DE102015009864A1

DE102015009864A1 - Method and device for the non-invasive determination of a measurand of an analyte in a biological body

Info

Publication number: DE102015009864A1
Application number: DE102015009864.0A
Authority: DE
Inventors: Hans Dieter Tholl; Mathias Glasmacher; Wolfgang Cabanski
Original assignee: SAMTD & Co KG GmbH
Current assignee: Samtd & Co Kg De GmbH
Priority date: 2014-08-09
Filing date: 2015-08-04
Publication date: 2016-02-11
Anticipated expiration: 2035-08-05
Also published as: DE102015009864B4

Abstract

Verfahren und Vorrichtung (1) zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), wobei automatisiert der Körper (3) lokal mit Licht (16) aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts (16) in den Körper (3) eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper (3) infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper (3) abgestrahlte Wärmestrahlung (18) außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs detektiert wird, und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird. Insbesondere wird als Messgröße die Konzentration von Glucose nicht-invasiv ermittelt.Method and device (1) for the non-invasive determination of a measured quantity of an analyte in a biological body (3), wherein the body (3) is automatically irradiated locally with light (16) from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, wherein at least a portion of the light (16) penetrates into the body (3) and is absorbed by the analyte, the body (3) at least locally heating due to absorption by the analyte, heat radiation (18) emitted by the body (3) outside irradiated wavelength range is detected, and wherein it is concluded from the heat radiation detected in this way to a value of the measured variable of the analyte. In particular, the measurement of the concentration of glucose is determined non-invasively.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, und wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird. Die Erfindung betrifft weiter eine zur Durchführung des Verfahrens entsprechend ausgebildete Vorrichtung. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit einer nicht-invasiven Bestimmung des Blutzuckerspiegels.The invention relates to a method for the non-invasive determination of a measured quantity of an analyte in a biological body, wherein the body is automatically irradiated locally with light from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, and wherein at least a portion of the light penetrates into the body and absorbed by the analyte. The invention further relates to an appropriately designed for carrying out the method device. In particular, the invention deals with a non-invasive determination of blood sugar levels.

Grundsätzlich ist es wünschenswert, biomedizinische Parameter in-vivo und nicht-invasiv bestimmen zu können. Damit können insbesondere für eine Diagnose erforderliche und wiederkehrend oder häufig zu überprüfende Parameter schmerzfrei und ohne einen Eingriff an einem menschlichen oder tierischen Körper ermittelt werden. Gerade eine nicht-invasive Bestimmung einer Messgröße eines im Körper enthaltenen Analyten gestaltet sich jedoch schwierig, da durch die Vielzahl von sich in ihren physikalischen und chemischen Parametern unterscheidenden Strukturen eines biologischen Körpers, wie Haut, Muskeln, Sehnen, Knochen, Gefäße, Fettgewebe und Organgewebe, der Erhalt von konkret einem Analyten zuordenbaren Messsignalen erschwert ist. Zudem sind Messsignale aus dem Körperinneren grundsätzlich mit einem vergleichsweise schlechten Signal-zu-Rausch-Verhältnis belegt. Muss die Messgröße des Analyten für eine konkrete Struktur, beispielsweise in einem Blutgefäß ermittelt werden, so wird das Messergebnis zusätzlich durch die Umgebung verfälscht, wenn dort die Messgröße des Analyten einen anderen Wert aufweist. Interessierende Analyten sind beispielsweise Zucker, insbesondere Glucose, Alkohol, Drogen, Fette und Wasser, aber auch Hormone, Botenstoffe, Enzyme, Spurenelemente, Mineralien, Metalle, Medikamente und toxische Substanzen. Die Analyten können hierbei in fester, gasförmiger oder flüssiger Form vorliegen, wobei der Analyt insbesondere als eine Lösung in Körperflüssigkeiten oder in Körpergewebe gegeben sein kann.In principle, it is desirable to be able to determine biomedical parameters in vivo and non-invasively. Thus, in particular parameters required for a diagnosis and recurrent or frequently to be checked can be determined without pain and without intervention on a human or animal body. However, a non-invasive determination of a measured variable of an analyte contained in the body is difficult because of the large number of different in their physical and chemical parameters structures of a biological body, such as skin, muscles, tendons, bones, vessels, fatty tissue and organ tissue it is difficult to obtain measurement signals which can actually be assigned to an analyte. In addition, measuring signals from the inside of the body are generally assigned a comparatively poor signal-to-noise ratio. If the measured quantity of the analyte for a specific structure, for example in a blood vessel, must be determined, then the measurement result is additionally falsified by the environment if the measured variable of the analyte has a different value there. Examples of analytes of interest are sugars, especially glucose, alcohol, drugs, fats and water, but also hormones, messengers, enzymes, trace elements, minerals, metals, medicines and toxic substances. The analytes may be present in solid, gaseous or liquid form, wherein the analyte may be given in particular as a solution in body fluids or in body tissue.

