DE102017119261A1 - Octenidindihydrochlorid enthaltendes Mundwasser - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Zusammensetzung, die Octenidindihydrochlorid umfasst. Die Zusammensetzung wird vorzugsweise als Mundwasser oder oromucosale Lösung verwendet.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Zusammensetzung, die Octenidindihydrochlorid umfasst. Die Zusammensetzung wird vorzugsweise als Mundwasser oder oromucosale Lösung (Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle) verwendet, zur i) vorübergehenden Keimzahlverminderung im Mundraum, ii) Hemmung der Plaque-Bildung oder iii) bei eingeschränkter Mundhygienefähigkeit.
  • Die DE 10 2006 051 891 A1 offenbart eine antimikrobiell wirksame Zusammensetzung auf wässriger Basis, die ein Bispyridiniumalkan (wie Octenidindihydrochlorid, im Folgenden auch „Octenidin“) umfasst, sowie die Verwendung der Zusammensetzung als Mundspüllösung oder Mundantiseptikum. Beispielhafte Zusammensetzungen besitzen einen pH-Wert von 4 und sind im quantitativen Suspensionsversuch mit E. faecalis (ATCC 19433) und im quantitativen Suspensionsversuch mit verschiedenen MRSA-Isolaten unter dirty conditions gut wirksam. Zudem enthalten einigen Formulierungen der DE 10 2006 051 891 A1 Phenoxyethanol. Nachteilig an Phenoxyethanol ist der pelzige Geschmack.
  • Für einen angenehmen Geschmack wird in der DE 10 2006 051 891 A1 beispielsweise vorgeschlagen, als Süßstoff Aspartam einzusetzen. Versucht man nun ausgehend von dieser Lehre, den Geschmack der Zusammensetzungen der DE 10 2006 051 891 A1 weiter zu verbessern, zum Beispiel durch die Erhöhung der Menge eingesetztes Aroma, muss auch die Menge Süßungsmittel und, um die Lagerstabilität zu erhöhen, auch die Menge Emulgator erhöht werden. Allerdings hat sich herausgestellt, dass eine erhöhte Menge an Emulgator die antimikrobielle Wirksamkeit von Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Octenidin senkt.
  • Die DE 10 2008 011 691 A offenbart eine stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung auf wässriger Basis, die ein Bispyridiniumalkan umfasst, sowie die Verwendung der Zusammensetzung zur Herstellung mikrobizid wirksamer kosmetischer und pharmazeutischer Zubereitungen sowie zur Herstellung mikrobizid ausgerüsteter Artikel. Als Stabilisator werden Antioxidantien, Komplexbildner, Reduktionsmittel, UV-Filter und Lichtschutzmittel vorgeschlagen. In der DE 10 2008 011 691 A beschriebene Anwendungslösungen enthalten Aspartam als Süßungsmittel und sind bei Anwesenheit von DL-α-Tocopherol auch bei Lagerung bei 40 °C über einen Zeitraum von sechs Monaten lagerstabil (d.h. es wird keine Bildung von Aldehyden oder Peroxiden beobachtet).
  • Die DE 10 2005 045 146 A offenbart antimikrobielle Zusammensetzungen, die Octenidin verkapselt in Liposomen umfassen. Die DE 196 47 692 A offenbart eine desinfizierende Zusammensetzung, die Octenidin, C1- bis C8-Alkylalkohol, nichtionisches und/oder kationisches Tensid und hautverträgliche α-Hydroxycarbonsäure umfasst.
  • Der vorliegenden Erfindung hat die Aufgabe zugrundegelegen, wässrige Zusammensetzungen basierend auf dem Wirkstoff Octenidin bereitzustellen, die zum Einen im Geschmack angenehm sind (d.h. bei denen der bittere Eigengeschmack von Octenidin nicht hervortritt), die jedoch zum Anderen möglichst wenig Hilfsstoffe enthalten, die für die antimikrobielle Wirkung und den Geschmack nicht notwendig sind. Die Zusammensetzungen sollen trotzdem eine sehr gute Lagerstabilität zeigen.
  • Es hat sich nun überraschend herausgestellt, dass diese Aufgabe durch eine wässrige Zusammensetzung gelöst wird, die enthält
    1. a) 0,07 bis 0,13 Gew.-% Octenidindihydrochlorid,
    2. b) 1,0 bis 2,5 Gew.-% mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid,
    3. c) 0,3 bis 0,6 Gew.-% Glycerin,
    4. d) Gluconsäure oder Gluconsäuresalz, in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Gew. -%, angegeben als Natriumgluconat,
    5. e) 0,03 bis 0,2 Gew.-% Sucralose,
    6. f) Citronensäure oder Citronensäuresalz, in einer Menge von 0,05 bis 0,15 Gew. -%, angegeben als Citronensäure (wasserfrei),
    7. g) Aroma und
    8. h) Puffer.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,0 und enthält kein Aspartam. Zudem ist die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung eine klare Lösung. Diese Lösung zeichnet sich durch eine gute antimikrobielle Wirksamkeit, eine gute Lagerstabilität und einen angenehmen Geschmack aus.
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung somit die wässrige Zusammensetzung. Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der wässrigen Zusammensetzung als Mundwasser oder oromucosale Lösung.
