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Die vorliegende Erfindung betrifft einen Transplantatträger zur temporären Aufnahme von Corneagewebe, der Transplantatträger eignet sich insbesondere zur Durchführung einer Corneatransplantation des Auges, wie beispielsweise einer Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty (DMEK). Die vorliegende Erfindung betrifft zudem ein Corneatransplantat, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie ein Verfahren zur Durchführung einer Corneatransplantation.
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Die Hornhauttransplantation ist die häufigste am Menschen durchgeführte Gewebeübertragung. Erkrankungen der Hornhaut (HH) sind weltweit die zweithäufigste Ursache für Erblindungen. Eine Hornhauttransplantation stellt daher für viele Erblindete, insbesondere für jüngere Menschen im arbeitsfähigen Alter, die einzige therapeutische Option zur dauerhaften Verbesserung der Sehkraft dar. Weltweit werden pro Jahr zirka 120.000, in Europa zirka 20.000, in Deutschland zirka 6.000 Hornhäute transplantiert, wovon zirka 1.500 Hornhäute pro Jahr eingeführt werden [EEBA Directory, EBAA Registry].
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Die Hornhaut ist die transparente Windschutzscheibe des Auges. Nur durch eine klare Hornhaut können Seheindrücke ungehindert zum hinteren Augensegment (Netzhaut) weiter geleitet werden. Gutes Sehen ist also nur mit klarer Hornhaut möglich.
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Die Hornhaut des Auges ist aus fünf Schichten aufgebaut: oberflächlich liegt das Epithel, welches zur Hauptschicht der Hornhaut, dem Stroma, durch die Bowmanmembran getrennt wird. Das Stroms wird zur Rückfläche hin von der Deszemetmembran begrenzt, auf welcher die Endothelzellen liegen. Diese Endothelzellen bilden nur eine einzellige Schicht. Da sie sich nahezu überhaupt nicht teilen, führt eine Schädigung zu bleibendem Verlust der Funktion der Cornea. Die Dichte der Endothelzellschicht nimmt dann ab.
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Das Endothel spielt eine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung der Klarheit der Hornhaut. Da die Hornhaut an seiner Rückseite im permanenten Kontakt mit dem Kammerwasser des Auges steht, dringt unentwegt Kammerwasser in die Hornhaut ein. Das Endothel dichtet das Stroms gegen übermäßigen Flüssigkeitseinstrom ab und pumpt darüber hinaus die Flüssigkeit wieder aus der Hornhaut zurück in die Augenvorderkammer. Eine Schädigung des Endothels führt daher zur Beeinträchtigung dieser Schutz-/Pumpfunktion und zieht die Eintrübung der Hornhaut nach sich.
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Verschiedene Erkrankungen können zu einer Eintrübung der Hornhaut und damit zu einer Sehverschlechterung bis hin zu einer Erblindung führen. Bei etwa jedem zweiten Patienten, bei dem es zu einer Eintrübung der Hornhaut kommt, liegt das Problem in der hinteren/innersten Schicht der Hornhaut.
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Dazu gehören:
- 1. Angeborenen Erkrankungen der „Pumpzellen” (z. B. Fuchs'sche Hornhautendotheldystrophie, CHED, etc.),
- 2. Erworbene Erkrankungen des Endothels (Z. n. komplizierter Kataraktoperation) oder
- 3. Ein Versagen des transplantierten Endothels bei Z. n. perforierender Hornhauttransplantation.
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All diese Erkrankungen führen dann zu einem verstärktem Eintritt von Flüssigkeit in das Hornhautstroma (Hauptschicht der Hornhaut). Dies wiederum führt zum langsamen Abnehmen der Sehschärfe, deutlicher Blendempfindlichkeit und vor allen Dingen zu einer tageszeitlichen Sehverschlechterung in den frühen Morgenstunden.
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Je nach Erkrankung der Hornhaut erfolgt die Hornhauttransplantation auf unterschiedliche Arten: durchgreifend oder schichtweise. Bei isolierten Schädigungen der Endothelzellschicht (dies sind die häufigsten Indikationen zur Transplantation in entwickelten Ländern) ist der Ersatz der innersten Zellschichten ausreichend (Deszemetmembran plus Endothel). Diese schichtweisen Transplantationsmethoden sind erst vor ca. 15 Jahren entwickelt worden und werden aufgrund der geringeren Belastung für den Patienten weltweit zunehmend eingesetzt.
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Therapie für eine solche Erkrankung der hinteren Hornhautschicht beinhaltet oft:
Durchgreifende Hornhauttransplantation (perforierender Keratoplastik). (Schematische Darstellung in 1a):
Alle Schichten der Patientenhornhaut werden mittels Rundmesser (Trepan) ausgeschnitten und dann durch eine Spenderhornhaut (S) ersetzt. Diese wird über eine Naht (N) eingenäht.
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Hauptnachteil dieses Verfahrens ist die sehr lange Erholungsphase, so dass es meistens mehrere Monate – im ungünstigsten Fall sogar 1% Jahre bis zur Entfernung der Hornhautfäden – dauert, bis eine gute Sehschärfe erreicht werden kann.
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Die hintere lamelläre Hornhauttransplantation (DSAEK) (schematische Darstellung in 1b): Hier werden nur der hintere Teil der Hornhaut (Deszemetmembran mit Endothelzellen) sowie ein Teil des Hornhautstromas übertragen.