Zu einer nicht-invasiven Ermittlung von biomedizinischen Parametern eignen sich bekanntermaßen insbesondere optische Methoden, die durch Streuung, Transmission, Absorption, Reflexion, Polarisation, Phasenänderung, Fluoreszenz, photoakustische Anregung oder photothermische Anregung in der Lage sind, die Anwesenheit des gesuchten Analyten zu detektieren. Je nach Methode kann aus dem Detektionssignal dann mit einer entsprechenden Messgenauigkeit ein Wert für die gewünschte Messgröße, wie beispielsweise ein Wert für eine Konzentration, bestimmt werden. Insbesondere kann nach einer spezifischen Absorption durch Einstrahlung eines auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Lichts bestimmter Wellenlänge ein für den Analyten selektives Messsignal erhalten werden, das eine quantitative Erfassung erlaubt.For a non-invasive determination of biomedical parameters are known in particular optical methods that are by scattering, transmission, absorption, reflection, polarization, phase change, fluorescence, photoacoustic excitation or photothermal excitation in a position to detect the presence of the analyte sought. Depending on the method, a value for the desired measured variable, for example a value for a concentration, can then be determined from the detection signal with a corresponding measuring accuracy. In particular, after a specific absorption by irradiation of a light tuned to an absorption signature of the analyte of a specific wavelength, a measurement signal which is selective for the analyte and permits quantitative detection can be obtained.