  • Die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt enthält
    1. a) 0,07 bis 0,13 Gew.-% Octenidindihydrochlorid,
    2. b) 1,0 bis 2,5 Gew.-% mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid,
    3. c) 0,3 bis 0,6 Gew.-% Glycerin,
    4. d) Gluconsäure oder Gluconsäuresalz, in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Gew. -%, angegeben als Natriumgluconat,
    5. e) 0,03 bis 0,2 Gew.-% Sucralose,
    6. f) Citronensäure oder Citronensäuresalz, in einer Menge von 0,05 bis 0,15 Gew.-%, angegeben als Citronensäure (wasserfrei),
    7. g) Aroma und
    8. h) Puffer,
    wobei die Zusammensetzung
    • - einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,0 besitzt und
    • - kein Aspartam enthält.
  • Die Menge der Komponente a) beträgt vorzugsweise 0,08 bis 0,12 Gew.-%, bevorzugter 0,09 bis 0,11 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 Gew.-%.
  • Die Menge der Komponente b) beträgt vorzugsweise 1,5 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere etwa 1,75 Gew.-%.
  • Das mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituierte Fettsäuremonoglycerid ist vorzugsweise mit 20 bis 70 Ethoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid, insbesondere mit 40 Ethylenoxideinheiten substituiertes Glycerolhydroxystearat.
  • Die Menge der Komponente c) beträgt vorzugsweise 0,35 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,4 bis 0,45 Gew.-%, insbesondere etwa 0,425 Gew.-%.
  • Die Menge der Komponente d) beträgt vorzugsweise 0,3 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,35 bis 0,45 Gew.-%, insbesondere etwa 0,4 Gew.-%.
  • Die Menge der Komponente e) beträgt vorzugsweise 0,05 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugter 0,07 bis 0,13 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 Gew.-%.
  • Die Menge der Komponente f) beträgt vorzugsweise 0,07 bis 0,11 Gew.-%, 0,08 bis 0,1 Gew.-%, insbesondere etwa 0,09 Gew.-%.
  • Die Menge der Komponente g) beträgt vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 0,8 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 Gew.-%.
  • Das Aroma g) ist vorzugsweise ausgewählt aus
    • g1) einem Gemisch von Menthol mit Menthon,
    • g2) Erdbeeraroma,
    • g3) Bananenaroma und
    • g4) Kirscharoma,
    oder einem Gemisch von zwei oder mehr derselben.
  • Der Puffer h) ist vorzugsweise ein Phosphatpuffer.
  • Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung weniger als 1 Gew.-% Phenoxyethanol, bevorzugter weniger als 1 Gew.-% aromatischen Alkohol, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% aromatischen Alkohol, wobei die Zusammensetzung besonders bevorzugt frei von aromatischem Alkohol ist.
  • Weiter vorzugsweise enthält die Zusammensetzung kein Tocopherol und kein Derivat davon, wobei die Zusammensetzung insbesondere kein Tocopherol, kein Derivat davon und kein BHT (Butylhydroxytoluol) enthält.
  • Vorzugsweise sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen frei von alpha-Tocopherol, BHT, Tocopherolacetat, BHA (Butylhydroxyanisol), Dodecylgallat oder Ascorbinsäure, wobei vorzugsweise keiner dieser Bestandteile enthalten ist.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise als Mundwasser oder oromucosale Lösung zur i) vorübergehenden Keimzahlverminderung im Mundraum, ii) Hemmung der Plaque-Bildung oder iii) bei eingeschränkter Mundhygienefähigkeit verwendet.
  • Die Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich insbesondere aus den folgenden Beispielen. Prozentangaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
  • Beispiele
  • Beispiel 1 - Unzureichender Geschmack von Zusammensetzungen mit einer eher geringen Menge Aspartam
  • In einer Formulierung auf Basis von Octenidin sollten die Mengen an Aroma und Süßstoff sowie die Aromentypen angepasst werden. Die Bestandteile sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1. In Beispiel 1 getestete Formulierungen.
    Labornummer A B C D E
    ger. Wasser 96,85 96,10 96,85 96,10 97,50
    Octenidin 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
    Glycerol 85% 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50
    Natriumgluconat 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40
    1,5% Cremophor RH 40 + 0,35% Aroma Mint Cool 79770-36 1,85
    2% Cremophor RH 40 + 0,5% Aroma Mint Cool 79770-36 2,50
    1,5% Cremophor RH 40 + 0,35% Aroma Minze Sahne 1,85
    2% Cremophor RH 40 + 0,5% Aroma Minze Sahne 2,50
    1% Cremophor RH 40 + 0,25% Aroma Minze Sahne 1,25
    Aspartam 0,20 0,30 0,20 0,30 0,15
    Citronensäure 0, 10 0, 10 0, 10 0, 10 0, 10
    Alle eingestellt auf pH 4,0 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
  • Die Formulierungen A bis E wurden geschmacklich verglichen (Tabelle 2): Tabelle 2. Geschmacksvergleich der in Beispiel 1 getesteten Formulierungen
    A akzeptabel, B ist jedoch besser
    B akzeptabel vom Aroma und Süße her, nichts Bitteres, aber ebenfalls nicht überzeugend
    C ähnlich wie D, C ist etwas besser
    D etwas zu kräftig
    E akzeptabel, aber es fehlt das cremig-sahnige Aroma
  • Die Ergebnisse zeigen, dass es mit einer moderaten Menge Aspartam nicht gelingt, bei Octenidin enthaltenden Zusammensetzungen einen angenehmen Geschmack zu erzeugen.