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Die Deszemetmenbran des Patienten wird entfernt und durch ein Transplantat (T) bestehend aus etwas Stroma, Deszementmembran und Endothelzellen ersetzt.
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Bei diesem Verfahren kommt es zu einer sehr schnellen Verbesserung der Sehschärfe, schon innerhalb der ersten Wochen nach der Operation. Dieses Verfahren kann nahtfrei durchgeführt werden.
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Die isolierte Transplantation der Deszementmembran mit Endothelzellen (DMEK) (schematische Darstellung in 1c): Dieses Verfahren stellt die minimalinvasivste Variante der Therapie von Endothelerkrankungen der Hornhaut dar.
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Im Gegensatz zur DSAEK (b.) wird hier nach Entfernen der erkrankten Endothelzellschicht des Patienten lediglich eine Deszemetmebran (D) mit ihren Endothelzellen (des Spenders) eingebracht.
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Es wird isoliert, nur der Teil der Hornhaut ausgetauscht, der auch erkrankt ist. Dies führt ebenfalls zu einer sehr schnellen Erholung der Sehschärfe, innerhalb der ersten Wochen nach der Operation. Die endgültige Sehschärfe ist in der Regel deutlich besser als nach DSAEK und nach der perforierenden Keratoplastik. Zudem fällt die operationsbedingte Hornhautverkrümmung geringer aus.
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Wie aktuelle Statistiken für Deutschland, Europa oder die Welt zeigen, werden Transplantationen der inneren Hornhautschicht sehr viel häufiger durchgeführt als jene der vorderen Hornhautanteile. Diese Art der Transplantation hat für viele Erkrankungen die vormals durchgeführte durchgreifende Hornhauttransplantation (pKP) wegen ihrer vielfachen Vorteile abgelöst:
Im Gegensatz zum Ersatz der ganzen Hornhaut ist die hintere, schichtweise Hornhauttransplantation weniger traumatisch, in weitaus geringerem Maße von Abstoßungsreaktionen betroffen, verändert praktisch nichts an der Hornhautverkrümmung, ist schmerzärmer für die Patienten, welche schneller eine bessere Sehkraft erreichen.
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Gemäß dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren wird die DMEK im Regelfall folgendermaßen durchgeführt:
Ein Transplantat zur hinteren lamellaren Hornhauttransplantation (DMEK) wird durch Abziehen der Deszemetmembran einer Spender-Cornea mit darüberlegenden Hornhautendothelzellen hergestellt. Aufgrund ihrer nur sehr geringen Dicke (ähnlich einer Frischhaltefolie) rollt sich das Transplantat nach der Präparation sofort zusammen. Ungünstigerweise liegen dabei, aufgrund der konkaven Form der Hornhaut, die empfindlichen Hornhautendothelzellen an der Außenseite des Transplantates. Mittels Eingabe von Wasser und Luft muss nun das Transplantat in der Augenvorderkammer des Empfängers in die richtige Position manövriert werden und dann von hinten mit Luft an die Rückfläche der Hornhaut gedrückt werden. Dabei darf es nicht verrutschen, sondern muss zentriert angedrückt werden.
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Die einzelnen Schritte der Durchführung bei einer DMEK sind in 2 (Quelle: C. Cursiefen et al., DMEK: Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty, Ophthalmologe, 2010, 107(4): 370-6) dargestellt.
- a) Vorderer Augenabschnitt mit erkrankter Endothelzellschicht und erkrankter Deszemetmembran. C = Cornea, CB = Ziliarkörper, AC = Vorderkammer, D = Deszemetmembran mit Endothelzellen.
- b) Nach Entfernen der erkrankten Deszemetmembran und des Endothels wird das DMEK-Transplantat T (welches sich einrollt) mit einem Injektor oder einem Spatel in die Vorderkammer eingebracht. Dabei befinden sich die Endothelzellen außen an der DMEK-Rolle.
- c) Eine Luftblase L wird nun in die DMEK-Rolle injiziert, um das Transplantat auszubreiten und es nach unten gegen die Iris zu drücken.
- d) Nun ist die DMEK-Rolle entfaltet.
- e) Nun wird die Luft so aus der Augenvorderkammer entfernt, dass sich das Transplantat nicht wieder einrollen kann. Dieser Punkt ist oftmals wenig kontrollierbar, da sich das Transplantat doch erneut wieder einrollt.
- f) Nun wird vorsichtig eine zweite Luftblase unter das Transplantat gespritzt, um die entfaltete DMEK-Rolle nach oben an die Innenseite der Cornea zu drücken.
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Dieser Vorgang ist sehr schwierig, da das Transplantat oftmals nicht zentriert von unten an die Hornhaut angedrückt wird und da sich oftmals Falten bilden. Solche Falten reduzieren die Sehkraft des Patienten und dürfen nicht belassen werden. Daher muss dann die DMEK-Rolle erneut mobilisiert werden, wodurch sie sich erneut einrollt. Die Schritte ab „c.” müssen dann wiederholt werden.
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Im Zusammenhang mit der aufwändigen Operationsmethode entstehen Komplikationen. Als Folge vermehrten Manipulierens des Transplantates können die Endothelzellen beschädigt werden und schließlich untergehen, was zu einem funktionellen Versagen des Transplantates führt. Weiterhin kann sich das Transplantat wieder ablösen, so dass sich die Hornhaut über den abgehobenen Stellen aufgrund des in die Hornhaut einströmenden Kammerwassers eintrübt. Es muss dann eine erneute Luftinjektion durchgeführt werden, um das DMEK-Transplantat wieder anzulegen. Da die Endothelzellen zu ihrem Überleben das Kammerwasser als Nährflüssigkeit zwingend benötigen, führt jede Eingabe von Luft zu weiterem Absterben dieser Zellen – mit einer Verschlechterung der Überlebenschance der Zellen.