Beispielsweise ist aus M. A. Pleitez et al., „In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy”, Analytical Chemistry 2013, Bd. 85 (2), S. 1013–1020 eine photoakustische Methode zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in menschlicher Epidermis bekannt. Dabei wird die Haut im Fingerprint-Bereich der Glucose mit Licht von Wellenlängen zwischen 8 μm und 10 μm, also im Bereich der Anregungsenergien von charakteristischen Ringdeformationsschwingungen, gepulst bestrahlt. Als Messsignal werden aus dem Körper austretende akustische Schwingungen detektiert, die als Folge der Absorption durch in interstitieller Flüssigkeit im Gewebe enthaltener Glucose entstehen. Licht in diesem Wellenlängenbereich dringt hierbei einige 10 μm in die Haut ein, so dass im interstitiellen Wasser die in der Epidermis enthaltene Glucose detektiert und bestimmt werden kann. Aus Z. Zalevsky, J. Garcia, „Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen – simultan und kontaktlos”, BioPhotonic 3, 2012, S. 30–33 ist weiter eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung des Alkohol- und des Glucosespiegels in Blut bekannt, wobei durch Beobachtung von Speckle-Mustern Hautvibrationen vermessen werden. Dazu wird die Haut mit einem Laser beleuchtet und die durch Interferometrie gebildeten Speckle-Muster nachverfolgt. Ferner ist aus K.-U. Jagemann et al., „Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks”, Zeitschrift für Physikalische Chemie, Bd. 191, 1995, S. 179–190 eine nicht-invasive Bestimmung von Glucose in Blut oder Gewebe mittels NIR-Spektroskopie bekannt. Dort wird mit Licht im nahen infraroten Spektralbereich eingestrahlt. Als Messsignal werden Spektren in diffuser Reflektion beobachtet. Zur Verbesserung des Messsignals ist weiter aus K. Yamakoshi et al. „Pulse Glucometry: A new Approach for Noninvasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry”, Journal of Biomedical Optics, Bd. 11 (5), 2006, S. 1–11 bekannt, NIR-Spektren mit dem Herzschlag zu korrelieren. Aus Xinxin Guo et al., „Noninvasive gucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry”, Biomedical Optical Express, Bd. 3 (11), 2012, S. 3012–3021 ist es ferner bekannt, die Glucose-Konzentration in Haut mittels eines photothermischen Up-Convertierungs-Prozesses durch gleichzeitige Einstrahlung von Laserlicht zweier diskreter Wellenlängen unter Beobachtung des differentiellen Emissionsspektrums zu ermitteln.For example, it is off MA Pleitez et al., "In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy", Analytical Chemistry 2013, Vol. 85 (2), pp. 1013-1020 a photoacoustic method for determining the concentration of glucose in human epidermis. In the process, the skin in the fingerprint region of glucose is pulsed with light of wavelengths between 8 μm and 10 μm, that is to say in the region of the excitation energies of characteristic ring deformation oscillations. As a measurement signal emerging from the body acoustic vibrations are detected, which arise as a result of absorption by interstitial fluid contained in the tissue glucose. Light in this wavelength range penetrates some 10 μm into the skin, so that in the interstitial water the glucose contained in the epidermis can be detected and determined. Out Z. Zalevsky, J. Garcia, "Laser Based Biomedical Studies - Simultaneous and Contactless", BioPhotonic 3, 2012, pp. 30-33 Furthermore, a non-invasive method for the determination of the alcohol and the glucose level in blood is known, wherein by observing speckle patterns skin vibrations are measured. To do this, the skin is illuminated with a laser and the speckle pattern formed by interferometry is tracked. Furthermore, it is off K.-U. Jagemann et al., Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Blood / Tissue Glucose Using Neural Networks, Journal of Physical Chemistry, Vol. 191, 1995, pp. 179-190 a non-invasive determination of glucose in blood or tissue by NIR spectroscopy known. There it is irradiated with light in the near infrared spectral range. Spectra in diffuse reflection are observed as measurement signal. To improve the measurement signal is further off K. Yamakoshi et al. "Pulse Glucometry: A New Approach to Noninvasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry", Journal of Biomedical Optics, Vol. 11 (5), 2006, pp. 1-11 Known to correlate NIR spectra with the heartbeat. Out Xinxin Guo et al., "Noninvasive gucose detection in human skin using wavelength-modulated differential photothermal radiometry", Biomedical Optical Express, Vol. 3 (11), 2012, pp. 3012-3021 It is also known to determine the glucose concentration in skin by means of a photothermal up-converting process by simultaneous irradiation of laser light of two discrete wavelengths under observation of the differential emission spectrum.

Die bisher bekannten Methoden zu einer in-vivo nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper erreichen zum Teil nicht die für klinische Anwendungen gewünschte Spezifität. Einige dieser Methoden sind zudem aufgrund der Komplexität der erforderlichen Messapparaturen und aufgrund der für die Messung benötigten Zeit nicht geeignet, von Patienten zu einer eigenen regelmäßigen Kontrolle der entsprechenden Messgröße des Analyten herangezogen bzw. benutzt zu werden. Insbesondere gibt es zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration noch kein nicht-invasives Verfahren, welches von an Diabetes erkrankten Personen selbst zu einer regelmäßigen Kontrolle zuhause eingesetzt werden könnte. Gleichwohl wäre dies wünschenswert, da die bisherigen Verfahren regelmäßig eine gegebenenfalls schmerzhafte Blutentnahme erforderlich machen, bzw. eine in gewissen Situationen sinnhafte, in kurzen Zeitabständen wiederholte Messung nicht praktikabel ist. The previously known methods for in vivo non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body sometimes do not achieve the specificity desired for clinical applications. Moreover, due to the complexity of the required measuring equipment and the time required for the measurement, some of these methods are not suitable for being used or used by patients for their own regular control of the corresponding measured variable of the analyte. In particular, there is still no non-invasive method for determining the blood sugar concentration which could be used by diabetics themselves for regular home control. Nevertheless, this would be desirable because the previous methods regularly make a possibly painful blood sampling required, or in some situations meaningful, repeated at short intervals measurement is not practical.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein alternatives nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper anzugeben, welches das Potential für eine Anwendung im Consumer-Markt oder im klinischen Alltag bietet, so dass der Patient eigenständig Messungen zur Kontrolle der jeweiligen Messgröße durchführen kann.The invention is therefore based on the object to provide an alternative non-invasive method for determining a measurement of an analyte in a biological body, which offers the potential for use in the consumer market or in clinical practice, so that the patient independently measurements to control can perform the respective measured variable.

