DE102015203719A1

DE102015203719A1 - Vorrichtung und Verfahren zur Atemgasanalyse und Atemgasanalysegerät

Info

Publication number: DE102015203719A1
Application number: DE102015203719.3A
Authority: DE
Inventors: Heike Vogel; Michael Stumber; Petra Neff; Markus Widenmeyer
Original assignee: Robert Bosch GmbH
Current assignee: Robert Bosch GmbH
Priority date: 2015-03-03
Filing date: 2015-03-03
Publication date: 2016-09-08

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung (102) zur Atemgasanalyse, mit einem Sensorelement (108) zum Detektieren zumindest eines Analyten in einem Atemgaskondensatvolumen (310). Das Sensorelement (108) umfasst zumindest eine Elektrode (202) zum Beaufschlagen des Atemgaskondensatvolumens (310) mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung und eine Kapillare (200) zum Aufnehmen des Atemgaskondensatvolumens (310) aus einer Kondensationseinrichtung (106) der Vorrichtung (102), wobei die Elektrode (202) in einem Innenbereich der Kapillare (200) angeordnet oder anordenbar ist.

Description

Stand der Technik
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Atemgasanalyse, auf ein entsprechendes Verfahren, auf ein Atemgasanalysegerät, auf ein entsprechendes Steuergerät sowie auf ein entsprechendes Computerprogramm.
Die Atemgasanalyse ist eine nicht-invasive Analysemethode zur Diagnose bekannter Krankheiten anhand der Messung von Krankheitsmarkern im Atem. Bereits etabliert ist die Messung von Stickstoffmonoxid (NO) zur Bestimmung von eosinophilen entzündlichen Lungenerkrankungen wie z. B. Asthma. Auf dem Markt verfügbar sind bislang Geräte zur Messung von NO, die der Arzt bei der Untersuchung des Patienten einsetzt, bzw. Geräte, die für die Labormessung ausgelegt sind. Neben NO sind weitere Biomarker bekannt, die jedoch nur zum Teil in der Gasphase messbar sind. Gasförmige Biomarker in sehr niedriger Konzentration wie z. B. Wasserstoffperoxid (H₂O₂) können durch Kondensation des Atems für weitere, sensitivere Analysemethoden zugänglich gemacht werden.
Des Weiteren sind Biomarker im Atem bekannt, die nicht in der Gasphase, sondern lediglich in Aerosol gebunden vorliegen, z. B. Proteine aus dem Entzündungsstoffwechsel wie Interleukine. Für die Messung der Analyten in Lösung kommen Labormethoden mit einem verhältnismäßig hohen apparativen Aufwand zum Einsatz. Dabei sind 10 bis 15 Minuten Ruheatmung zur Generierung einer ausreichenden Menge an Probenlösung notwendig sowie eine nachfolgende Laboranalytik, z. B. ein Nachweis mit Enzymtest oder ein immunologischer Nachweis.
Die US 2010/0268106 A1 beschreibt ein Probennahmegerät für in Ausatemluftkondensat enthaltene Analyte.
Offenbarung der Erfindung
Vor diesem Hintergrund werden mit dem hier vorgestellten Ansatz eine Vorrichtung zur Atemgasanalyse, ein Verfahren zur Atemgasanalyse, ein Atemgasanalysegerät, weiterhin ein Steuergerät, das das Verfahren verwendet, sowie schließlich ein entsprechendes Computerprogramm gemäß den Hauptansprüchen vorgestellt. Vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den jeweiligen Unteransprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.
Eine Vorrichtung zur Atemgasanalyse, die eine Elektrode zum Beaufschlagen eines Atemgaskondensats mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung aufweist, bietet aufgrund einer Kapillare in Verbindung mit mindestens einer Elektrode eine Möglichkeit für eine hoch-empfindliche und gleichzeitig kostengünstige Analytik von Bestandteilen des Atemgases in Lösung. Der hier vorgestellte Ansatz ermöglicht insbesondere eine miniaturisierbare und mit wenig Aufwand für einen Arzt, Patienten und/oder Laborpersonal verbundene Gewinnung und (elektro-)chemische Messung von Atemkondensat in Lösung.
Es wird eine Vorrichtung zur Atemgasanalyse mit einem Sensorelement zum Detektieren zumindest eines Analyten in einem Atemgaskondensat(volumen) vorgestellt, wobei das Sensorelement die folgenden Merkmale aufweist:
zumindest eine Elektrode zum Beaufschlagen des Atemgaskondensats mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung; und
eine Kapillare zum Aufnehmen des Atemgaskondensats aus einer Kondensationseinrichtung der Vorrichtung, wobei die Elektrode in einem Innenbereich der Kapillare angeordnet oder anordenbar ist.
Bei dem Sensorelement kann es sich um ein elektrochemisches Sensorelement handeln, das ausgebildet ist, um ansprechend auf eine chemische Reaktion ein Signal zu erzeugen und bereitzustellen. Bei dem Atemgas kann es sich um eine Zusammensetzung chemischer Substanzen handeln, die in der Ausatemluft von Lebewesen enthalten ist. Das Atemgas kann zur Diagnose von Lungenerkrankungen mithilfe der Vorrichtung untersucht werden. Das Atemgaskondensat kann synonym als Atemgaskondensatvolumen verstanden werden, das in Form eines Aerosoltropfens von wenigen Mikrometern Größe vorliegt. Bei dem Aerosoltropfen kann es sich um kondensierte Atemluft in einer Dispersion mit einer oder mehreren biologischen Substanzen handeln. Bei dem Analyten kann es sich um eine spezifische biologische Substanz in dem Atemgas handeln, die einen Hinweis auf das Vorliegen einer bestimmten Erkrankung liefern kann. Unter der Kapillare kann ein sehr feines Röhrchen oder allgemein ein Kanal verstanden werden, das in der Lage ist, aufgrund seines sehr kleinen Innendurchmessers bzw. der sehr kleinen Kanal-Abmessungen Flüssigkeiten mit ausreichend hoher Oberflächenspannung passiv aufzunehmen.