  • Beispiel 2 - Lagerstabilität einer Formulierung mit Aspartam
  • In den nachfolgenden Versuchen wurde eine Formulierung mit Aspartam hinsichtlich der Lagerstabilität getestet (Tabelle 3). Tabelle 3. In Beispiel 2 getestete Formulierung
    Wasser 97,60
    Octenidindihydrochlorid 0, 10
    Glycerol 85% 0,50
    Natriumgluconat 0,40
    Cremophor RH 40 1,00
    Aroma Mint Cool 0,25
    Aspartam Pulver 0,15
    Citronensäure bis pH 4,0
    100,00
    Tabelle 4. Lagerstabilität einer Formulierung mit Aspartam.
    Nullwerte -5°C Kühlschrank (+3 bis +8°C) 25°C 40°C
    1 Monat
    Aussehen fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos
    pH Konz. 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1
    Dichte, g/cm3 1,0028 1,0027 1,0027 1,0027 1,0027
    Refraktion 1,3364 1,3364 1,3364 1,3364 1,3364
    Octenidin , % 0,099 0,099 0,098 0,098 0,096
    Asparta m in % 0,153 0,152 0,151 0,143 0,115
    Geschma ck 5/25°C gleich, 40°C flacher, wenig Aroma
    2 Monate
    Aussehen fast klar, farblos opal, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos
    pH Konz. 4,1 4,1 4,3 4,1 4,0
    Dichte, g/cm3 1,0028 1,0027 1,0027 1,0027 1,0028
    Refraktion 1,3364 1,3364 1,3364 1,3364 1,3364
    Octenidin , % 0,099 0,098 0,097 0,098 0,095
    Asparta m, % 0,153 0,151 0,150 0,139* 0,093*
    NTU -- 17,5 -- -- --
    Geschma ck noch OK, nicht so rund Aroma+Süße OK flacher, nicht so rund, kühl im Mund, noch OK, etwas Süße fehlt
    3 Monate
    Aussehen fast klar, farblos opal, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, gelblich
    pH Konz. 4,1 4,1 4,0 4,1 4,1
    Dichte, g/cm3 1,0028 1,0027 1,0027 1,0027 1,0027
    Refraktion 1,3364 1,3364 1,3364 1,3364 1,3365
    Octenidin , % 0,099 0,098 0,097 0,096 0,093*
    Aspartam, % 0,153 0,152* 0,148* 0,129* 0,060*
    NTU -- 15,8 3,2 -- --
    Hazen -- -- -- 7 35
    Geschma ck ausgewogenes Aroma und Süße, Voll OK, deutlich besser als 40°C ähnlich wie -5°C Süße und Aroma fehlen, störender Nebengeschmack, etwas bitter
    6 Monate
    Aussehen fast klar, farblos opal, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, gelblich
    Octenidin , % 0,099 0,100 0,099 0,098* 0,091*
    Aspartam, % 0,153 0,146* 0,142* 0,110* 0,030*
    NTU -- 19,9 3,2 -- -
    Hazen -- -- -- 22 47
    Geschma ck gut ohne Vergleich OK, nicht ganz wie -5°C mangelhaft
    9 Monate
    Aussehen fast klar, farblos opal, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, gelblich
    Octenidin , % 0,099 0,098 0,098 0,096* 0,089*
    Aspartam, % 0,153 0,142* 0,138* 0,093* 0,014*
    NTU -- 21,8 3,2 -- --
    Hazen -- -- -- 13 40
    Geschma ck Süßer als 25°C etwas Süße fehlt, Aroma OK
    12 Monate
    Aussehen fast klar, farblos opal, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, gelblich
    pH Konz. 4,1 4,1 4,1 4,0 3,8
    Dichte, g/cm3 1,0028 1,0028 1,0028 1,0029 1,0033
    Refraktion 1,3364 1,3363 1,3363 1,3364 1,3365
    Octenidin , % 0,099 0,101 0,101 0,100* 0,093*
    Aspartam, % 0,153 0,14* 0,14* 0,08* 0,01*
    NTU -- 25,9 3,5 3,8 --
    Hazen -- -- -- 0 44
    Geschma ck Süße fehlt bei 25°C, deutlich anders als - 5°C, gerade noch OK
    18 Monate
    Aussehen fast klar, farblos opal, farblos fast klar, farblos fast klar, farblos fast klar, gelblich
    pH Konz. 4,1 4,0 4,0 3,9 3,8
    Dichte, g/cm3 1,0028 1,0028 1,0028 1,0031 1,0038
    Refraktion 1,3364 1,3363 1,3363 1,3365 1,3370
    Octenidin , % 0,099 0,098* 0,098* 0,098* 0,098*
    Aspartam, % 0,153 0,13 0,13 0,06 <0,01
    NTU -- 29,0 3,7 3,9 --
    Hazen -- -- -- 24 90
    Geschma ck muffiger Geschmack, nicht mehr akzeptabel
    *= zusätzliche Peaks entstanden
    Hazen = Hazenfarbzahl
    NTU = Trübungsmessung
  • Die Daten belegen die mangelhafte Lagerstabilität von Octenidin enthaltenden Formulierungen mit dem Süßstoff Aspartam, selbst wenn mit dem für Aspartam für eine optimale Stabilität empfohlenen pH-Wert von etwa 4 formuliert wird.