Weiter liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine zur Durchführung des angegebenen Verfahrens geeignete Vorrichtung anzugeben, die die Möglichkeit zu einer Weiterentwicklung in ein Consumer-Produkt oder für den klinischen Alltag bietet.Further, the invention has for its object to provide a device suitable for carrying out the specified method, which offers the opportunity for further development in a consumer product or for everyday clinical practice.

Die erstgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper gelöst, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht einer Lichtquelle aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper abgestrahlte Wärmestrahlung außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereich detektiert wird, und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.The first object is achieved according to the invention by a method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, wherein the body is automatically irradiated locally with light from a light source from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, at least a portion of the light penetrates the body and is absorbed by the analyte, wherein the body at least locally heated due to the absorption by the analyte, detected by the body radiated heat radiation outside the irradiated wavelength range, and wherein the thus detected thermal radiation to a value of the measured variable of the analyte is closed.

Die Erfindung geht dabei in einem ersten Schritt von der Überlegung aus, dass sich das Absorptionsspektrum eines insbesondere organischen Analyten in seinem Fingerprint-Bereich, der grob zwischen 6 μm und 16 μm liegt, charakteristisch von dem von Wasser unterscheidet. Allerdings sind die Absorptionskoeffizienten von Wasser auch in diesem Wellenlängenbereich sehr hoch. Insofern dringt nur ein geringer Anteil des auf eine charakteristische Absorptionssignatur im Fingerprint-Bereich des Analyten abgestimmten Lichts in den biologischen Körper ein, um dort mit dem tieferliegenden Analyten wechselwirken zu können. Ein noch deutlich geringerer Anteil an Licht verlässt infolge der mit der Absorption verbundenen charakteristischen Rückstreuung den Körper und steht zur Detektion zur Verfügung. Das gewünschte Messsignal weist demnach grundsätzlich ein sehr niedriges Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf.The invention is based in a first step on the consideration that the absorption spectrum of a particular organic analyte in its fingerprint range, which is roughly between 6 microns and 16 microns, characteristically different from that of water. However, the absorption coefficients of water are also very high in this wavelength range. In this respect, only a small proportion of the light tuned to a characteristic absorption signature in the fingerprint region of the analyte penetrates into the biological body in order to be able to interact there with the underlying analyte. A significantly lower proportion of light leaves the body as a result of the characteristic backscatter associated with the absorption and is available for detection. The desired measurement signal therefore basically has a very low signal-to-noise ratio.

In einem zweiten Schritt geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass die Selektivität des für den Analyten an sich charakteristischen Absorptionsspektrums bei Betrachtung in einer Streu-, Reflektions-, Emissions- oder Transmissionsgeometrie durch weitere Wechselwirkung des Beobachtungslichts mit dem Körper an Selektivität verliert. Das Beobachtungslicht erfährt eine wellenlängenabhängige Dämpfung.In a second step, the invention proceeds from the recognition that the selectivity of the absorption spectrum characteristic of the analyte per se, when viewed in a scattering, reflection, emission or transmission geometry, loses selectivity due to further interaction of the observation light with the body. The observation light undergoes a wavelength-dependent attenuation.