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In einer Weiterentwicklung o. g. Präparationstechnik wird das DMEK-Transplantat auf eine weiche Kontaktlinse gezogen, ausgebreitet und gestanzt. Dadurch ist eine „non-contact”-Präparation möglich. Allerdings darf die Kontaktlinse nicht ins Augeninnere eingebracht werden.
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Somit sind derzeit nach wie vor keine Implantationshilfen für DMEK-Transplantate bekannt.
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Die vorliegende Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, eine entsprechende Transplantationshilfe anzugeben, mit der ein DMEK-Transplantat auf sichere Art und Weise in das Augeninnere eingebracht werden kann, ohne dass das Transplantat sich beim Einbringen ins Auge auf unkontrollierbare Art und Weise durch die eigene Oberflächenspannung aufrollt. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, die DMEK-Methode insgesamt zu vereinfachen.
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Diese Aufgabe wird gelöst mit dem Transplantatträger gemäß Patentanspruch 1, mittels eines Corneatransplantates gemäß Patentanspruch 11, mit einem Verfahren zur Herstellung eines Corneatransplantats gemäß Patentanspruch 13 sowie mit einem Verfahren zur Durchführung einer Corneatransplantation gemäß Patentanspruch 15. Die jeweiligen abhängigen Patentansprüche stellen dabei vorteilhafte Weiterbildungen dar.
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Die Erfindung betrifft somit einen Transplantatträger zur temporären Aufnahme von Corneagewebe zur Durchführung einer Corneatransplantation des Auges, umfassend einen Grundkörper mit einer ersten Oberfläche zur Aufnahme des Corneagewebes, wobei
der Grundkörper vollständig oder zumindest bereichsweise aus einem Material besteht, das bei Temperaturänderung, Kontakt mit Flüssigkeiten und/oder mit Luft eine Konformationsänderung erfährt.
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Der Grundgedanke der vorliegenden Erfindung dabei ist, sog. schaltbare Materialien, die durch äußere Stimuli bedingt ihre Konformation partiell ändern, als Transplantatträger einzusetzen. Diese Konformationsänderung des Materials kann dabei auf mikroskopischer und/oder makroskopischer Ebene stattfinden. Eine mikroskopische Konformationsänderung kann beispielsweise darin bestehen, dass das Material bei den erwähnten externen Stimuli auf molekularer Ebene eine Konformationsänderung erfährt und sich dadurch das Adhäsionsverhalten der Oberfläche dieses Materials gegenüber Gewebe, d. h. gegenüber beispielsweise Corneagewebe, verändert, insbesondere reduziert.
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Eine makroskopische Konformationsänderung kann bedeuten, dass die Oberfläche des Materials eine räumliche Änderung durchläuft und somit beispielsweise bei den genannten externen Stimuli ggf. auf der Oberfläche anhaftendes Corneatransplantatmaterial mechanisch abgelöst wird.
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Besonders bevorzugt erfährt das Material bei Temperaturänderung eine Konformationsänderung. Dies bedeutet, dass z. B. beim Überschreiten bzw. Unterschreiten einer bestimmten Temperatur oder beim Verlassen eines bestimmten Temperaturebreichs eine Konformationsänderung im Material eintritt. Diese Temperatur bzw. der Temperaturbereich, bei dem eine Konformationsänderung eintritt, liegt dabei vorzugsweise innerhalb physiologischer Temperaturbereiche, d. h. beispielsweise zwischen 25 und 45°C, weiter bevorzugt zwischen 35 und 40°C. Dieser Effekt kann beispielsweise dann ausgenutzt werden, wenn der Transplantatträger ggf. zusammen mit auf der Oberfläche anhaftendem Corneagewebe in das Auge eingebracht und dort beispielsweise von Normaltemperatur auf die physiologische Umgebungstemperatur, beispielsweise 37°C erwärmt wird. In diesem Fall erfolgt dann weitestgehend oder vollständig selbsttätig ein Ablösen des Corneatransplantats vom Transplantatträger.
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Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit die Aufnahme und Stabilisierung eines Corneatransplantates, insbesondere bei der Verwendung bei der DMEK, so dass das Corneagewebe zwar in aufgerolltem Zustand nach Einbringen ins Innere des Auges eingebracht, jedoch selbsttätig abgewickelt wird. Ein mühsames und präparativ anspruchsvolles Abwickeln des Corneatransplantates innerhalb des Auges am Zielort ist somit nicht notwendig und entfällt.
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Dieser Effekt wird durch die Konformationsänderung des Materials bei Überschreiten der UCST, beispielsweise 33°C erzielt. Somit entfällt das „mechanische Entrollen” des Transplantates.