  • Beispiel 3 - Lagerstabilität einer Formulierung ohne Aspartam
  • In den nachfolgenden Versuchen wurde eine Formulierung mit 0,2% Octenidin und mit einer hohen Menge nichtionisches Tensid getestet, um die Zersetzung besser simulieren zu können.
  • In den Tabellen 5 und 6 sind die Gehalte an Octenidin und zwei bekannten Zersetzungsprodukten (Ketoverbindung, Iminoverbindung) angegeben. Es wurden die wässrigen Formulierungen A bis M getestet, jeweils mit 0,2% Octenidindihydrochlorid und Zusatz von 0,1 % Citronensäure-Monohydrat, sowie 1) Emulgator (Macrogolglycerolhydroxystearat-40EO) und 2) den angegebenen Mitteln für die Einstellung des pH-Werts (NaOH = 5%ige Natronlauge, Phosphat = Na2HPO4*2H2O). Tabelle 5. Stabilitätstest 3 Monate, unangebrochene Flaschen 250ml (Mo = Monate(e))
    Charge Octenidin in % Iminoverbindung in ppm Ketoverbindung in ppm pH-Wert
    A 1,75% Emulgator, pH 4,0 Nullwerte 0,210 10 < 5 3,9
    3 Mo 40°C 0,214 12 < 5 3,8
    3 Mo 50°C 0,215 16 < 5 3,8
    B 1,75% Emulgator, pH 6,0 NaOH Nullwerte 0,211 19 < 5 6,1
    3 Mo 40°C 0,214 13 < 5 5,9
    3 Mo 50°C 0,217 14 < 5 5,8
    C 1,75% Emulgator, pH 6,0, Phosphat Nullwerte 0,210 16 < 5 6,1
    3 Mo 40°C 0,213 13 < 5 6, 0
    3 Mo 50°C 0,215 13 < 5 5,9
    D 1,75% Emulgator, pH 5,0 Nullwerte 0,215 11 < 5 4,8
    3 Mo 40°C 0,218 13 < 5 4,3
    3 Mo 50°C 0,219 16 < 5 4,1
    E 1,75% Emulgator, pH 5,0, NaOH Nullwerte 0,209 14 < 5 4,9
    3 Mo 40°C 0,214 10 < 5 4,9
    3 Mo 50°C 0,216 12 < 5 4,9
    F 1,75% Emulgator, pH 5,0, Phosphat Nullwerte 0,207 12 < 5 5,0
    3 Mo 40°C 0,212 11 < 5 5,0
    3 Mo 50°C 0,215 12 < 5 4,9
    G 1,75% Emulgator, pH 4,0, Phosphat Nullwerte 0,208 13 < 5 4,0
    3 Mo 40°C 0,211 12 < 5 4,0
    3 Mo 50°C 0,213 16 < 5 4,0
    H 5% Emulgator, pH 4,0, ungepuffert Nullwerte 0,210 12 < 5 3,8
    3 Mo 40°C 0,211 14 < 5 3,6
    3 Mo +50°C 0,214 27 8 3,4
    I 5% Emulgator, pH 6,0, Phosphat Nullwerte 0,212 17 < 5 6, 0
    3 Mo 40°C 0,215 13 < 5 5, 8
    3 Mo 50°C 0,214 20 < 5 5,7
    J 5% Emulgator, pH 5,0, ungepuffert Nullwerte 0,209 12 < 5 4,9
    3 Mo 40°C 0,212 13 < 5 4,4
    3 Mo 50°C 0,212 23 8 4,0
    K 5% Emulgator, pH 5,0, NaOH Nullwerte 0,214 12 < 5 4,9
    3 Mo 40°C 0,216 13 < 5 4,9
    3 Mo 50°C 0,219 16 < 5 4,8
    L 5% Emulgator, pH 5,0, Phosphat Nullwerte 0,210 14 < 5 5,0
    3 Mo 40°C 0,212 11 < 5 4,9
    3 Mo 50°C 0,214 18 < 5 4,8
    M 5% Emulgator, pH 4,0, Phosphat Nullwerte 0,214 13 < 5 4,1
    3 Mo 40°C 0,214 14 < 5 4,0
    3 Mo 50°C 0,216 23 6 4,0
    Tabelle 6. Stabilitätstest 6 Monate, einmal angebrochene Flaschen 250ml
    Charge Octenidin in % Iminoverbindung in ppm Ketoverbindung in ppm pH-Wert
    A Nullwerte 0,210 10 < 5 3,9
    6 Mo +40°C 0,216 11 < 5 3,8
    6 Mo +50°C 0,220 18 < 5 3,6
    B Nullwerte 0,211 19 < 5 6,1
    6 Mo +40°C 0,218 11 < 5 5,8
    6 Mo +50°C 0,223 13 < 5 5,7
    C Nullwerte 0,210 16 < 5 6,1
    6 Mo +40°C 0,216 12 < 5 6,0
    6 Mo +50°C 0,221 13 < 5 5,8
    D Nullwerte 0,215 11 < 5 4,8
    6 Mo +40°C 0,219 13 < 5 4,2
    6 Mo +50°C 0,223 25 5 3,7
    E Nullwerte 0,209 14 < 5 4,9
    6 Mo +40°C 0,217 10 < 5 4,9
    6 Mo +50°C 0,222 13 < 5 4,8
    F Nullwerte 0,207 12 < 5 5,0
    6 Mo +40°C 0,216 10 < 5 4,9
    6 Mo +50°C 0,220 13 < 5 4,9
    G Nullwerte 0,208 13 < 5 4,0
    6 Mo +40°C 0,215 13 < 5 4,0
    6 Mo +50°C 0,219 21 < 5 4,0
    H Nullwerte 0,210 12 < 5 3,8