In einem dritten Schritt gelangt die Erfindung zur Erkenntnis, dass das Problem des niedrigen Signal-zu-Rausch-Verhältnisses und der geringen Selektivität bei Beobachtung der an sich charakteristischen Absorption des Analyten umgangen werden kann, wenn als Messsignal Licht außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs in Form von Wärmestrahlung beobachtet wird. Mit anderen Worten wird die zumindest lokale Erwärmung des Körpers als Sekundäreffekt der charakteristischen Absorption durch den Analyten beobachtet. Die Selektivität des Messsignals resultiert hierbei aus der selektiven Absorption des eingestrahlten Lichts durch den Analyten. Wird der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt, so werden aufgrund der Eindringtiefe der Strahlung verschiedene Bestandteile des Körpers Strahlung absorbieren und sich dabei erwärmen. Insbesondere den Analyten aufweisende Bestandteile des Körpers werden sich hierbei gegenüber der Umgebung besonders stark erwärmen. Über Wärmeleitung erhöht sich auch die Temperatur der Umgebung, was zur Ausstrahlung von breitbandiger Wärmestrahlung führt. Mit anderen Worten erhöht sich die Temperatur des bestrahlten Bereiches umso stärker je größer dort der Anteil des Analyten ist. Die abgegebene Wärmestrahlung wird zur Abtrennung des Anregungsstrahls außerhalb des Wellenlängenbereichs des eingestrahlten Lichts beobachtet. Die erfasste Wärmestrahlung, im einfachsten Fall die lokal beobachtete Temperaturerhöhung, ist ein Maß für den im Untersuchungsbereich im Körper enthaltenen Anteil des Analyten. Bei fester Messgeometrie kann leicht eine entsprechende Kalibration durchgeführt werden. Für die Messung wird trotz hoher Selektivität nur eine einzige Lichtquelle zur Anregung benötigt.In a third step, the invention comes to the realization that the problem of the low signal-to-noise ratio and the low selectivity in observation of the characteristic absorption of the analyte can be circumvented, if as measurement signal light outside the irradiated wavelength range in the form of Heat radiation is observed. In other words, at least local heating of the body is observed as a secondary effect of the characteristic absorption by the analyte. The selectivity of the measurement signal results from the selective absorption of the incident light by the analyte. If the body is irradiated locally with light from a wavelength range tuned to a specific absorption signature of the analyte, then due to the penetration depth of the radiation, different constituents of the body will absorb radiation and thereby heat up. In particular, the analyte-containing constituents of the body will in this case be particularly strong heat to the environment. Thermal conduction also increases the temperature of the environment, which leads to the emission of broadband heat radiation. In other words, the greater the temperature of the irradiated area, the greater the proportion of the analyte there. The emitted heat radiation is observed to separate the excitation beam outside the wavelength range of the incident light. The detected thermal radiation, in the simplest case the locally observed temperature increase, is a measure of the proportion of the analyte contained in the examination area in the body. With fixed measurement geometry, a corresponding calibration can easily be carried out. Despite high selectivity, only a single light source is required for the measurement.