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Die erfindungsgemäße Technologie vereinfacht in signifikantem Ausmaß die Operation und reduziert die Operationszeit. Dies bedeutete eine sicherere Durchführung der Operation und für den Patienten eine geringere Belastung durch die Vollnarkose. Weiterhin resultiert daraus eine geringere Belastung für das DMEK-Transplantat (was mit einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit des Transplantates einhergeht) sowie ein geringes Risiko einer erneuten Transplantation durch OP-bedingtes Transplantatversagen. Weiterhin wären die Transplantationen im operativen Ablauf zeitlich besser planbar (erhöhte Effektivität in den Kliniken). Eine Vereinfachung der Transplantationsmethode führt zudem dazu, dass deutlich mehr Operateure diese moderne Transplantationsmethode zum Wohle ihrer Patienten einsetzen. Den Patienten bleibt der Ersatz der kompletten Hornhaut, wie derzeit weit verbreitet, zu Gunsten der schmerzärmeren, schichtweisen Endotheltransplantation, erspart.
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Bei dauerhaft bestehender Knappheit an Spendergewebe in Deutschland und Europa werden durch die Anwendung der Produkte die verfügbaren Hornhäute effektiver genutzt. Das Senken des Re-Transplantationsrisikos und der jeweiligen OP-Dauer, ein dauerhafter Vorteil für die Patienten, zielt zudem beträchtliche Einsparungen im Gesundheitswesen nach sich.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus thermoresponsiven Polymeren und thermoresponsiven Copolymeren, bevorzugt Polymeren bzw. Copolymeren mit einer oberen kritischen Lösungstemperatur (UCST) von ≥ 28°C und ≤ 40°C, insbesondere ≥ 30°C und ≤ 35°C, weiter bevorzugt Poly(N-vinylimidazol-co-1-vinyl-2-(hydroxymethyl)imidazol), insbesondere Poly(N-vinylimidazol-co-1-vinyl-2-(hydroxymethyl)imidazol) mit einem molaren Anteil χ von 1-Vinyl-2-(hydroxymethyl)imidazol 0,42 ≤ χ ≤ 0,70, weiter bevorzugt 0,45 ≤ χ ≤ 0,60, besonders bevorzugt 0,45 ≤ χ ≤ 0,50.
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Materialien auf dieser Basis erlauben prinzipiell Adhäsion von Zellen bei Raumtemperatur und eine enzymfreie Ablösung des Zellrasens insbesondere z. B. bei 33°C.
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Die zuletzt genannten, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt einsetzbaren Poly(N-vinylimidazol-co-1-vinyl-2-(hydroxymethyl)-imidazol)-Copolymeren sowie deren Herstellung sind beispielsweise in G. Meiswinkel et al., Macromol. Rapid Commun. 2013, 34, 1026–1031, beschrieben. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird hinsichtlich der Darstellung sowie der näheren Charakterisierung näher zu den vorgenannten Polyvinylimidazol-copolymeren auf den Offenbarungsgehalt dieses Artikels verwiesen.
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Weiter bevorzugt sind Polymere, die eine obere kritische Lösungstemperatur in Wasser zwischen 28°C und 40°C, insbesondere zwischen 30°C und 35°C zeigen, wie sie aus J. Seuring et al., Macromol. Rapid Commun. 2012, 33, 1898–1920, bekannt sind, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet. Auch diesbezüglich wird auf den Offenbarungsgehalts dieses Artikels Bezug genommen.
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Die Bestimmung der oberen kritischen Lösungstemperatur (UCST) erfolgt dabei mittels Trübheitsmessung einer Lösung des Polymeren. Hierbei wird mittels eines Trübheitsphotometers (Typ TP 1) in einem Temperaturbereich von 10 bis 50°C mit Halbleiterlaser bei 500 nm und einer Silizium-Photodiode als Detektor eine 1 Gew.-% Lösung des Polymeren in Wasser bei einer Heizrate von 1 K/min untersucht. Die Messung der USCT wird dabei bei ansteigenden Temperaturen durchgeführt. Als obere kritische Lösungstemperatur (UCST) wird dabei der Punkt verstanden, an dem die Transparenz der Lösung 50% des ursprünglichen Wertes nach Beginn des Aufheizens beträgt. Die Details zur Bestimmung der oberen kritischen Lösungstemperatur sind ebenso in G. Meiswinkel et al., Macromol. Rapid Commun. 2013, 34, 1026–1031, beschrieben. Auch bezüglich der Bestimmung der USCT wird ergänzend auf die Ausführungen dieses Artikels verwiesen.
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Insbesondere bei den zuvor genannten thermoresponsiven Polymeren bzw. Copolymeren mit einer oberen kritischen Lösungstemperatur führt ein Überschreiten der oberen kritischen Lösungstemperatur zu einer Konformationänderung insbesondere auf molekularem Niveau. Die hierbei stattfindenden Vorgänge sind in den 3a bzw. 3b dargestellt. Bei Temperaturen unterhalb der oberen kritischen Lösungstemperatur liegen die Polymerstränge in Form von Knäueln K (Englisch: „globules”) vor. Dieser Zustand ist in 3a dargestellt. In diesem Zustand erlaubt es die Oberfläche dieses Materials, dass Gewebe, wie beispielsweise Corneagewebe, an der Oberfläche adhäriert. In 3a ist dies anhand einer einzelnen adhärierten Zelle Z symbolisiert. Wird die Temperatur dieses Materials über die obere kritische Lösungstemperatur gesteigert, erfolgt eine dahingehende Konformationsänderung des Materials, das die Knäuel sich entfalten und die Polymerketten als freie Polymerstränge PS (Englisch: „coil” vorliegen). Dieser reversible Vorgang wird in der Literatur als „coil-to-globuli-transition” bezeichnet. Der entfaltete Zustand ist in 3b dargestellt. Etwaig an der Oberfläche des Materials adhärierte Zellen Z, wie beispielsweise Corneagewebe, werden somit bei Erwärmen des Materials über die obere kritische Lösungstemperatur freigesetzt.
