RH 40, % | 1,0 | 1,25 | 1,4 | 1,6 | 1,9 | 2,0 | 1,75 |
Octenidin, in % | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
Natriummonohydrogenphosphatdihydrat | Ad pH 6, 0 | Ad pH 6, 0 | Ad pH 6, 0 | Ad pH 6, 0 | Ad pH 6, 0 | Ad pH 6, 0 | Ad pH 6, 0 |
| IX | X | XI | | | | |
Octenidin, % | 0, 10 | 0,20 | 0,20 | | | | |
Natriummonohydrogenphosphatdihydrat | Ad pH 6,4 | Ad pH 5,4 | Ad pH 6,4 | | | | |
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Von den Formulierungen I bis VII wurden im Rahmen eines Stabilitätstest physikalisch-chemische Daten ermittelt, eine Untersuchung der antimikrobiellen Wirksamkeit sowie eine optische Beurteilung der Kühlschrank-Muster durchgeführt.
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Die Flaschen (250 ml, PET) wurden zur Überprüfung der Stabilität bei den Bedingungen +25°C und +40°C (keine ICH-Bedingungen), wie folgt:
- +25°C (ca. 35 % RH),
- +40°C (ca. 12 % RH),
sowie im Kühlschrank:
- ca. +3°C bis +8°C (keine Aufzeichnung der Temperatur, nur optische Prüfung)
eingelagert. Nach 4 Wochen wurden nachfolgende Parameter aller Muster untersucht. Die optische Beurteilung der Muster, die im Kühlschrank gelagert waren, fand jeweils nach 1, 2, 3, 4, 7, 10, 17, 24 und 28 Tagen statt.
-
Von den Formulierungen IX, X und XI (Prüfmuster Einfluß pH-Wert) wurde die Stabilität der pH Werte sowie von den Formeln X und XI zusätzlich die antimikrobielle Wirksamkeit im Lagerungsverlauf geprüft.
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Die Flaschen (250 ml, PET) wurden zur Überprüfung der Stabilität bei den Bedingungen +25°C und +40°C in den Stabilitätsräumen der F+E (keine ICH-Bedingungen), wie folgt:
- +25°C (ca. 35 % RH),
- +40°C (ca. 12 % RH),
sowie im Kühlschrank:
- ca. +3°C bis +8°C (keine Aufzeichnung der Temperatur) eingelagert.
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Nach 6 Wochen wurde der pH-Wert aller Muster untersucht (Tabelle 10).
Tabelle 10.
Prüfparameter | Methode |
Aussehen | visuell |
pH Konz. | Ph.Eur. 2.2.3 |
Dichte in g/cm3 | Ph.Eur. 2.2.5 |
Refraktion | Ph.Eur. 2.2.6 |
Gehalt Octenidindihydrochlorid in % | LC 144 1 |
Iminoverbindung in ppm | LC 123 1 |
Ketoverbindung in ppm | LC 123 1 |
Gehalt Butylhydroxytoluol in ppm | LC 145 1 |
1 = Methode nicht validiert, vermutliches LOD für Abbauprodukte: 4 ppm |
-
Einfluss der Emulgatormenge, Formulierungen I bis VII:
-
Physikalisch-chemische Daten (zu Beginn und nach 4 Wochen Lagerung):
-
Tabelle 11
| | Dichte , g/cm3 | Refrakti on | pH Konz. | Gehalt Octeni din, % | Gehal t BHT, ppm | Iminoverbindung, ppm | Ketoverbindung, ppm |
I | Nullwerte | 1,0042 | 1,3368 | 6,0 | 0,149 | 51 | 18 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0043 | 1,3367 | 6,0 | 0,148 | 48 | 14 | < 4 |
25°C | 1,0042 | 1,3368 | 6,0 | 0,152 | 47 | 16 | < 4 |
40°C | 1,0043 | 1,3368 | 6,0 | 0,152 | 46 | 15 | < 4 |
II | Nullwerte | 1,0045 | 1,3372 | 6,0 | 0,149 | 51 | 16 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0045 | 1,3372 | 5,9 | 0,151 | 48 | 15 | < 4 |
25°C | 1,0045 | 1,3372 | 5,9 | 0,152 | 47 | 15 | < 4 |
40°C | 1,0045 | 1,3372 | 5,9 | 0,152 | 45 | 15 | < 4 |
III | Nullwerte | 1,0046 | 1,3374 | 6,0 | 0,149 | 50 | 16 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0046 | 1,3373 | 6,0 | 0,152 | 47 | 14 | < 4 |
25°C | 1,0046 | 1,3374 | 6,0 | 0,152 | 46 | 15 | < 4 |
40°C | 1,0046 | 1,3374 | 5,9 5 | 0,151 | 46 | 15 | < 4 |