Für den Wellenlängenbereich des eingestrahlten Lichts wird bevorzugt ein solcher Bereich ausgewählt, mit dem eine zur Bestimmung des spezifischen Analyten geeignete Eindringtiefe im Körper erreicht wird. Insbesondere sollte dieser Wellenlängenbereich im Hinblick auf das Absorptionsspektrum von Wasser für eine genügende Eindringtiefe günstig gewählt sein. Ein geeigneter Wellenlängenbereich ist insofern der sogenannte Fingerprint-Bereich von organischen Molekülen, also der Bereich der Energien charakteristischer Gerüststrukturschwingungen. Vorteilhafterweise wird daher der Körper mit Licht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich mit Wellenlängen zwischen 6 μm und 16 μm, bevorzugt im LWIR-Bereich (Long-Wavelength-Infrared) zwischen 8 μm und 15 μm, bestrahlt. Soll Glucose als Analyt bestimmt werden, so ist zweckmäßigerweise ein Bereich zwischen 8 μm und 10 μm gewählt, in dem das Glucose-Molekül charakteristische Ringdeformationsschwingungen zeigt. Durch eine insbesondere schmalbandige Wahl des eingestrahlten Lichts, die auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten ausgerichtet ist, kann die Selektivität des Verfahrens weiter verbessert werden. For the wavelength range of the irradiated light, such a range is preferably selected with which a penetration depth which is suitable for determining the specific analyte in the body is achieved. In particular, this wavelength range should be favorably selected with regard to the absorption spectrum of water for a sufficient penetration depth. In this respect, a suitable wavelength range is the so-called fingerprint region of organic molecules, that is to say the region of the energies of characteristic skeleton structural vibrations. Advantageously, therefore, the body is irradiated with light from an IR subregion, in particular from a wavelength range with wavelengths between 6 μm and 16 μm, preferably in the LWIR range (Long Wavelength Infrared) between 8 μm and 15 μm. If glucose is to be determined as analyte, it is expedient to choose a range between 8 μm and 10 μm, in which the glucose molecule exhibits characteristic ring deformation oscillations. By a particularly narrow-band choice of the incident light, which is aligned to a specific absorption signature of the analyte, the selectivity of the method can be further improved.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung wird die Wellenlänge des eingestrahlten Lichts während der Messung variiert, wobei für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung detektiert wird. Insbesondere wird das für das eingestrahlte Licht vorgesehene Wellenlängenintervall von der niedrigsten zur höchsten Wellenlänge durchlaufen und für jede Wellenlänge die Wärmestrahlung bevorzugt mehrfach aufgenommen. Dadurch wird die Antwort des Messsystems mehrfach ermittelt, so dass man zur Auswertung gemittelte Messwerte erhält, die eine Reduktion der Messunsicherheit gewährleisten. Zusätzlich kann zweckmäßigerweise auch die Leistungsdichte des eingestrahlten Lichts während der Messung variiert und für verschiedene Leistungsdichten die abgestrahlte Wärmestrahlung detektiert werden. Hierdurch wird die Messunsicherheit weiter reduziert.In a further preferred embodiment, the wavelength of the incident light is varied during the measurement, wherein for each of the different wavelengths the radiated heat radiation is detected. In particular, the wavelength interval provided for the incident light is traversed from the lowest to the highest wavelength, and the thermal radiation is preferably recorded multiple times for each wavelength. As a result, the response of the measuring system is determined several times, so that one obtains for evaluation averaged measured values, which ensure a reduction of the measurement uncertainty. In addition, the power density of the irradiated light can expediently also be varied during the measurement, and the radiated heat radiation can be detected for different power densities. This further reduces the measurement uncertainty.

In einer vorteilhaften weiteren Ausgestaltung wird das Licht gepulst eingestrahlt. Durch die gepulste Einstrahlung wird eine zu hohe Wärmebelastung des biologischen Körpers bzw. der Haut vermieden. Auch können Differenzialverfahren für die Auswertung der Messsignale genutzt werden. Zudem können Pulsdauer und Pulswiederholfrequenz an die thermische Relaxationszeit des biologischen Körpers bzw. von Haut sowie insgesamt dem Verhalten des Messvolumens als Wärmesenke angepasst werden. Bei geeigneter Wahl der Pulsleistung, der Pulsdauer und der Pulswiederholfrequenz kann zwischen den Pulsen der biologische Körper bzw. das Messvolumen einen Großteil der zugeführten Wärme z. B. durch Wärmeleitung, Konvektion, Wärmestrahlung oder Wärmetransport über bewegte Medien (Blut in Arterien und Venen) abgeführt werden. Hierdurch wird eine gleichförmige dauerhafte Erwärmung des betrachteten biologischen Körpers vermieden.In an advantageous further embodiment, the light is irradiated pulsed. Due to the pulsed radiation too high heat load of the biological body or the skin is avoided. Also, differential methods for the evaluation of the measurement signals can be used. In addition, the pulse duration and pulse repetition frequency can be adapted to the thermal relaxation time of the biological body or of the skin as well as overall the behavior of the measurement volume as a heat sink. With a suitable choice of the pulse power, the pulse duration and the pulse repetition frequency, between the pulses of the biological body or the measurement volume a large part of the supplied heat z. B. by heat conduction, convection, heat radiation or heat transport via moving media (blood in arteries and veins) are dissipated. As a result, a uniform permanent heating of the considered biological body is avoided.