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Insbesondere ist bevorzugt, wenn der Grundkörper in Form einer dünnen Struktur, insbesondere einer Folie ausgebildet ist und bevorzugt eine Dicke im Bereich von 0,05 bis 1,00 mm, weiter bevorzugt von 0,1 bis 0,5, insbesondere von 0,2 bis 0,3 mm aufweist.
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Der Grundkörper kann dabei eine runde, ovale, polygonale oder unregelmäßige Form aufweisen.
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Zudem ist es möglich, dass der Grundkörper eine plane oder gewölbte Form aufweist. Eine gewölbte Form kann dabei beispielsweise insbesondere die Form einer Kugelkalotte, d. h. die Oberfläche eines Kugelsegmentes sein.
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Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform weist der Transplantatträger bzw. der zugrunde liegende Grundkörper mindestens eine Perforation auf. Eine Perforation stellt dabei eine Aussparung im ansonsten durchgängig ausgebildeten Grundkörper dar.
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Insbesondere ist es vorteilhaft, wenn der Grundträger in Form eines planen Ringes oder einer konvexen Kugelkalotte ausgebildet ist, bei dem ein äußerer Ring eine mittig angeordnete Aussparung, die insbesondere runde, ovale, polygonale oder unregelmäßige Form aufweist, umschließt.
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Für den Fall, dass der Grundkörper eine gewölbte Form, beispielsweise die einer konvexen Kugelkalotte aufweist, ist bevorzugt die Seite zur temporären Aufnahme des Corneagewebes die konvexe Seite des gewölbten Grundkörpers.
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Bei den zuvor genannten Ausführungsformen, bei denen der Grundkörper die Form eines planen Ringes oder einer konvexen Kugelkalotte aufweist, ist somit eine innere Aussparung vorhanden, die von einem äußeren Ring eingefasst ist. Im Falle eines planen Ringes ist dieser äußere Ring somit plan ausgestaltet, im Fall der Kugelkalotte weist der Ring eine konvexe Wölbung auf. Auch hier ist es vorteilhaft, dass die Seite, die der Aufnahme des Corneagewebes dient, im Falle der konvexen Kugelkalotte die konvex gewölbte Seite darstellt.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der zuvor genannten Ausgestaltungen ist vorgesehen, dass die Aussparung 5 bis 90%, bevorzugt 15 bis 70% der von den Umrissen des Transplantatträgers bestimmten Gesamtfläche des Transplantatträgers aufweist.
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Ferner ist es vorteilhaft, dass im äußeren Ring zusätzliche Aussparungen, insbesondere mindestens 2, bevorzugt 2 bis 10 zusätzliche Aussparungen vorhanden sind, die bevorzugt gleichmäßig verteilt sind.
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Eine weitere mögliche Ausgestaltung sieht vor, dass der Grundträger mit seiner der ersten Oberfläche zur Aufnahme des Corneagewebes gegenüberliegenden Seite auf mindestens einer, vorzugsweise genau einer Trägerstruktur aufgebracht ist, die bevorzugt eine Folie eines thermoplastischen Materials, insbesondere Silikon ist.
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Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform weist der Transplantatträger somit einen laminierten Aufbau auf, wobei ein Substrat, wie beispielsweise eine Silikonfolie, mit einem Material, das bei Temperaturänderung, Kontakt mit Flüssigkeiten und/oder mit Luft eine Konformationsänderung erfährt, beschichtet ist.
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Bei dieser Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass das Substrat ein- oder beidseitig lediglich bereichsweise mit diesem Material beschichtet ist, ebenso und genauso bevorzugt ist es jedoch auch möglich, dass das Substrat zumindest auf einer Seite vollflächig mit dem Material beschichtet ist, insbesondere kann es ebenso möglich sein, dass das Substrat, wie beispielsweise die zuvor genannte Folie, insbesondere Silikonfolie, auf einer Seite oder auf beiden Seiten mit diesem Material beschichtet sein kann.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso ein Corneatransplantat, umfassend einen zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Transplantatträger, bei dem vollflächig oder bereichsweise auf die erste Oberfläche zur Aufnahme des Corneagewebes Corneagewebe aufgebracht ist.
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Insbesondere ist das Corneatransplantat ein Transplantat, das sich für die DMEK-Methodik eignet, d. h. ein Transplantat, das auf den Transplantatträger aufgebracht ein Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty umfasst. Das Corneagewebe stellt somit insbesondere eine Deszemetmembran dar.
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Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines zuvor beschriebenen Corneatransplantates, bei dem Corneagewebe insbesondere eine Deszemetmembran auf der ersten Oberfläche zur Aufnahme des Corneagewebes eines erfindungsgemäßen Transplantatträgers adhäriert wird. Die Entnahme des Corneagewebes kann beispielsweise an einem Spenderauge ex vivo vorgenommen werden. Das Adhärieren erfolgt dabei bevorzugt unterhalb der oberen kritischen Lösungstemperatur des Materials, das die erste Oberfläche oder einen Teil dieser Oberfläche bildet. Zumindest bereichsweise wird dabei das Corneagewebe mit dem Material in physischen Kontakt gebracht, wodurch das Adhärieren erfolgt.