IV | Nullwerte | 1,0048 | 1,3377 | 6,0 | 0,148 | 50 | 16 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0048 | 1,3377 | 6,0 | 0,149 | 47 | 14 | < 4 |
25°C | 1,0048 | 1,3377 | 6,0 | 0,149 | 47 | 15 | < 4 |
40°C | 1,0048 | 1,3377 | 6,0 | 0,149 | 46 | 15 | < 4 |
V | Nullwerte | 1,0051 | 1,3381 | 6,0 | 0,155 | 50 | 16 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0051 | 1,3380 | 6,0 | 0,157 | 47 | 16 | < 4 |
25°C | 1,0051 | 1,3381 | 6,0 | 0,157 | 47 | 15 | < 4 |
40°C | 1,0051 | 1,3381 | 5,9 5 | 0,157 | 47 | 15 | < 4 |
VI | Nullwert e | 1,0052 | 1,3382 | 6,0 | 0,149 | 48 | 15 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0052 | 1,3382 | 6,0 | 0,149 | 46 | 14 | < 4 |
25°C | 1,0052 | 1,3383 | 6,0 | 0,149 | 45 | 15 | < 4 |
40°C | 1,0052 | 1,3383 | 6,0 | 0,150 | 45 | 15 | < 4 |
VII | Nullwerte | 1,0050 | 1,3379 | 6,0 | 0,145 | 52 | 15 | < 4 |
| | | | | | | |
3-8°C | 1,0050 | 1,3379 | 6,0 | 0,145 | 48 | 13 | < 4 |
25°C | 1,0050 | 1,3379 | 6,0 | 0,145 | 48 | 14 | < 4 |
40°C | 1,0050 | 1,3379 | 6,0 | 0,144 | 48 | 15 | < 4 |
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Optische Beurteilung (über 28 Tage Lagerung hinweg), Tabelle 12 (o.V. = ohne Veränderung)
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(Tag 1):
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | o.V. |
II |
III |
IV |
V |
VI |
VII |
(Tag 2) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | etwas mehr Kristalle als bei der III |
III | erste kleine Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 3) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
III | | | vereinzelt Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 4) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | einige große Kristalle |
III | vereinzelt Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 7) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | einige große Kristalle |
III | vereinzelt Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 10):
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | sehr viele Kristalle |
III | viele Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 17) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | sehr viele Kristalle |
III | viele Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 24) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | sehr viele Kristalle |
III | viele Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
(Tag 28) :
| 25°C | 40°C | 3-8°C |
I | o.V. | o.V. | sehr viele Kristalle |
II | sehr viele Kristalle |
III | viele Kristalle |
IV | o.V. |
V | o.V. |
VI | o.V. |
VII | o.V. |
-
Bewertung der physikalisch-chemischen und optischen Daten I bis VII:
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Nach 4 Wochen Lagerung zeigen sich bei allen Formulierungen keine signifikanten Veränderungen hinsichtlich der physikalisch-chemischen Eigenschaften.
-
Bei der optischen Untersuchung ergeben sich bei den Mustern, die bei +25°C und +40°C gelagert waren, nach 6 Wochen Lagerung keine optischen Auffälligkeiten.
-
Dahingegen zeigt sich bei den Mustern, die im Kühlschrank gelagert waren, dass ein Emulgatorgehalt von mindestens 1,6% (Formulierung IV) für eine ausreichende Lösungsvermittlung zur Gewährleistung der Stabilität hinsichtlich Ausfällungen / Kristallisationseffekten vorteilhaft ist. Alle Formulierungen mit niedrigerem Emulgatorzusatz weisen bereits nach kurzfristiger Kühllagerung von nur 2 Tagen Anzeichen von Ausfällungen auf.