In einer besonders geeigneten Messmethode wird die Wärmestrahlung nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts detektiert. Hierdurch können störende Untergründe im Messsignal eliminiert und die gewünscht zur detektierenden Veränderungen separiert werden. Da eine weitere periodische Eigenschaft in einem biologischen Körper eines Tieres oder Menschen die Herzschlagfrequenz ist, wird bevorzugt die Wärmestrahlung zusätzlich oder alternativ nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert. Durch ein solches Lock-In-Verfahren wird Bezug genommen auf die pulsierende Eigenschaft des Systems als Folge des Herzschlags, was sich in variierenden Geometrien, Drücken und Temperaturen sowie in sich daraus ergebenden variierenden Konzentrationen des Analyten niederschlägt. In einer bevorzugten Ausgestaltung wird die Wärmestrahlung nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren sowohl korreliert zur Herzfrequenz als auch korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts detektiert.In a particularly suitable measurement method, the heat radiation is detected by a lock-in method correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light. As a result, disturbing surfaces in the measurement signal can be eliminated and the desired to be detected for the changes to be detected. Since another periodic property in a biological body of an animal or human is the heartbeat frequency, the heat radiation is preferably additionally or alternatively detected after a lock-in process correlated to a heart rate of the biological body. Such a lock-in process refers to the pulsatile nature of the system as a result of the heartbeat, which is reflected in varying geometries, pressures and temperatures, and in resulting varying concentrations of the analyte. In a preferred embodiment, the heat radiation is detected by a double lock-in method both correlated to the heart rate and correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light.

In einer Variante des Verfahrens wird die Wärmestrahlung breitbandig integriert detektiert. Insbesondere wird als Messgröße eine lokale Temperatur des Körpers oder eine lokale Temperaturerhöhung des Körpers ermittelt. Eingestrahltes Licht wird hierbei beispielsweise über einen geeigneten Spektralfilter vom Messsignal abgetrennt.In a variant of the method, the heat radiation is detected integrated broadband. In particular, a local temperature of the body or a local temperature increase of the body is determined as the measured variable. In this case, irradiated light is separated from the measurement signal, for example, via a suitable spectral filter.

Um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis weiter zu verbessern, wird bevorzugt der Körper mit polarisiertem Licht bestrahlt, wobei die Wärmestrahlung mit einem Polarisationsfilter beobachtet wird. Hierdurch kann der direkte Fresnel-Reflex diskriminiert werden. Zusätzlich oder alternativ kann der Körper streifend mit dem Licht bestrahlt werden. Als Folge fällt nur sehr wenig an der Oberfläche des Körpers reflektiertes und gestreutes Licht in den Detektorstrahlengang.In order to further improve the signal-to-noise ratio, it is preferable to irradiate the body with polarized light while observing the heat radiation with a polarizing filter. As a result, the direct Fresnel reflex can be discriminated. Additionally or alternatively, the body may be grazingly irradiated with the light. As a result, very little light reflected and scattered on the surface of the body falls into the detector beam path.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung wird die Wärmestrahlung spektral aufgelöst detektiert, wobei zur Bestimmung des Werts der Messgröße zusätzlich das Emissionsspektrum des Analyten berücksichtigt wird. Mit Detektion der Wärmestrahlung kann somit auch der spektrale Verlauf des Emissionsgrads beobachtet werden, so dass Effekte aufgrund der Variabilität der Oberfläche des biologischen Körpers reduziert werden können. Mit anderen Worten kann im detektierten Wärmespektrum das für den Analyten charakteristische Emissionsspektrum oder einzelne Banden hiervon identifiziert werden. Deren Intensität kann zur Kalibration des Messsignals verwendet werden.In a further preferred embodiment, the heat radiation is detected spectrally resolved, wherein the emission spectrum of the analyte is additionally taken into account for determining the value of the measured variable. With detection of the heat radiation, the spectral course of the emissivity can thus be observed, so that effects due to the variability of the surface of the biological body can be reduced. In other words, the characteristic of the analyte in the detected heat spectrum Emission spectrum or individual bands thereof are identified. Their intensity can be used to calibrate the measurement signal.