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Als weiterer möglicher Verfahrensschritt zur Herstellung des Corneatransplantates kann vorgesehen sein, dass nach Adhärieren des Corneagewebes ein gemeinsames Trepanieren von adhäriertem Corneagewebe und Transplantatträger auf eine gewünschte Zielgröße vorgenommen wird.
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Eine beispielhafte Zielgröße eines Corneatransplantates ist dabei eine runde Form mit einem Durchmesser von 8 mm.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenso ein Verfahren zur Durchführung einer partiellen oder vollständigen Corneatransplantation am Auge eines Säugetieres, bei dem
- a) beschädigtes Corneagewebe insbesondere die Deszemetmembran des Auges lamellar oder zur Gänze entfernt wird,
- b) ein zuvor beschriebenes erfindungsgemäßes Corneatransplantat in die Vorderkammer des Auges eingeführt wird,
- c) das Corneagewebe vom Transplantatträger abgelöst und an der Stelle des entnommenen beschädigten Corneagewebes angebracht wird, und
- d) der Transplantatträger aus dem Auge entfernt wird.
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Das erfindungsgemäße Transplantationsverfahren kann dabei in vivo oder ex vivo durchgeführt werden. Beim Einführen in das Auge, insbesondere bei einem in vivo-Verfahren erwärmt sich der Transplantatträger mit darauf aufgebrachtem Corneatransplantat auf Temperaturen, die oberhalb der oberen kritischen Lösungstemperatur liegen, so dass das konformationssensitive Material eine zuvor diskutierte Konformationsänderung durchläuft. Insbesondere bei den angesprochenen thermoresponsiven Polymeren bzw. Copolymeren, die eine obere kritische Lösungstemperatur aufweisen, erfolgt dabei eine Entknäuelung der Polymerknäuel bzw. Globuli zur offenkettigen Form hin, wobei das Corneagewebe von der Oberfläche des Transplantatträgers abgestoßen wird. Die Ablösung des Corneagewebes vom Transplantatträger wird somit von Transplantatträger selbst bei den physiologischen Temperaturen unterstützt und läuft somit weitestgehend oder vollständig selbsttätig.
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Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens sieht vor, dass das Corneatransplantat vor Einführen in die Vorderkammer des Auges aufgerollt wird. Somit ist eine kleine Inzision in das Auge ausreichend, um den aufgerollten Transplantatträger ins Auge einzuführen.
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Eine besonders bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens sieht vor, dass die Corneatransplantation als DMEK-Transplantation durchgeführt wird, bei dem in Schritt a) beschädigtes Endothelgewebe (d. h. die Deszemetmembran) der Cornea entfernt wird und das Corneagewebe des Corneatransplantates aus intaktem Endothelgewebe (d. h. einer intakten Deszemetmembran) besteht.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungen näher beschrieben, ohne die Erfindung auf die speziell dargestellten Ausführungen zu beschränken.
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4 zeigt schematisch die Verfahrensschritte, mit denen sich ein erfindungsgemäßes Corneatransplantat unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Transplantatträgers herstellen und ins Auge einbringen lässt.
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4a zeigt einen erfindungsgemäßen Transplantatträger 1 mit einer in der Mitte befindlichen kreisrunden Aussparung 2, die im Durchmesser beispielsweise 5 bis 6 mm betragen kann. Der Gesamtdurchmesser des Transplantatträgers 1 beträgt dabei beispielsweise 15 mm. Die Oberfläche, die zur Aufnahme von Corneagewebe dient, ist in 4a die betrachtete Seite. Der Transplantatträger ist dabei aus einem thermoresponsiven Polymer mit einer UCST von ≥ 30°C und ≤ 40°C gebildet.
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In 4b wird nunmehr ein DMEK-Transplantat 3 (z. B. eine Deszemetmembran), das einem Spenderauge entnommen wurde, auf den Transplantatträger 1 aufgelegt. Der Transplantatträger ist dabei auf eine Temperatur temperiert, die unterhalb der UCST des thermoresponsiven Polymers liegt. Hierbei findet eine Adhäsion des Transplantats 3 auf dem Transplantatträger 1 statt.
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Das Transplantat aus Corneagewebe selbst kann dabei beispielsweise mit einem Durchmesser von 12 mm dimensioniert sein und somit etwas kleiner, als der Gesamtdurchmesser des Transplantatträgers 1.
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In 4c ist der Schritt des gemeinsamen Trepanierens des Transplantatträgers 1 mit daran adhäriertem Transplantat 3 mittels eines Trepanier- oder Rundmessers 4 angedeutet. Hieraus wird das fertige Corneatransplantat 5 (4d) erhalten, das beispielsweise zu 8 mm dimensioniert sein kann.
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Nach Aufrollen des Transplantates 5 kann dieses beispielsweise in einen Injektor 6 aufgegeben werden und über einen Einschnitt ins Auge eingeführt und dort entrollt werden. Dieser Zustand bei und nach Injektion ist in 4e dargestellt.
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Das Corneatransplantat 5 kann dann von innen an die Hornhaut des Auges angedrückt werden, so dass das auf dem Transplantatträger 1 befindliche Corneagewebe 3 am Zielort adhäriert. Durch Erwärmen des Transplantatträgers auf die Temperatur des umliegenden Gewebes bzw. des Kammerwassers im Auge wird die obere kritische Lösungstemperatur des Materials der Oberfläche des Transplantatträgers, beispielsweise Poly(N-vinylimidazol-co-1-vinyl-2-(hydroxymethyl-imidazol) überschritten, so dass das Corneagewebe 3 von selbst oder mit wenig mechanischer Unterstützung vom Transplantatträger 1 ablösbar ist.