Gemäß einer Ausführungsform der Vorrichtung kann die Elektrode einen Katalysator aufweisen. Der Katalysator kann ausgebildet sein, um bei Anwesenheit des Analyten in dem Atemgaskondensat(volumen) eine chemische Reaktion in der Kapillare zu starten. So kann der Analyt einfach und schnell detektiert werden. Als Katalysator kann auch eine biochemische Komponente wirken, wie ein Enzym, das mittels des Analyten eine biochemische Reaktion startet.
Gemäß einer Ausführungsform kann der Innenbereich der Kapillare zumindest eine Substanz für eine Konditionierung des Atemgaskondensat(volumen)s für die Atemgasanalyse aufweisen. So kann das Atemgaskondensat optimal für den Analysevorgang aufbereitet werden.
Weiterhin kann das Sensorelement eine Referenzelektrode aufweisen. Die Referenzelektrode kann in dem Innenbereich der Kapillare angeordnet sein bzw. angeordnet werden und ausgebildet sein, um ein vordefiniertes elektrisches Potenzial an der Elektrode einzustellen. Mittels der Referenzelektrode kann vorteilhafterweise ein elektrisches Potenzial eingestellt werden, das die Detektion eines spezifischen Analyts in dem Atemgaskonzentrat ermöglicht, der bei einem anderen Potenzial unentdeckt bleiben würde.
Günstig ist es auch, wenn das Sensorelement eine Detektionselektrode aufweist. Mittels der Detektionselektrode, die in dem Innenbereich der Kapillare angeordnet oder anordenbar sein kann, kann ein Füllstand des Atemgaskondensat(volumen)s in der Kapillare erfasst werden. So kann auf einfache Weise gewährleistet werden, dass die Kapillare für die Diagnosezwecke ausreichend mit Atemgaskondensat gefüllt ist.
Insbesondere kann das Sensorelement eine weitere Elektrode als Gegenelektrode zu der Elektrode aufweisen. Die weitere Elektrode kann beabstandet und/oder elektrisch isoliert zu der Elektrode in dem Innenbereich der Kapillare angeordnet oder anordenbar sein. So kann vorteilhafterweise zur Detektion des Analyten in dem Atemgaskondensat ein elektrisches Feld in dem in der Kapillare befindlichen Atemgaskondensat angelegt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Vorrichtung eine Kondensationseinrichtung zum Abscheiden von Atemgaskondensat aus einem der Kondensationseinrichtung zugeführten Atemgasvolumenstrom aufweisen. Damit ist der Vorteil einer direkten Verfügbarmachung frisch ausgeatmeten Atemgases für die Analyse gegeben.
Günstig ist es, wenn die Kondensationseinrichtung ein elektrothermisches Wandlerelement aufweist. Das Wandlerelement kann ausgebildet sein, um bei Abkühlung unter einen Temperaturwert des Atemgasvolumenstroms an einer Oberfläche des elektrothermischen Wandlerelements einen Kondensatsammelbereich zum Bilden des Atemgaskondensatvolumens bereitzustellen. Bei dem Wandlerelement kann es sich beispielsweise um ein Peltier-Element handeln. Mit dieser Zusammenführung des Atemgaskondensats an einer geeigneten Stelle kann das Atemgaskondensat optimal für eine Aufnahme in die Kapillare aufbereitet werden.
Gemäß einer Ausführungsform der Kondensationseinrichtung kann der Kondensatsammelbereich an einander gegenüberliegenden Rändern durch ein Elektrodenpaar zur Widerstandsmessung begrenzt sein. Das Elektrodenpaar kann ausgebildet sein, um bei einer Benetzung durch das Atemgaskondensat (volumen) ein Signal zum Anzeigen einer ausreichenden Größe des Atemgaskondensat(volumen)s bereitzustellen. So kann ohne Weiteres sichergestellt werden, dass eine für eine anstehende Atemgasanalyse ausreichende Menge des Atemgaskondensats zur Verfügung steht.
Beispielsweise kann der Kondensatsammelbereich eine Oberflächenbeschaffenheit der Oberfläche des elektrothermischen Wandlerelements aufweisen, die durch einen hohen Grad an Hydrophilie gekennzeichnet ist, während ein an den Kondensatsammelbereich angrenzender Restbereich der Oberfläche eine weitere Oberflächenbeschaffenheit aufweisen kann, die durch einen niedrigen Grad an Hydrophilie gekennzeichnet ist. Damit kann eine Konzentration des Atemgaskondensats an der zur Aufnahme in die Kapillare geeigneten Stelle wirkungsvoll unterstützt werden.
Ferner kann die Oberfläche des elektrothermischen Wandlerelements zumindest einen Kanal zum Leiten von Atemgaskondensat zu dem Kondensatsammelbereich aufweisen. Auch auf diese Weise kann die Konzentration des Atemgaskondensats an der für die Aufnahme in die Kapillare geeigneten Stelle an der Oberfläche des elektrothermischen Wandlerelements wirkungsvoll unterstützt und beschleunigt werden.
Es wird weiterhin ein Atemgasanalysegerät mit folgenden Merkmalen vorgestellt:
einer Vorrichtung zur Atemgasanalyse gemäß einer der im Vorangegangenen erläuterten Ausführungsformen; und
einem fluidisch mit einer Kondensationseinrichtung der Vorrichtung gekoppelten Kanal zum Einblasen eines Atemgasvolumenstroms in das Atemgasanalysegerät.