    6 Mo +40°C 0,216 20 8 3,5
    6 Mo +50°C 0,215 55 17 3,2
    Charge Octenidin in % Iminoverbindung in ppm Ketoverbindung in ppm pH-Wert
    I Nullwerte 0,212 17 < 5 6, 0
    6 Mo +40°C 0,218 15 < 5 5,8
    6 Mo +50°C 0,221 31 < 5 5,4
    J Nullwerte 0,209 12 < 5 4,9
    6 Mo +40°C 0,215 17 8 4,2
    6 Mo +50°C 0,215 48 23 3,4
    K Nullwerte 0,214 12 < 5 4,9
    6 Mo +40°C 0,220 12 < 5 4,8
    6 Mo +50°C 0,224 19 6 4,7
    L Nullwerte 0,210 14 < 5 5,0
    6 Mo +40°C 0,217 13 < 5 4,9
    6 Mo +50°C 0,220 23 6 4,7
    M Nullwerte 0,214 13 < 5 4,1
    6 Mo +40°C 0,219 17 6 4,0
    6 Mo +50°C 0,221 36 14 3,9
  • Beispiel 4
  • Formulierungen I bis VII, IX bis XI
  • Ziel dieser Formelvalidierung war es herauszufinden, welchen Einfluss die Konzentration des Emulgators (Cremophor RH 40) und eine Änderung des pH-Wertes auf die Produktstabilität und auf seine antimikrobielle Wirksamkeit haben.
  • Die Emulgatormenge wurde um den Ist-Wert von 1,75% in einer Bandbreite von 1,0% bis 2,0% untersucht. Diese Versuche fanden bei der mittleren Octenidindihydrochlorid-Konzentration (0,15%) statt.
  • Der pH-Wert wurde um die aktuell vorgesehene LaufzeitSpezifikation von 5,5 bis 6,3 an der Untergrenze von 5,4 und der Obergrenze von 6,4 untersucht. Hierbei wurde die höchste Octenidindihydrochlorid-Konzentration (0,2%) bei beiden pH-Extremen geprüft, die niedrigste Octenidindihydrochlorid-Konzentration (0,1%) dahingegen nur am unteren pH-Limit (Tabelle 7) . Tabelle 7
    0,10% Octenidin 0,15% Octenidin 0,20% Octenidin Durchzuführende Prüfungen
    pH-Einfluß (Laufzeit-Spezifikation 5,5-6,3) pH 5,4 und pH 6,4 6,4 -- 5,4 + 6,4 Stabtest mit pH-Messung, in-vitro Wirksamkeitsprüfung
    Einfluß Emulgator (Cremophor RH 40) 1,0%, 1,25%, 1,4%, 1,6%, 1,75%, 1,9% 2,0% -- X -- Stabtest mit physikalischen Daten, Optik im Kühlschrank, in-vitro Wirksamkeitsprüfung
  • Folgende Materialien wurden verwendet (Tabelle 8): Tabelle 8
    Bezeichnung Menge
    Glycerol 85%ig 0,5%
    Natriumgluconat 0,4%
    Sucralose 0,1%
    Butylhydroxytoluol (BHT) 0,005%
    Aroma Mint Cool PHL 132974 0,5%
    Citronensäure-Monohydrat 0,1%
  • Die folgenden Zusammensetzungen wurden formuliert (Tabelle 9): Tabelle 9
    I II III IV V VI VII
    Cremophor RH 40, % 1,0 1,25 1,4 1,6 1,9 2,0 1,75
    Octenidin, in % 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
    Natriummonohydrogenphosphatdihydrat Ad pH 6, 0 Ad pH 6, 0 Ad pH 6, 0 Ad pH 6, 0 Ad pH 6, 0 Ad pH 6, 0 Ad pH 6, 0
    IX X XI
    Octenidin, % 0, 10 0,20 0,20
    Natriummonohydrogenphosphatdihydrat Ad pH 6,4 Ad pH 5,4 Ad pH 6,4
  • Von den Formulierungen I bis VII wurden im Rahmen eines Stabilitätstest physikalisch-chemische Daten ermittelt, eine Untersuchung der antimikrobiellen Wirksamkeit sowie eine optische Beurteilung der Kühlschrank-Muster durchgeführt.
  • Die Flaschen (250 ml, PET) wurden zur Überprüfung der Stabilität bei den Bedingungen +25°C und +40°C (keine ICH-Bedingungen), wie folgt:
    • +25°C (ca. 35 % RH),
    • +40°C (ca. 12 % RH),
    sowie im Kühlschrank:
    • ca. +3°C bis +8°C (keine Aufzeichnung der Temperatur, nur optische Prüfung)
    eingelagert. Nach 4 Wochen wurden nachfolgende Parameter aller Muster untersucht. Die optische Beurteilung der Muster, die im Kühlschrank gelagert waren, fand jeweils nach 1, 2, 3, 4, 7, 10, 17, 24 und 28 Tagen statt.