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Nach erfolgtem Ablösen des Transplantatsträgers vom Corneatransplantat 3 kann dieses durch den gleichen Einschnitt, über den die Einführung des Transplantates erfolgt ist, wieder aus dem Auge entfernt werden.
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Nachfolgend werden beispielhafte Transplantatträger vorgestellt, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können.
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1. Planarer Transplantatträger
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In einer ersten Ausführungsform wird ein planer Transplantatträger verwendet. Hierbei wird von einer Planscheibe als Grundkörper ausgegangen.
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Die Konzeptrichtung „DMEK- Ring” geht von einer Planscheibe als Grundkörper aus. Ausgehend hiervon kann diese Basis hinsichtlich Geometrie, Material und Oberfläche variiert werden.
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Vorteil dieses Konzeptes ist die einfache Herstellung, die vollflächige Auflage, die einfache Möglichkeit zur „Herstellung” der gerollten Version, die geringere Eigensteifigkeit und damit auch eine einfache „Umschaltung” der Schaltzustände.
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5 zeigt eine erste Variante eines derartigen Transplantatträgers 1. Dargestellt ist eine plane Scheibe mit einem mittigen Loch 2 als zugrunde liegende Geometrie.
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Die Maße sind aus dem Angeben der Beschreibung der aktuellen Operationsdurchführung. Hierbei wird aus dem Hornhauttransplantat eine 8 mm große Scheibe trepaniert. Dadurch muss die Trägerscheibe 1 einen Durchmesser größer oder gleich dem entnommen Hornhaut-Transplantat haben. Hierzu ist der Durchmesser der Scheibe auf 15 mm angesetzt. Das mittige Loch 2 zur Reduzierung des Gesamtvolumens und letztlich zur Handhabung der Transplantat-Träger Kombination im Auge ist auf einen Durchmesser von 5 mm festgelegt. Damit kann die entnommen HH-DMEK auf die Scheibe aufgelegt werden und mittig positioniert werden, um danach mittels Trepanier-Kreis auf den Durchmesser von 8 mm geschnitten zu werden.
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Eine weitere mögliche Ausgestaltung eines erfindungsgemäßen Transplantatträgers 1 ist in 6 dargestellt. In Analogie zur in 5 dargestellten Ausführungsform ist die Geometrie dieses Transplantatträgers 1 ebenso eine planare Scheibe mit einem mittigen Loch 2.
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Zusätzlich sind 4 Löcher 3 bei jeweils 90° auf einen Lochkreisdurchmesser von 6,5 mm verteilt. Durch die Anordnung und Größe der Löcher (D = 1 mm) sind die Löcher 3 nach dem Trepaniervorgang innerhalb der 8 mm großen Trägerscheibe vorhanden. Die Löcher haben dabei die Funktion die Oberfläche zu minimieren, um die Adhäsion der Oberfläche zum Transplantat zu verringern und gleichzeitig das Volumen zu verkleinern, was für die Injektorinzision von Vorteil ist. Die Löcher geben auch einen ersten Anhaltspunkt, wie die Eigensteifigkeit des Tools durch entsprechende Ausschnitte manipuliert werden kann.
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Die Löcher sollen auch bei der Transplantation das Lösen des Transplantates vom Trägerring vereinfachen und eine Manipulation des Gesamtpaketes durch die Aufnahme in den Löchern mittels eines Operationshäkchens ermöglichen. Damit könnte das Transplantat mit der Hornhaut verschoben, gedreht oder anderweitig auf die Empfängerhornhaut ausgerichtet werden.
D (gesamt): 15 mm
D (Loch): 5 mm
Dicke: 0,25 mm
Durchmesser der Löcher (4 Stck. auf Lochkreis D = 6,5 mm; Abstand je 90°): 1 mm.
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7 zeigt eine weitere Ausgestaltungsform dieses Konzeptes. Der Grundkörper entspricht ebenso einer planaren Scheibe mit einem mittigen Loch und vier zusätzlichen Löchern. Dieser Transplantatträger 1 ist analog zur Ausgestaltungsform gemäß 6 ausgebildet, jedoch ist der Gesamtdurchmesser auf 8 mm reduziert.
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2. Gewölbte Transplantatträger
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Ein weiteres erfindungsgemäßes Konzept ist die Ausgestaltung des Transplantatträgers in Form einer konvexen Kugelkalotte.
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Ausgehend hiervon kann diese Basis hinsichtlich Geometrie, Material und Oberfläche variiert werden.
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Vorteil dieses Konzeptes ist die „vorgespannte Form”, die vollflächige Auflage, die Anpassung der Form an die Hornhaut-Rückfläche, die höhere Eigensteifigkeit und damit auch eine bessere Anprssung des Transplantates an die Hornhaut.
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Eine erste Ausgestaltungsform dieses Konzeptes ist in 8 dargestellt. Der Transplantatträger 1 weist einen kugelkalottenförmigen Grundkörper ohne Aussparungen auf.
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Der Durchmesser ist 10 mm ausgelegt, damit hiermit die Trepanierung auf 8 mm ermöglicht wird. Hier könnte die geometrische Form in Hinblick auf die Auflage des Transplantates und dessen Trepanierung mit dem Tool getestet werden. Hierzu müsste eine spezielle Vorrichtung für die Auflage (Negativ des Domes) mit einer zentrierten Führung des Trepaniereisens entwickelt werden.