Das Atemgasanalysegerät kann zur Diagnose und/oder zum Monitoring entzündlicher Lungenerkrankungen wie z. B. Asthma oder COPD eingesetzt werden. Denkbar ist auch eine Verwendung des Atemgasanalysegeräts im Rahmen einer Diagnose und/oder eines Monitorings in einer wissenschaftlichen Studie. Das Atemgasanalysegerät kann dabei so angewendet werden, dass die zu untersuchende Person über den Kanal in das Atemgasanalysegerät ausatmet und die Ausatemluft direkt im Gerät kondensiert und dem Diagnosebereich der Vorrichtung zur Atemgasanalyse zugeführt wird.
Es wird ferner ein Verfahren zur Atemgasanalyse unter Verwendung eines Sensorelements zum Detektieren zumindest eines Analyten in einem Atemgaskondensat(volumen) vorgestellt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:
Beaufschlagen des Atemgaskondensat(volumen)s mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung; und
Bereitstellen eines Detektionssignals zum Anzeigen einer Detektion des Analyten, wenn ansprechend auf das Beaufschlagen eine chemische Reaktion in dem Sensorelement abläuft.
Das Verfahren kann in der oben vorgestellten Vorrichtung zum Analysieren eines Atemgases ausgeführt werden. Auch durch diese Ausführungsvariante der Erfindung in Form eines Verfahrens kann die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe schnell und effizient gelöst werden.
Der hier vorgestellte Ansatz schafft ferner ein Steuergerät, das ausgebildet ist, um die Schritte einer Variante eines hier vorgestellten Verfahrens in entsprechenden Einrichtungen durchzuführen, anzusteuern bzw. umzusetzen. Auch durch diese Ausführungsvariante der Erfindung in Form eines Steuergeräts kann die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe schnell und effizient gelöst werden.
Unter einem Steuergerät kann vorliegend ein elektrisches Gerät verstanden werden, das Sensorsignale verarbeitet und in Abhängigkeit davon Steuer- und/oder Datensignale ausgibt. Das Steuergerät kann eine Schnittstelle aufweisen, die hard- und/oder softwaremäßig ausgebildet sein kann. Bei einer hardwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen beispielsweise Teil eines sogenannten System-ASICs sein, der verschiedenste Funktionen des Steuergeräts beinhaltet. Es ist jedoch auch möglich, dass die Schnittstellen eigene, integrierte Schaltkreise sind oder zumindest teilweise aus diskreten Bauelementen bestehen. Bei einer softwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen Softwaremodule sein, die beispielsweise auf einem Mikrocontroller neben anderen Softwaremodulen vorhanden sind.
Von Vorteil ist auch ein Computerprogrammprodukt oder Computerprogramm mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger oder Speichermedium wie einem Halbleiterspeicher, einem Festplattenspeicher oder einem optischen Speicher gespeichert sein kann und zur Durchführung, Umsetzung und/oder Ansteuerung der Schritte des Verfahrens nach einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, insbesondere wenn das Programmprodukt oder Programm auf einem Computer oder einer Vorrichtung ausgeführt wird.
Der hier vorgestellte Ansatz wird nachstehend anhand der beigefügten Zeichnungen beispielhaft näher erläutert. Es zeigen:
1 eine schematische Darstellung eines Atemgasanalysegeräts gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
2 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Atemgasanalyse mit Elektroden in der Kapillare, gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
3 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Atemgasanalyse mit zwei Elektroden, gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
4 eine schematische Darstellung zur Erläuterung der Größenbestimmung eines Atemgaskondensatvolumens mittels einer Vorrichtung zur Atemgasanalyse, gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
5 eine schematische Darstellung zur Erläuterung der Aufnahme eines Atemgaskondensatvolumens in eine Kapillare einer Vorrichtung zur Atemgasanalyse, gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;
6 eine Darstellung einer Vorrichtung zur Atemgasanalyse mit zusätzlichen Elektroden, gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung; und
7 ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens zur Atemgasanalyse, gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
In der nachfolgenden Beschreibung günstiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente verzichtet wird.
1 zeigt eine schematische Darstellung eines Atemgasanalysegeräts 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung im Einsatz. Das Atemgasanalysegerät 100 umfasst eine Vorrichtung 102 zur Atemgasanalyse und einen Kanal 104 zum Einblasen eines Atemgasvolumenstroms in das Atemgasanalysegerät 100. Die Vorrichtung 102 weist eine Kondensationseinrichtung 106 zum Abscheiden von Atemgaskondensat aus dem der Kondensationseinrichtung 106 aus dem Kanal 104 zugeführten Atemgasvolumenstrom sowie ein Sensorelement 108 zum Detektieren zumindest eines Analyten in dem Atemgaskondensat auf.
Ein Anwender 110 des Atemgasanalysegeräts 100 atmet über den fluidisch mit der Kondensationseinrichtung 108 gekoppelten Kanal 104 einen Atemgasvolumenstrom 112 in das Atemgasanalysegerät 100 ein. Der Atemgasvolumenstrom 112 wird aus dem Kanal 104 an der Kondensationseinrichtung 106 vorbeigeführt, wobei er zumindest teilweise auf einer gekühlten Oberfläche der Kondensationseinrichtung 106 abgeschieden wird bzw. kondensiert. Ein auf der gekühlten Oberfläche der Kondensationseinrichtung 106 in Form eines Tropfens gebildetes Atemgaskondensatvolumen 114 wird zur Atemgasdiagnose über eine hier nicht gezeigte Kapillare des Sensorelements 108 aufgenommen und einem Messbereich des Sensorelements 108 zugeführt.
Ein Restvolumen des Atemgases 112 wird über einen weiteren Kanal 116 wieder aus dem Atemgasanalysegerät 100 herausgeführt.