  • Von den Formulierungen IX, X und XI (Prüfmuster Einfluß pH-Wert) wurde die Stabilität der pH Werte sowie von den Formeln X und XI zusätzlich die antimikrobielle Wirksamkeit im Lagerungsverlauf geprüft.
  • Die Flaschen (250 ml, PET) wurden zur Überprüfung der Stabilität bei den Bedingungen +25°C und +40°C in den Stabilitätsräumen der F+E (keine ICH-Bedingungen), wie folgt:
    • +25°C (ca. 35 % RH),
    • +40°C (ca. 12 % RH),
    sowie im Kühlschrank:
    • ca. +3°C bis +8°C (keine Aufzeichnung der Temperatur) eingelagert.
  • Nach 6 Wochen wurde der pH-Wert aller Muster untersucht (Tabelle 10). Tabelle 10.
    Prüfparameter Methode
    Aussehen visuell
    pH Konz. Ph.Eur. 2.2.3
    Dichte in g/cm3 Ph.Eur. 2.2.5
    Refraktion Ph.Eur. 2.2.6
    Gehalt Octenidindihydrochlorid in % LC 144 1
    Iminoverbindung in ppm LC 123 1
    Ketoverbindung in ppm LC 123 1
    Gehalt Butylhydroxytoluol in ppm LC 145 1
    1 = Methode nicht validiert, vermutliches LOD für Abbauprodukte: 4 ppm
  • Einfluss der Emulgatormenge, Formulierungen I bis VII:
  • Physikalisch-chemische Daten (zu Beginn und nach 4 Wochen Lagerung):
  • Tabelle 11
    Dichte , g/cm3 Refrakti on pH Konz. Gehalt Octeni din, % Gehal t BHT, ppm Iminoverbindung, ppm Ketoverbindung, ppm
    I Nullwerte 1,0042 1,3368 6,0 0,149 51 18 < 4
    3-8°C 1,0043 1,3367 6,0 0,148 48 14 < 4
    25°C 1,0042 1,3368 6,0 0,152 47 16 < 4
    40°C 1,0043 1,3368 6,0 0,152 46 15 < 4
    II Nullwerte 1,0045 1,3372 6,0 0,149 51 16 < 4
    3-8°C 1,0045 1,3372 5,9 0,151 48 15 < 4
    25°C 1,0045 1,3372 5,9 0,152 47 15 < 4
    40°C 1,0045 1,3372 5,9 0,152 45 15 < 4
    III Nullwerte 1,0046 1,3374 6,0 0,149 50 16 < 4
    3-8°C 1,0046 1,3373 6,0 0,152 47 14 < 4
    25°C 1,0046 1,3374 6,0 0,152 46 15 < 4
    40°C 1,0046 1,3374 5,9 5 0,151 46 15 < 4
    IV Nullwerte 1,0048 1,3377 6,0 0,148 50 16 < 4
    3-8°C 1,0048 1,3377 6,0 0,149 47 14 < 4
    25°C 1,0048 1,3377 6,0 0,149 47 15 < 4
    40°C 1,0048 1,3377 6,0 0,149 46 15 < 4
    V Nullwerte 1,0051 1,3381 6,0 0,155 50 16 < 4
    3-8°C 1,0051 1,3380 6,0 0,157 47 16 < 4
    25°C 1,0051 1,3381 6,0 0,157 47 15 < 4
    40°C 1,0051 1,3381 5,9 5 0,157 47 15 < 4
    VI Nullwert e 1,0052 1,3382 6,0 0,149 48 15 < 4
    3-8°C 1,0052 1,3382 6,0 0,149 46 14 < 4
    25°C 1,0052 1,3383 6,0 0,149 45 15 < 4
    40°C 1,0052 1,3383 6,0 0,150 45 15 < 4
    VII Nullwerte 1,0050 1,3379 6,0 0,145 52 15 < 4
    3-8°C 1,0050 1,3379 6,0 0,145 48 13 < 4
    25°C 1,0050 1,3379 6,0 0,145 48 14 < 4
    40°C 1,0050 1,3379 6,0 0,144 48 15 < 4
  • Optische Beurteilung (über 28 Tage Lagerung hinweg), Tabelle 12 (o.V. = ohne Veränderung)
  • (Tag 1):
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. o.V.
    II
    III
    IV
    V
    VI
    VII
    (Tag 2) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II etwas mehr Kristalle als bei der III
    III erste kleine Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 3) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    III vereinzelt Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 4) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II einige große Kristalle
    III vereinzelt Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 7) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II einige große Kristalle
    III vereinzelt Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 10):
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II sehr viele Kristalle
    III viele Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 17) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II sehr viele Kristalle
    III viele Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 24) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II sehr viele Kristalle
    III viele Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
    (Tag 28) :
    25°C 40°C 3-8°C
    I o.V. o.V. sehr viele Kristalle
    II sehr viele Kristalle
    III viele Kristalle
    IV o.V.
    V o.V.
    VI o.V.
    VII o.V.
  • Bewertung der physikalisch-chemischen und optischen Daten I bis VII:
  • Nach 4 Wochen Lagerung zeigen sich bei allen Formulierungen keine signifikanten Veränderungen hinsichtlich der physikalisch-chemischen Eigenschaften.
  • Bei der optischen Untersuchung ergeben sich bei den Mustern, die bei +25°C und +40°C gelagert waren, nach 6 Wochen Lagerung keine optischen Auffälligkeiten.