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Basierend auf den obigen Ausfällungs-Befunden ergibt sich ein minimaler Emulgatorgehalt von 1,6% zur Absicherung der physikalischen Stabilität der Produktlösung, auf dessen Basis mit einem Sicherheitszuschlag von rel. 10% der aktuelle Emulgator Ist-Gehalt von 1,75% als angemessen anzusehen ist.
-
Ergebnisse der Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirksamkeit in-vitro:
-
Um einen möglichen Einfluss der Emulgatormenge (Cremophor RH 40) auf die antimikrobielle Wirksamkeit zu untersuchen, wurden exemplarisch an der Formulierung mit mittlerer Wirkstoffkonzentration (0,15%) jeweils Quantitative Suspensionsversuche gemäß EN 13727 (Staphylococcus aureus ATCC 6538 und Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442) und EN 13624 (Candida albicans ATCC 10231) durchgeführt.
-
Folgende Werte wurden für Candida albicans ermittelt (Tabelle 12) :
Tabelle 12
| EmulgatorMenge | Einwirkzeit 30 Sekunden | Einwirkzeit 60 Sekunden |
I | 1,0% | >4,38 | >4,38 |
II | 1,25% | >4,38 | >4,38 |
III | 1,4% | 3,76 | >4,38 |
IV | 1, 6% | 3,65 | >4,38 |
V | 1,9% | 2,42 | 3,51 |
VI | 2,0% | 1,38 | 2,78 |
VII | 1,75% | 2,22 | 3,97 |
-
Folgende Werte wurden für Staphylococcus aureus ermittelt (Tabelle 13):
Tabelle 13
| EmulgatorMenge | Einwirkzeit 30 Sekunden | Einwirkzeit 60 Sekunden |
I | 1,0% | >5,64 | >5,64 |
II | 1,25% | 3,92 | >5,64 |
III | 1,4% | 4,31 | >5,64 |
IV | 1, 6% | >5,64 | >5,64 |
V | 1,9% | 4,05 | >5,64 |
VI | 2,0% | 3,46 | 4,80 |
VII | 1,75% | >5,64 | >5,64 |
-
Folgende Werte wurden für Pseudomonas aeruginosa ermittelt (Tabelle 14):
Tabelle 14
| EmulgatorMenge | Einwirkzeit 30 Sekunden | Einwirkzeit 60 Sekunden |
I | 1,0% | >5,27 | >5,27 |
II | 1,25% | >5,27 | >5,27 |
III | 1,4% | 4,29 | 5,14 |
IV | 1, 6% | 4,25 | >5,27 |
V | 1,9% | 4,04 | >5,27 |
VI | 2,0% | 3,24 | >5,27 |
VII | 1,75% | 4,53 | 5,27 |
-
Bewertung der antimikrobiellen Wirksamkeit der Formeln I bis VII
-
Aus den vorliegenden Ergebnissen wird ersichtlich, dass höhere Emulgatorkonzentrationen eine Reduktion der antimikrobiellen Wirksamkeit in-vitro bewirken, besonders ausgeprägt bei der höchsten getesteten Einsatzkonzentration von 2,0%, bei kürzeren Einwirkzeiten.
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Die antimikrobielle in-vitro Wirksamkeit der aktuell vorgesehenen Formulierung mit 1,75% Emulgatorzusatz scheint im Vergleich zu den Formeln mit geringerem Emulgatorgehalt teilweise leicht reduziert, ist insgesamt jedoch als ausreichend anzusehen. Basierend auf Hinweisen einer signifikant schlechteren antimikrobiellen Performance der Formulierung mit 2,0% Emulgatorzusatz ist eine Erhöhung des Emulgatorzusatzes über die zur physikalischen Stabilisierung erforderlichen 1,75% hinaus nicht zu vertreten.