Ein Ausführungsbeispiel des in 1 vorgestellten Atemgasanalysegeräts 100 zur Kondensation von Atemgas 112 und zur Analyse von Atemgaskondensat 114 weist neben der mindestens einen Zuführung 104 und mindestens einen Abführung 116 für die Atemprobe mindestens eine definierte Position zur Kondensation von Atemgas 112 an der Kondensationseinrichtung 106 auf, welche sich dadurch auszeichnet, dass an der Abscheidungsstelle eine Temperaturdifferenz zur ausgeatmeten Luft 112 von beispielsweise 37 °C vorhanden ist. Über die in 1 nicht gezeigte kapillarförmig ausgebildete Aufnahme wird eine definierte Menge des Kondensats 114 abgemessen und für die Bestimmung der Konzentration eines oder mehrerer Analyten an mindestens ein Sensorelement 108 zum Nachweis von diagnostisch relevanten Atemgasbestandteilen im Atemgaskondensat 114 bereitgestellt.
2 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels der Vorrichtung 102 zur Atemgasanalyse aus 1. Gezeigt ist das Sensorelement 108 zum Detektieren zumindest eines Analyten in einem Atemgaskondensatvolumen. Bei dem Sensorelement 108 handelt es sich hier um ein elektrochemisches Sensorelement. Das Sensorelement 108 weist eine Kapillare 200 zum Aufnehmen des Atemgaskondensatvolumens aus einer hier nicht gezeigten Kondensationseinrichtung der Vorrichtung 102 auf. Weiterhin weist das Sensorelement 108 zwei Elektroden 202 zum Beaufschlagen des in der Kapillare 200 vorgehaltenen Atemgaskondensatvolumens mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung auf. Die Elektroden 202 sind in einem Innenbereich 204, hier konkret an einer Innenwand 206, der Kapillare 200 angeordnet.
Bei dem in 2 gezeigten Ausführungsbeispiel sind die Elektroden 202 vollständig innerhalb der Kapillare 200 angeordnet. Sie können gemäß Ausführungsbeispielen auch lediglich teilweise in die Kapillare 200 hineinragen. Die Kapillare 200 ist je nach Ausführungsbeispiel aus Glas oder Kunststoff hergestellt, kann aber auch als Kanal in einem Stapel von Materialien (unter anderem gestanzte Kunststofffolien) ausgeführt sein.
Bei der in 2 gezeigten beispielhaften Vorrichtung 102 weist die Elektrode 202 einen Katalysator 208 auf, der ausgebildet ist, um bei Anwesenheit eines zu detektierenden Analyten in dem Atemgaskondensatvolumen in der Kapillare 200 eine chemische Reaktion in der Kapillare 200 zu starten.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel weist das Sensorelement 108 ferner eine in 2 nicht gezeigte Referenzelektrode zum Einstellen eines vordefinierten elektrischen Potenzials an der Elektrode 202 auf. Die Referenzelektrode kann wie die Elektrode 202 ganz oder teilweise in der Kapillare 200 angeordnet sein.
3 zeigt eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Vorrichtung 102 zur Atemgasanalyse mit dem Sensorelement 108 sowie der Kondensationseinrichtung 106.
Das Sensorelement 108 liegt hier in Form eines Teststreifens vor. Der Teststreifen 108 kann nach Abschluss der Atemgasdiagnose entsorgt werden und durch einen neuen Teststreifen ersetzt werden. Das in 3 gezeigte Sensorelement 108 weist neben der Elektrode 202 eine weitere Elektrode 300 als Gegenelektrode für die Elektrode 202 auf. Die Elektrode 202 und die weitere Elektrode 300 sind in der Kapillare 200 des Sensorelements 108 angeordnet und können über einen am Ende des Teststreifens 108 herausgeführten Anschlusskontakt 302 mit einer Auswerteeinheit des hier nicht gezeigten Atemgasanalysegeräts elektrisch leitfähig gekoppelt werden.
Über die Messelektroden 202, 300 kann ein elektrisches Feld an ein in der Kapillare 200 aufgenommenes Atemkondensatvolumen angelegt werden, um das Atemkondensat auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Analyten zu untersuchen.
Die Kondensateinrichtung 106 weist ein elektrothermisches Wandlerelement 304 auf, das bei dem in 3 gezeigten Ausführungsbeispiel als ein als Kühlelement verwendetes Peltier-Element ausgebildet ist.
Zur Kondensatbildung kühlt eine Oberfläche 306 des elektrothermischen Wandlerelements 304 auf eine vorbestimmte Temperatur unterhalb der Temperatur eines der Vorrichtung 102 zugeführten Atemgasvolumenstroms ab. Mit dem Vorbeiführen des Atemgasvolumenstroms an der kühlen Oberfläche 306 kondensiert dieser dort zumindest teilweise und wird in einem Kondensatsammelbereich 308 an der Oberfläche 306 zu einem Atemgaskondensatvolumen 310 zusammengeführt. Das Atemgaskondensatvolumen 310 bildet an dem Kondensatsammelbereich 308 einen Tropfen von einem bis wenigen Mikromillimetern Größe und kann in dieser Form passiv von der Kapillare 200 aufgenommen bzw. eingesaugt werden.
Wie die Darstellung in 3 zeigt, ist der Kondensatsammelbereich 308 bei dem in 3 gezeigten Ausführungsbeispiel in einem Zentrum der Oberfläche 306 des hier rechteckigen Peltier-Elements 304 angeordnet. Ein den Kondensatsammelbereich 308 vollumfänglich umgebender Restbereich 312 der Oberfläche 306 weist eine Mehrzahl von Strukturen bzw. Kanälen 314 auf, die ausgebildet sind, um an dem Restbereich 312 der Oberfläche 306 abgeschiedenes Kondensat dem Kondensatsammelbereich 308 zuzuführen. Dazu verlaufen die Kanäle 314 sternförmig von Außenrändern der Oberfläche 306 zu dem Kondensatsammelbereich 308.