  • Dahingegen zeigt sich bei den Mustern, die im Kühlschrank gelagert waren, dass ein Emulgatorgehalt von mindestens 1,6% (Formulierung IV) für eine ausreichende Lösungsvermittlung zur Gewährleistung der Stabilität hinsichtlich Ausfällungen / Kristallisationseffekten vorteilhaft ist. Alle Formulierungen mit niedrigerem Emulgatorzusatz weisen bereits nach kurzfristiger Kühllagerung von nur 2 Tagen Anzeichen von Ausfällungen auf.
  • Basierend auf den obigen Ausfällungs-Befunden ergibt sich ein minimaler Emulgatorgehalt von 1,6% zur Absicherung der physikalischen Stabilität der Produktlösung, auf dessen Basis mit einem Sicherheitszuschlag von rel. 10% der aktuelle Emulgator Ist-Gehalt von 1,75% als angemessen anzusehen ist.
  • Ergebnisse der Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirksamkeit in-vitro:
  • Um einen möglichen Einfluss der Emulgatormenge (Cremophor RH 40) auf die antimikrobielle Wirksamkeit zu untersuchen, wurden exemplarisch an der Formulierung mit mittlerer Wirkstoffkonzentration (0,15%) jeweils Quantitative Suspensionsversuche gemäß EN 13727 (Staphylococcus aureus ATCC 6538 und Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442) und EN 13624 (Candida albicans ATCC 10231) durchgeführt.
  • Folgende Werte wurden für Candida albicans ermittelt (Tabelle 12) : Tabelle 12
    EmulgatorMenge Einwirkzeit 30 Sekunden Einwirkzeit 60 Sekunden
    I 1,0% >4,38 >4,38
    II 1,25% >4,38 >4,38
    III 1,4% 3,76 >4,38
    IV 1, 6% 3,65 >4,38
    V 1,9% 2,42 3,51
    VI 2,0% 1,38 2,78
    VII 1,75% 2,22 3,97
  • Folgende Werte wurden für Staphylococcus aureus ermittelt (Tabelle 13): Tabelle 13
    EmulgatorMenge Einwirkzeit 30 Sekunden Einwirkzeit 60 Sekunden
    I 1,0% >5,64 >5,64
    II 1,25% 3,92 >5,64
    III 1,4% 4,31 >5,64
    IV 1, 6% >5,64 >5,64
    V 1,9% 4,05 >5,64
    VI 2,0% 3,46 4,80
    VII 1,75% >5,64 >5,64
  • Folgende Werte wurden für Pseudomonas aeruginosa ermittelt (Tabelle 14): Tabelle 14
    EmulgatorMenge Einwirkzeit 30 Sekunden Einwirkzeit 60 Sekunden
    I 1,0% >5,27 >5,27
    II 1,25% >5,27 >5,27
    III 1,4% 4,29 5,14
    IV 1, 6% 4,25 >5,27
    V 1,9% 4,04 >5,27
    VI 2,0% 3,24 >5,27
    VII 1,75% 4,53 5,27
  • Bewertung der antimikrobiellen Wirksamkeit der Formeln I bis VII
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen wird ersichtlich, dass höhere Emulgatorkonzentrationen eine Reduktion der antimikrobiellen Wirksamkeit in-vitro bewirken, besonders ausgeprägt bei der höchsten getesteten Einsatzkonzentration von 2,0%, bei kürzeren Einwirkzeiten.
  • Die antimikrobielle in-vitro Wirksamkeit der aktuell vorgesehenen Formulierung mit 1,75% Emulgatorzusatz scheint im Vergleich zu den Formeln mit geringerem Emulgatorgehalt teilweise leicht reduziert, ist insgesamt jedoch als ausreichend anzusehen. Basierend auf Hinweisen einer signifikant schlechteren antimikrobiellen Performance der Formulierung mit 2,0% Emulgatorzusatz ist eine Erhöhung des Emulgatorzusatzes über die zur physikalischen Stabilisierung erforderlichen 1,75% hinaus nicht zu vertreten.
  • Beispiel 3.2 Einfluss des pH-Werts, Formulierungen IX-XI
  • pH-Stabilität (anfangs und nach 6 Wochen Lagerung)
  • Tabelle 15
    pH Werte
    IX X XI
    Nullwerte 6,4 5,4 6,4
    25°C 6,3 5,4 6,4
    40°C 6,3 5,4 6,3
    3-8°C 6,3 5,4 6,4
  • Bewertung der pH-Stabilität
  • Nach 6 Wochen Lagerung zeigen sich bei den Lagertemperaturen +25 und +40°C sowie im Kühlschrank bei +3 bis +8°C keine signifikanten Veränderungen des pH-Wertes.
  • Ergebnisse der Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirksamkeit in vitro
  • Um einen möglichen Einfluss des pH-Wertes auf die antimikrobielle Wirksamkeit zu untersuchen, wurden mit den unten genannten Präparaten jeweils Quantitative Suspensionsversuche gemäß EN 13727 (Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa) und EN 13624 (Candida albicans) durchgeführt.