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Das Kugelsegment ist so ausgelegt, dass die Form der Hornhaut-Rückfläche angenähert ist. Bei einem angenommenen Hornhaut-Rückflächenradius von 6,7 mm wird der Vorderflächenradius des Dome kleiner gewählt. Hierbei ist die Überlegung dass bei einem geschlossenen Dome der Mittelpunkt der Domekuppel als erstes die Hornhaut-Rückfläche berührt, damit hier eine adhäsive Wirkung der Hornhaut auf das Transplantat gezielt zentral erfolgt. Somit könnte die Ausrichtung des Transplantates auf der Hornhaut einfacher erfolgen.
D (gesamt): 10,5 mm
R1 (Innenmaß Dome): 5,75 mm
R2 (Außenmaß Dome): 6 mm
Dicke: 0,25 mm.
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Eine weitere Ausgestaltungsform ist in 9 dargestellt. Der Transplantatträger 1 weist dabei eine analoge Geometrie wie der in 8 dargestellte Transplantatträger 1 auf, allerdings weist der Transplantatträger vier Aussparungen 3 auf.
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Die Aussparungen sind als 4 Bohrungen mit jeweils 1 mm Durchmesser konzipiert. Die Löcher liegen jeweils 90° versetzt auf einen Lochkreis mit 6,5 mm Durchmesser. Dies ermöglicht die Bearbeitung mittels trepanieren auf einen Gesamtdurchmesser von 8 mm ohne dabei die Löcher 3 zu entfernen. In dieser Version wird die zentrale Anlage über die Dome-Mitte (wie in a) beschrieben beibehalten. Die Löcher 3 haben dabei die Funktion die Oberfläche zu minimieren, um die Adhäsion der Oberfläche zum Transplantat zu verringern und gleichzeitig das Volumen zu verkleinern, was für die Injektorinzision von Vorteil ist. Die Löcher 3 geben auch einen ersten Anhaltspunkt, wie die Eigensteifigkeit des Transplantatträgers 1 durch entsprechende Ausschnitte manipuliert werden kann.
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Die Löcher 3 sollen auch bei der Transplantation das Lösen des Transplantates vom Trägerring vereinfachen und eine Manipulation des Gesamtpaketes durch die Aufnahme in den Löchern mittels eines Operationshäkchens ermöglichen. Damit kann das Transplantat mit der Hornhaut verschoben, gedreht oder anderweitig auf die Empfängerhornhaut ausgerichtet werden.
D (gesamt): 10,5 mm
R1 (Innenmaß Dome): 5,75 mm
R2 (Außenmaß Dome): 6 mm
Durchmesser der Löcher (4 Stck. auf Lochkreis D = 6,5 mm; Abstand je 90°): 1 mm Dicke: 0,25 mm.
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Eine weitere Ausgestaltungsform eines kugelkalottenförmigen Transplantatträgers 1 ist in 10 dargestellt.
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Die Aussparungen 3 sind als 4 Bohrungen mit jeweils 1 mm Durchmesser konzipiert. Die Löcher 3 liegen jeweils 90° versetzt auf einen Lochkreis mit 6,5 mm Durchmesser. Zudem ist mittig eine Bohrung 2 mit einem Durchmesser von 5 mm eingebracht. Das mittige Loch 2 zur Reduzierung des Gesamtvolumens und letztlich zur Handhabung der Transplantat-Träger Kombination im Auge ist auf einen Durchmesser von 5 mm festgelegt.
D (gesamt): 10,5 mm
D (Loch): 5 mm
R1 (Innenmaß Dome): 5,75 mm
R2 (Außenmaß Dome): 6 mm
Durchmesser der Löcher (4 Stck. auf Lochkreis D = 6,5 mm; Abstand je 90°): 1 mm Dicke: 0,25 mm.
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Eine weitere Variation dieses Konzeptes ist mit dem Transplantatträger in 11 dargestellt. Auch hier weist der Transplantatträger kugelkalottenförmige Geometrie mit zusätzlichen Aussparungen (2, 3) auf.
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Die Aussparungen sind als 4 Bohrungen 3 mit jeweils 1 mm Durchmesser konzipiert. Die Löcher liegen jeweils 90° versetzt auf einen Lochkreis mit 6,5 mm Durchmesser. Zudem ist mittig eine Bohrung 2 mit einem Durchmesser von 5 mm eingebracht. Der gesamte Durchmesser ist hier jedoch bereits auf das „trepanierte” Maß von 8 mm begrenzt.
D (gesamt): 8 mm
D (Loch): 5 mm
R1 (Innenmaß Dome): 5,75 mm
R2 (Außenmaß Dome): 6 mm
Durchmesser der Löcher (4 Stck. auf Lochkreis D = 6,5 mm; Abstand je 90°): 1 mm Dicke: 0,25 mm.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Quelle: C. Cursiefen et al., DMEK: Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty, Ophthalmologe, 2010, 107(4): 370-6 [0020]
- G. Meiswinkel et al., Macromol. Rapid Commun. 2013, 34, 1026–1031 [0037]
- J. Seuring et al., Macromol. Rapid Commun. 2012, 33, 1898–1920 [0038]
- G. Meiswinkel et al., Macromol. Rapid Commun. 2013, 34, 1026–1031 [0039]