Insbesondere weist bei dem in 3 gezeigten Ausführungsbeispiel der Kondensationseinrichtung 106 der Kondensatsammelbereich 308 mittels einer geeigneten Beschichtung bzw. Strukturierung der Oberfläche 306 einen hohen Grad an Hydrophilie auf, während der Restbereich 312 durch eine weitere geeignete Beschichtung bzw. Strukturierung durch einen niedrigen Grad an Hydrophilie gekennzeichnet ist. Bei dem in 3 gezeigten Ausführungsbeispiel sind die Kanäle bzw. Strukturen 314 ebenfalls hydrophil ausgestaltet, um das Kondensat noch effektiver zu dem Tropfen 310 zusammenzuführen.
Bei dem in 3 gezeigten Ausführungsbeispiel der Vorrichtung 102 weist das elektrothermische Wandlerelement 304 ferner ein Elektrodenpaar 316 zur Messung eines elektrischen Widerstands auf. Das Elektrodenpaar 316 ist an der Oberfläche 306 des Peltier-Elements 304 angeordnet und setzt sich aus zwei jeweils bogenförmig gerundeten Elektroden zusammen, die voneinander beabstandet an der Oberfläche 306 des Peltier-Elements 304 angeordnet sind.
Das Elektrodenpaar 316 dient zur Erfassung einer Größe des tropfenförmigen Kondensatvolumens 310. Entsprechend begrenzen die Elektroden des Elektrodenpaares 316 an zwei einander gegenüberliegenden Seiten den Kondensatsammelbereich 308, wobei die gebogenen Formen der Elektroden eine Kontur des in Tropfenform vorliegenden Atemgaskondensatvolumens 310 nachbilden.
Wird bei dem in 3 gezeigten Ausführungsbeispiel mittels des Elektrodenpaars 316 erfasst, dass der Kondensattropfen 310 eine ausreichende Größe erreicht hat, wird der Tropfen 310 durch eine mittels eines Doppelpfeils in der Darstellung gekennzeichnete Eintauchbewegung bzw. Tippbewegung 318, mit der die Kapillare 200 in den Kondensattropfen 310 eingetaucht wird, in die Kapillare 200 aufgenommen.
Die Eintauch- bzw. Tippbewegung 318 kann manuell von einem Anwender oder automatisiert durch ein die Vorrichtung 102 aufweisendes Atemgasanalysegerät 100 erfolgen, indem eine Mechanik den Streifen 108 mit einer Öffnung 320 der Kapillare 200 zu dem Tropfen 310 hinführt. Ist der Tropfen 310 in ausreichender Menge von der Kapillare 200 aufgenommen, beginnt der Messvorgang.
Gemäß Ausführungsbeispielen der Vorrichtung 102 kann das zur Kühlung verwendete thermoelektrische Element 304 nach Abschluss der Messung auch verwendet werden, um die Kondensationsstelle 306 zur Reinigung und eventuellen Vorbereitung für eine folgende Messung auszuheizen. Bei einer Peltier-Kühlung kann dies einfach durch Umkehren der an das Element 304 angelegten elektrischen Spannung erfolgen. Gemäß weiteren Ausführungsbeispielen kann der in die Vorrichtung 102 eingeschobene Teststreifen 108 an der Messstelle temperiert werden, um die Präzision der Messung zu erhöhen und/oder die Messzeit zu verkürzen.
Gemäß Ausführungsbeispielen der Vorrichtung 102 kann das Element 304 zur Kühlung der Vorrichtung 102 zwecks Kondensation gleichzeitig zur Erwärmung derjenigen Bereiche der Gasströmungsführung der Vorrichtung 102 dienen, an welchen keine Kondensation stattfinden soll.
Gemäß Ausführungsbeispielen ist das Sensorelement 108 mit der kapillarförmigen Aufnahme 200 für den Analyten austauschbar und weist eine spezifisch selektive Empfindlichkeit in Bezug auf den jeweils nachzuweisenden Atemgasbestandteil auf, beispielsweise H₂O₂, o.ä. Die Region 306 zur Kondensation des Atemgases besteht aus einem oder mehreren Bereichen 308, 312 mit spezifisch selektiver unterschiedlicher Hydrophilie. Die Effizienz der Kondensation kann gemäß Ausführungsbeispielen bei Bedarf durch eine geeignete Auslegung der Kammergeometrie und Strömungsführung des Atemgases verbessert werden.
Insbesondere kann der Kondensationsvorgang kann durch das Vorhandensein eines Kondensationskeims wie z. B. eines kleinen Tropfens erleichtert werden. Dieser Keim sollte dabei an der definierten Position 308 zur Abscheidung vorhanden sein.
4 erläutert anhand einer vereinfachten Darstellung die in 3 bereits erwähnte Größenbestimmung des Atemgaskondensatvolumens 310 mittels des an der Oberfläche 306 des Kühlelements angeordneten Elektrodenpaars 316 zur Widerstandsmessung. Ein mittels Strichlinien in der Darstellung angedeuteter kleinerer Kondensattropfen weist keine ausreichende Breite auf, um von den Elektroden 316 erfasst werden zu können.
Hat der Tropfen 310 jedoch eine für die Messung im Sensorelement ausreichende Größe erreicht, benetzt er das Elektrodenpaar 316, das ausgebildet ist, um ansprechend auf die Benetzung ein Signal zum Anzeigen einer ausreichenden Größe des Atemgaskondensatvolumens 310 bereitzustellen, das dem Benutzer oder dem Gerät das Erreichen der ausreichenden Größe anzeigt. Das Signal kann dabei beispielsweise als Licht- oder Tonsignal ausgegeben werden.
5 skizziert eine beispielhafte Anordnung der Kapillare 200 des Sensorelements in Bezug zu dem thermoelektrischen Element 304 zur anschaulichen Erläuterung der Aufnahme des Atemgaskondensatvolumens 310 in die Kapillare 200.