  • Folgende Werte wurden für Candida albicans ermittelt (Tabelle 16) : Tabelle 16
    Lab.-Nr. Oct. - Konz. pH Einwirkzeit 30 Sekunden Einwirkzeit 60 Sekunden
    II 0,2% 5,4 >4,38 >4,38
    III 0,2% 6,4 3,76 >4,38
  • Folgende Werte wurden für Staphylococcus aureus ermittelt (Tabelle 17): Tabelle 17
    Lab.-Nr. Oct. - Konz. pH Einwirkzeit 30 Sekunden Einwirkzeit 60 Sekunden
    II 0,2% 5,4 5,05 >5,64
    III 0,2% 6,4 >5,64 >5,64
  • Folgende Werte wurden für Pseudomonas aeruginosa ermittelt (Tabelle 18): Tabelle 18
    Lab.-Nr. Oct. - Konz. pH Einwirkzeit 30 Sekunden Einwirkzeit 60 Sekunden
    II 0,2% 5,4 >5,27 >5,27
    III 0,2% 6,4 5,16 >5,27
  • Bewertung der antimikrobiellen Wirksamkeit in Abhängigkeit vom pH-Wert
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen wird ersichtlich, dass die 0,2% Formulierungen an den pH-Spezifikationsgrenzen von pH 5,4 und pH 6,4 keine signifikanten Unterschiede in der antimikrobiellen in vitro-Wirksamkeit aufweisen. Der angestrebte Toleranzbereich von pH 5,5 - 6,3 für die Laufzeitspezifikation ist auf dieser Basis als abgesichert anzusehen.
  • Beispiel 3.3 Gesamtbewertung und Schlussfolgerung
  • Die Ergebnisse dieser Formulierungsstudie belegen, dass der Emulgatorgehalt von 1,75% zur Absicherung der physikalischen Stabilität der Lösung in Hinblick auf Ausfällungen und Kristallisationseffekte erforderlich ist; eine weitere Erhöhung des Zusatzes ist aufgrund eines negativen Einflusses steigender Emulgatorkonzentration auf die antimikrobielle in-vitro Wirksamkeit nicht vertretbar.
  • Die weiteren physikalisch-chemischen Eigenschaften zeigen über die belegte Lagerdauer von 4 Wochen bei allen Lagerkonditionen (Kühlschrank, 25°C und 40°C) kein unterschiedliches Laufzeitverhalten in Abhängigkeit vom Emulgatorzusatz.
  • Ein relevanter Einfluss des pH Wertes innerhalb des angestrebten Toleranzbereichs von pH 5,5 - 6,3 auf die antimikrobielle Aktivität der angestrebten Formulierung kann auf Basis der in-vitro Aktivitätsmessungen ausgeschlossen werden. Zugleich belegen die Untersuchungen die Stabilität der pH-Werte an Unter- und Obergrenze des Toleranzbereichs bei 6wöchiger Lagerung bei allen belegten Lagerbedingungen (Kühlschrank, 25°C und 40°C).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
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    • DE 102005045146 A [0005]
    • DE 19647692 A [0005]

Claims (14)

  1. Wässrige Zusammensetzung, die enthält a) 0,07 bis 0,13 Gew.-% Octenidindihydrochlorid, b) 1,0 bis 2,5 Gew.-% mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid, c) 0,3 bis 0,6 Gew.-% Glycerin, d) Gluconsäure oder Gluconsäuresalz, in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Gew.-%, angegeben als Natriumgluconat, e) 0,03 bis 0,2 Gew.-% Sucralose, f) Citronensäure oder Citronensäuresalz, in einer Menge von 0,05 bis 0,15 Gew.-%, angegeben als Citronensäure (wasserfrei), g) Aroma und h) Puffer, wobei die Lösung - einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,0 besitzt und - kein Aspartam enthält.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Komponente a) 0,08 bis 0,12 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,09 bis 0,11 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 Gew.-%.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Komponente b) 1,5 bis 2,0 Gew.-% beträgt, insbesondere etwa 1,75 Gew.-%.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mit 20 bis 70 Alkoxygruppen substituierte Fettsäuremonoglycerid mit 20 bis 70 Ethoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid ist, insbesondere mit 40 Ethylenoxideinheiten substituiertes Glycerolhydroxystearat.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, die Menge der Komponente c) 0,35 bis 0,5 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,4 bis 0,45 Gew.-%, insbesondere etwa 0,425 Gew.-%.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, die Menge der Komponente d) 0,3 bis 0,5 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,35 bis 0,45 Gew.-%, insbesondere etwa 0,4 Gew.-%.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, die Menge der Komponente e) 0,05 bis 0,15 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,07 bis 0,13 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 Gew.-%.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, die Menge der Komponente f) 0,07 bis 0,11 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,08 bis 0,1 Gew.-%, insbesondere etwa 0,09 Gew.-%.
  9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, die Menge der Komponente g) 0,1 bis 1,0 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,2 bis 0,8 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 Gew.-%.
  10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer ein Phosphatpuffer ist.
  11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, sie weniger als 1 Gew.-% Phenoxyethanol enthält, vorzugsweise weniger als 1 Gew.-% aromatischen Alkohol, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% aromatischen Alkohol, wobei die Zusammensetzung besonders bevorzugt frei von aromatischem Alkohol ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, sie kein Tocopherol und kein Derivat davon enthält, wobei die Zusammensetzung kein Tocopherol, kein Derivat davon und kein BHT enthält.
  13. Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Mundwasser oder oromucosale Lösung.
  14. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 13, zur i) vorübergehenden Keimzahlverminderung im Mundraum, ii) Hemmung der Plaque-Bildung oder iii) bei eingeschränkter Mundhygienefähigkeit.
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