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Beispiel 3.2 Einfluss des pH-Werts, Formulierungen IX-XI
-
pH-Stabilität (anfangs und nach 6 Wochen Lagerung)
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Tabelle 15
| pH Werte |
| IX | X | XI |
Nullwerte | 6,4 | 5,4 | 6,4 |
25°C | 6,3 | 5,4 | 6,4 |
40°C | 6,3 | 5,4 | 6,3 |
3-8°C | 6,3 | 5,4 | 6,4 |
-
Bewertung der pH-Stabilität
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Nach 6 Wochen Lagerung zeigen sich bei den Lagertemperaturen +25 und +40°C sowie im Kühlschrank bei +3 bis +8°C keine signifikanten Veränderungen des pH-Wertes.
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Ergebnisse der Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirksamkeit in vitro
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Um einen möglichen Einfluss des pH-Wertes auf die antimikrobielle Wirksamkeit zu untersuchen, wurden mit den unten genannten Präparaten jeweils Quantitative Suspensionsversuche gemäß EN 13727 (Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa) und EN 13624 (Candida albicans) durchgeführt.
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Folgende Werte wurden für Candida albicans ermittelt (Tabelle 16) :
Tabelle 16
Lab.-Nr. | Oct. - Konz. | pH | Einwirkzeit 30 Sekunden | Einwirkzeit 60 Sekunden |
II | 0,2% | 5,4 | >4,38 | >4,38 |
III | 0,2% | 6,4 | 3,76 | >4,38 |
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Folgende Werte wurden für Staphylococcus aureus ermittelt (Tabelle 17):
Tabelle 17
Lab.-Nr. | Oct. - Konz. | pH | Einwirkzeit 30 Sekunden | Einwirkzeit 60 Sekunden |
II | 0,2% | 5,4 | 5,05 | >5,64 |
III | 0,2% | 6,4 | >5,64 | >5,64 |
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Folgende Werte wurden für Pseudomonas aeruginosa ermittelt (Tabelle 18):
Tabelle 18
Lab.-Nr. | Oct. - Konz. | pH | Einwirkzeit 30 Sekunden | Einwirkzeit 60 Sekunden |
II | 0,2% | 5,4 | >5,27 | >5,27 |
III | 0,2% | 6,4 | 5,16 | >5,27 |
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Bewertung der antimikrobiellen Wirksamkeit in Abhängigkeit vom pH-Wert
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Aus den vorliegenden Ergebnissen wird ersichtlich, dass die 0,2% Formulierungen an den pH-Spezifikationsgrenzen von pH 5,4 und pH 6,4 keine signifikanten Unterschiede in der antimikrobiellen in vitro-Wirksamkeit aufweisen. Der angestrebte Toleranzbereich von pH 5,5 - 6,3 für die Laufzeitspezifikation ist auf dieser Basis als abgesichert anzusehen.
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Beispiel 3.3 Gesamtbewertung und Schlussfolgerung
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Die Ergebnisse dieser Formulierungsstudie belegen, dass der Emulgatorgehalt von 1,75% zur Absicherung der physikalischen Stabilität der Lösung in Hinblick auf Ausfällungen und Kristallisationseffekte erforderlich ist; eine weitere Erhöhung des Zusatzes ist aufgrund eines negativen Einflusses steigender Emulgatorkonzentration auf die antimikrobielle in-vitro Wirksamkeit nicht vertretbar.
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Die weiteren physikalisch-chemischen Eigenschaften zeigen über die belegte Lagerdauer von 4 Wochen bei allen Lagerkonditionen (Kühlschrank, 25°C und 40°C) kein unterschiedliches Laufzeitverhalten in Abhängigkeit vom Emulgatorzusatz.
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Ein relevanter Einfluss des pH Wertes innerhalb des angestrebten Toleranzbereichs von pH 5,5 - 6,3 auf die antimikrobielle Aktivität der angestrebten Formulierung kann auf Basis der in-vitro Aktivitätsmessungen ausgeschlossen werden. Zugleich belegen die Untersuchungen die Stabilität der pH-Werte an Unter- und Obergrenze des Toleranzbereichs bei 6wöchiger Lagerung bei allen belegten Lagerbedingungen (Kühlschrank, 25°C und 40°C).
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 102006051891 A1 [0002, 0003]
- DE 102008011691 A [0004]
- DE 102005045146 A [0005]
- DE 19647692 A [0005]