Bei dem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel ist die Kapillare 200 als ein Wegwerfteil ausgeführt, das nach Abschluss der Atemgasmessung entsorgt werden kann. Die Kapillare 200 zur Aufnahme des Kondensattropfens 310 kann gemäß Ausführungsbeispielen unterschiedlich ausgeführt sein, beispielsweise als Glaskapillare oder als Kunststoffkanal.
Die in 5 gezeigte beispielhafte Kapillare 200 weist ebenfalls im Innenbereich 204 die weitere Elektrode 300 als Gegenelektrode zu der Elektrode 202 auf. Die weitere Elektrode 300 ist beabstandet von der Elektrode 202 dieser gegenüberliegend an der Innenwand 206 der Kapillare 200 angeordnet. An ein zwischen die Elektroden 202, 300 in die Kapillare 200 eingesaugtes Atemgaskondensat kann über die Elektroden 202, 300 ein elektrisches Feld zur Messung angelegt werden.
Bei dem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel ist die Elektrode 202 mit einem Enzym beschichtet, das ausgebildet ist, um als Katalysator 208 bei Anwesenheit eines oder mehrerer vorbestimmter Analyten in dem Atemgaskondensat eine chemische Reaktion in der Kapillare 200 anzustoßen. Die Gegenelektrode 300 weist keine Enzymschicht auf.
Ferner weist die Kapillare 200 bei dem in 5 gezeigten Ausführungsbeispiel Substanzen 500 für eine Konditionierung des Atemgaskondensats in der Kapillare 200 für die Atemgasanalyse auf. Beispielhaft liegen in 5 die Substanzen 500 als Salze und Puffer vor, die auf die Innenwand 206 der Kapillare und die Elektroden 202, 300 aufgebracht, z. B. aufgedruckt, sind.
In der in 5 gezeigten Darstellung befindet sich ein Kondensattropfen 310 in ausreichender Größe auf dem hydrophilen Kondensatsammelbereich 308 der Oberfläche 306 des thermoelektrischen Elements 304. Der hydrophobe Restbereich 312 der Oberfläche 306 ist frei von Kondensat.
Für die hierin vorgestellte neuartige Atemgasdiagnose wird die Kapillare 200 in den Tropfen 310 eingetaucht, um das Atemgaskondensat durch die Kapillare 200 in den Teststreifen aufzunehmen. Die Menge des Kondensats in der Kapillare 200 wird nach oben hin durch die Größe der Kapillare 200 begrenzt, eine (in 5 nicht gezeigte) Detektionselektrode kann sicherstellen, dass die Kapillare 200 ausreichend bzw. vollständig gefüllt ist. Die in der Kapillare 200 des Teststreifens vorgehaltenen Salze und Puffer 500 konditionieren anschließend die aufgenommene Probe für die nachfolgende Messung.
Die Messelektroden 202, 300 reichen in die Kapillare 200 hinein. Die Elektrode 202 dient als Arbeitselektrode, auf der das Enzym 208 angebunden ist, bzw. die mit einer Enzym-tragenden Schicht beschichtet ist. Zwischen der Elektrode 202 und der Gegenelektrode 300 findet die amperometrische Messung statt. Hinzu kann eine in 5 nicht gezeigte Referenzelektrode kommen, z. B. Ag/AgCl, die ein definiertes Potenzial einstellt. Optional sind weitere Elektroden für die Korrektur störender Analyten bzw. Querempfindlichkeiten und zur Einstellung der Messzeit denkbar.
Vor der Messung wird der die Kapillare 200 aufweisende Messstreifen in das Atemgasanalysegerät eingelegt und eine hinterlegte Kalibrierung kann abgerufen und eingestellt werden. Danach wird durch Ausatmen ins Gerät und Kondensation aus der gesättigten Atmosphäre der ausgeatmeten Luft das Kondensat abgeschieden.
6 zeigt eine Darstellung der Vorrichtung 102 zur Atemgasanalyse gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung. Gezeigt ist wiederum das Sensorelement 108 in Form eines Teststreifens. Aus dem Kondensatsammelbereich 308 saugt die Kapillare 200 das Kondensat 310 von der Oberfläche 306 des Kühlelements in eine Reaktionskammer 600 des Sensorelements 108. Die Reaktionskammer 600 enthält Enzyme, die eine chemische Reaktion mit einem in dem Kondensat 310 enthaltenen Analyten starten. In der Arbeitselektrode 202 findet anschließend die chemische Reaktion statt.
Bei dem in 6 gezeigten Ausführungsbeispiel des Sensorelements 108 ist eine Korrekturelektrode 602 vorgesehen, die ausgebildet ist, um den Einfluss erhöhter Konzentrationen bestimmter Substanzen in dem Kondensat 310 zu reduzieren. Optional ist ferner eine Messzeitelektrode 604 vorgesehen, die ausgebildet ist, um die für den Messvorgang vorgesehenen Sekunden zu erfassen. Eine Detektionselektrode 606 registriert, ob die Messkammer 600 vollständig mit Kondensat 310 gefüllt ist.
Durch eine enzymatische Reaktion mit einem in dem Kondensat 310 enthaltenen Analyten wird ein elektrischer Strom verursacht, der von einer Höhe der Konzentration des Analyten in dem Kondensat 310 abhängt. Das Messgerät 102 errechnet daraus beispielsweise einen Zahlenwert, der die Konzentration des Analyten in dem Kondensat 310 angibt.
Das hierin vorgeschlagene Konzept betrifft einen chemischen, elektrochemischen oder biologischen Sensor 108 zum spezifischen Nachweis eines oder mehrerer Analyten bzw. Zielanalyten von Interesse im Atemgas, z. B. H₂O₂. Mittels einer entsprechenden Strömungsführung wird das Atemgas zunächst an einer gekühlten Stelle 306 des Diagnosegeräts 100 vorbeigeführt. Aufgrund der relativen Feuchtigkeit von annähernd 100 % (gesättigte Feuchtigkeit) führt eine lokale Abkühlung zur Oberflächenkondensation in dieser Region.
Durch eine geeignete Oberflächengestaltung und -modifikation, z. B. die Strukturierung von Kanälen 314 und die Schaffung von Gebieten 308 mit hydrophilen bzw. hydrophoben 312 Oberflächeneigenschaften, sammelt sich das Kondensat an einer Stelle, in Form eines kleinen Tropfens 310 mit einem Volumen von einem oder wenigen Mikrolitern.
Nach Abschluss des Ausatmens und Gewinnung des Kondensattropfens 310 wird dieser in einem zweiten Schritt durch Ansetzen einer Kapillare 200, in der sich das Messelement 202 für den/die gesuchten Analyten befindet, in diese aufgenommen.
Bei einem elektrochemischen Messelement 108 befinden sich in der Kapillare 200 z. B. zwei Elektroden, eine Arbeitselektrode 202 und eine Gegenelektrode 300, wobei die Arbeitselektrode 202 mit einem biologischen Coating 208 versehen ist, z. B. einem immobilisierten Enzym. Die Gegenelektrode 300 weist keine biologische Beschichtung auf. Gegebenenfalls wird noch eine zusätzliche Referenzelektrode verwendet.
Der Sensor 108 besitzt eine funktional modifizierte Oberfläche, sodass eine chemische, elektrochemische und/oder gegebenenfalls biologisch-enzymatisch unterstützte Reaktion unter Beteiligung des Zielanalyten in Lösung bzw. Kondensat stattfindet. Diese Reaktion führt zu einem elektrisch auslesbaren Signal, welches elektronisch ausgewertet wird.
Gemäß alternativen Ausführungsbeispielen basiert das Messprinzip auf der elektrooptischen Detektion von Fluoreszenz, Chemilumineszenz oder der Änderung der optischen Transmission der Lösung.
Der Teststreifen mit dem Sensorelement 108 ist durch den Anwender austauschbar, entweder vor jeder Messung und/oder, um spezifische Messungen für unterschiedliche Zielanalyten durchzuführen.
7 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 700 zur Atemgasanalyse. Das Verfahren 700 kann in einer in den vorangegangen Figuren vorgestellten Vorrichtung zum Analysieren von Atemgas unter Verwendung eines geeigneten Sensorelements ausgeführt werden. In einem Schritt 702 wird ein in einer Kapillare des Sensorelements vorgehaltenes Atemgaskondensatvolumen mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung beaufschlagt. In einem Schritt 704 wird ein Detektionssignal zum Anzeigen einer Detektion des Analyten bereitgestellt, wenn ansprechend auf das Beaufschlagen eine chemische Reaktion in dem Sensorelement abläuft.
Der hierin vorgestellte Ansatz betrifft eine geeignete, hochempfindliche und gleichzeitig kostengünstige Analytik von Bestandteilen des Atemgases in Lösung. Hierzu wird die ausgeatmete Luft in einen Kanal 104 in Form eines Schlauchs oder einer Röhre geführt, und es wird an einer dafür vorgesehenen Stelle 308 gezielt Atemgaskondensat erzeugt und abgeschieden. Zur Messung der Konzentration gesuchter Stoffe wird das kondensierte Atemgas auf ein elektrochemisches Sensorelement 108 aufgebracht.
Die hierin vorgeschlagene Analytik in Lösung weist eine Reihe von Vorteilen hinsichtlich Empfindlichkeit und Selektivität auf, wenn Biosensoren zum Einsatz kommen. Insbesondere lässt sich eine hierin vorgestellte Vorrichtung 102 deutlich einfacher miniaturisieren. Notwendige Bedingung ist dabei die Miniaturisierung der Einrichtung zur Überführung der gasförmigen Atemprobe in die Flüssigphase. Ein zusätzlicher Aufwand für die Gewinnung des Atemgaskondensats mittels einer Kühlfalle oder dergleichen fällt bei dem vorgeschlagenen Konzept nicht an.
Im Zusammenhang mit der miniaturisierbaren (elektro-)chemischen Messung in Lösung bietet das hierin vorgeschlagene Konzept gegenüber aufwendigen Gasphasen-Messverfahren den Vorteil der Aufnahme der Lösung bzw. des Kondensats direkt am Ort der Kondensation auf das (Einweg-)Sensorelement. Dabei kann durch die Verwendung von Kapillaren eine exakte Einstellung der Kondensatmenge erfolgen.
Die Bereitstellung einer strukturierten Kühlfläche auf dem Peltier-Element ermöglicht eine definierte Tropfenbildung. Der Transport des Tropfens zur Messstelle erfolgt vorteilhafterweise passiv durch die Kapillarkraft des verwendeten Röhrchens. Gemäß Ausführungsbeispielen können Salze bzw. physiologische Puffer in der Kapillarstruktur vorgelagert sein, mittels denen die Probe bei Aufnahme in die Kapillare automatisch konditioniert werden kann.
Durch die einfache Austauschbarkeit des Sensorelements sind reproduzierbare Messergebnisse unter gleichbleibenden Ausgangsbedingungen möglich. Querkontaminationen bei Messungen mit verschiedenen Patienten können so vermieden werden. Ferner wird durch eine geeignete Auswahl eines Sensorelements mit der jeweiligen gewünschten spezifischen Empfindlichkeit aus einer verfügbaren Sensorplattform eine Messung unterschiedlichster Analyten ermöglicht.
Die beschriebenen und in den Figuren gezeigten Ausführungsbeispiele sind nur beispielhaft gewählt. Unterschiedliche Ausführungsbeispiele können vollständig oder in Bezug auf einzelne Merkmale miteinander kombiniert werden. Auch kann ein Ausführungsbeispiel durch Merkmale eines weiteren Ausführungsbeispiels ergänzt werden.
Ferner können die hier vorgestellten Verfahrensschritte wiederholt sowie in einer anderen als in der beschriebenen Reihenfolge ausgeführt werden.
Umfasst ein Ausführungsbeispiel eine „und/oder“-Verknüpfung zwischen einem ersten Merkmal und einem zweiten Merkmal, so ist dies so zu lesen, dass das Ausführungsbeispiel gemäß einer Ausführungsform sowohl das erste Merkmal als auch das zweite Merkmal und gemäß einer weiteren Ausführungsform entweder nur das erste Merkmal oder nur das zweite Merkmal aufweist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 2010/0268106 A1 [0004]

Claims

Vorrichtung (102) zur Atemgasanalyse, mit einem Sensorelement (108) zum Detektieren zumindest eines Analyten in einem Atemgaskondensat (310), wobei das Sensorelement (108) die folgenden Merkmale aufweist: zumindest eine Elektrode (202) zum Beaufschlagen des Atemgaskondensats (310) mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung; und eine Kapillare (200) zum Aufnehmen des Atemgaskondensats (310) aus einer Kondensationseinrichtung (106) der Vorrichtung (102), wobei die Elektroden (202) in einem Innenbereich (204) der Kapillare (200) angeordnet oder anordenbar ist.
Vorrichtung (102) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrode (202) einen Katalysator (208) aufweist, der ausgebildet ist, um bei Anwesenheit des Analyten in dem Atemgaskondensat (310) eine chemische oder biochemische Reaktion in der Kapillare (200) zu starten.
Vorrichtung (102) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Innenbereich (204) der Kapillare (200) zumindest eine Substanz (500) für eine Konditionierung des Atemgaskondensats (310) für die Atemgasanalyse aufweist.
Vorrichtung (102) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sensorelement (108) eine Referenzelektrode aufweist, die in dem Innenbereich (204) der Kapillare (200) angeordnet oder anordenbar und ausgebildet ist, um ein vordefiniertes elektrisches Potenzial an der Elektrode (202) einzustellen.
Vorrichtung (102) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sensorelement (108) eine Detektionselektrode (606) aufweist, die in dem Innenbereich (204) der Kapillare (200) angeordnet oder anordenbar und ausgebildet ist, um einen Füllstand des Atemgaskondensats (310) in der Kapillare (200) zu erfassen.
Vorrichtung (102) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sensorelement (108) eine weitere Elektrode (300) als Gegenelektrode zu der Elektrode (202) aufweist, wobei die weitere Elektrode (300) beabstandet und/oder elektrisch isoliert zu der Elektrode (202) in dem Innenbereich (204) der Kapillare (200) angeordnet oder anordenbar ist.
Vorrichtung (102) zur Atemgasanalyse, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (102) eine Kondensationseinrichtung (106) zum Abscheiden von Atemgaskondensat aus einem der Kondensationseinrichtung (106) zugeführten Atemgasvolumenstrom (112) aufweist.
Vorrichtung (102) gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensationseinrichtung (106) ein elektrothermisches Wandlerelement (304) aufweist, das ausgebildet ist, um bei Abkühlung unter einen Temperaturwert des Atemgasvolumenstroms (112) an einer Oberfläche (306) des elektrothermischen Wandlerelements (304) einen Kondensatsammelbereich (308) zum Bilden des Atemgaskondensats (310) bereitzustellen.
Vorrichtung (102) gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Kondensatsammelbereich (308) eine Oberflächenbeschaffenheit der Oberfläche (306) des elektrothermischen Wandlerelements (304) aufweist, die durch einen hohen Grad an Hydrophilie gekennzeichnet ist, wobei ein an den Kondensatsammelbereich (308) angrenzender Restbereich (312) der Oberfläche (306) eine weitere Oberflächenbeschaffenheit aufweist, die durch einen niedrigen Grad an Hydrophilie gekennzeichnet ist.
Vorrichtung (102) gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Kondensatsammelbereich (308) an einander gegenüberliegenden Rändern durch ein Elektrodenpaar (316) zur Widerstandsmessung begrenzt ist, wobei das Elektrodenpaar (316) ausgebildet ist, um bei einer Benetzung durch das Atemgaskondensat (310) ein Signal zum Anzeigen einer ausreichenden Größe des Atemgaskondensats (310) bereitzustellen.
Vorrichtung (102) gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche (306) des elektrothermischen Wandlerelements (304) zumindest einen Kanal (314) zum Leiten von Atemgaskondensat zu dem Kondensatsammelbereich (308) aufweist.
Atemgasanalysegerät (100) mit folgenden Merkmalen: einer Vorrichtung (102) zur Atemgasanalyse gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11; und einen fluidisch mit einer Kondensationseinrichtung (106) der Vorrichtung (102) gekoppelten Kanal (104) zum Einblasen eines Atemgasvolumenstroms (112) in das Atemgasanalysegerät (100).
Verfahren (700) zur Atemgasanalyse unter Verwendung eines Sensorelements (108) zum Detektieren zumindest eines Analyten in einem Atemgaskondensat (310), wobei das Verfahren (700) die folgenden Schritte aufweist: Beaufschlagen (702) des Atemgaskondensats (310) mit einem elektrischen Potenzial und/oder einer elektrischen Spannung; und Bereitstellen (704) eines Detektionssignals zum Anzeigen einer Detektion des Analyten, wenn ansprechend auf das Beaufschlagen (702) eine chemische Reaktion in dem Sensorelement (108) abläuft.
Steuergerät, das ausgebildet ist, um alle Schritte eines Verfahrens (700) gemäß Anspruch 13 durchzuführen, umzusetzen und/oder anzusteuern.
Computerprogramm, das dazu eingerichtet ist, alle Schritte eines Verfahrens (700) gemäß Anspruch 13 durchzuführen, umzusetzen und/oder anzusteuern.