Bevorzugt wird der Körper mit einer durchstimmbaren Lichtquelle, z. B. mit einem Halbleiterlaser, insbesondere mit einem Quantenkaskadenlaser oder Interbandkaskadenlaser bestrahlt. Insbesondere ein Quantenkaskadenlaser ist in der Lage, mit hoher Güte innerhalb des Fingerprint-Bereichs schmalbandig eine Wellenlänge zu emittieren. Zugleich weist ein derartiger Laser eine Durchstimmbarkeit von etwa 20% der Zentralwellenlänge auf. Beispielsweise kann ein Quantenkaskadenlaser eingesetzt sein, der durchstimmbar Licht mit einer Wellenlänge zwischen 8 μm und 10 μm zu emittieren. In diesem Bereich liegen charakteristische Absorptionsbanden von Glucose als einem bevorzugt zu beobachtenden Analyten.Preferably, the body is provided with a tunable light source, e.g. B. irradiated with a semiconductor laser, in particular with a quantum cascade laser or Interbandkaskadenlaser. In particular, a quantum cascade laser is capable of emitting a high-quality narrow-band wavelength within the fingerprint region. At the same time, such a laser has a tunability of about 20% of the central wavelength. For example, it is possible to use a quantum cascade laser that can tunably emit light with a wavelength between 8 μm and 10 μm. In this range are characteristic absorption bands of glucose as a preferably observed analyte.

In einer anderen Variante wird zur Beleuchtung des Körpers eine breitbandig emittierende Lichtquelle eingesetzt. Der jeweils einzustrahlende Wellenlängenbereich kann dann beispielsweise durch Filterung selektiv ausgewählt werden. Als eine im IR-Bereich oder in einem IR-Teilbereich emittierende Lichtquelle kann insbesondere eine Wärmequelle eingesetzt sein. Eine solche Wärmequelle erlaubt eine ad hoc Einstrahlung eines ganzen Wellenlängenbereichs. Allerdings sind die Intensitäten breitbandig emittierender Lichtquellen in der Regel gegenüber durchstimmbaren, bei einer konkreten Wellenlänge emittierenden Lichtquelle niedriger und zeigen eine geringere Güte. Zudem muss die Wärmestrahlung der emittierenden Lichtquelle gut separiert werden.In another variant, a broadband emitting light source is used to illuminate the body. The particular wavelength range to be irradiated can then be selected selectively, for example by filtering. In particular, a heat source can be used as a light source emitting in the IR range or in an IR subarea. Such a heat source allows ad hoc irradiation of a whole wavelength range. However, the intensities of broadband emitting light sources are generally lower than tunable, emitting at a specific wavelength light source and show a lower quality. In addition, the heat radiation of the emitting light source must be well separated.

Vorteilhafterweise wird als Analyt Glucose betrachtet und als Messgröße der Glucose deren Konzentration bestimmt. Insbesondere kann das Verfahren insofern angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel, also die Konzentration von Glucose im Blut, zu ermitteln. Zur jeweiligen Messung am Körper eignet sich insbesondere das Handgelenk, ein Unterarm, ein Unterschenkel oder das Ohrläppchen, da dort Blutgefäße einfach zugänglich sind. Durch Einstrahlung von Licht im Fingerprint-Bereich gelangt man über verschiedene Hautschichten ohne Glucose in Bereiche mit interstitiellem Wasser, also mit Glucose, durch Fettgewebe (ohne Glucose) und durch Gefäße (mit Glucose). Es hat sich gezeigt, dass die Konzentration von Glucose im interstitiellen Wasser mit einer gewissen Zeitverzögerung der Konzentration von Glucose in Blut, also dem Blutzuckerspiegel, entspricht.Advantageously, glucose is considered as the analyte and its concentration is determined as the measured quantity of glucose. In particular, the method can be used insofar as to determine the blood sugar level, ie the concentration of glucose in the blood. For the respective measurement on the body, in particular the wrist, a forearm, a lower leg or the earlobe is suitable, since there blood vessels are easily accessible. By irradiation of light in the fingerprint area one arrives over different skin layers without glucose into areas with interstitial water, thus with glucose, by fat tissue (without glucose) and by vessels (with glucose). It has been shown that the concentration of glucose in the interstitial water with a certain time delay corresponds to the concentration of glucose in blood, so the blood sugar level.

Bevorzugt umfasst die Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers. Bei einem Analyten in Blut bieten hierzu gegebenenfalls die verschiedenen Konzentrationen in Arterien und Venen eine geeignete Möglichkeit zu einer Kalibrierung. Auch kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die Konzentrationen des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut zueinander korreliert sind. Auch kann der Patient zu einer inneren Kalibrierung insbesondere im Falle von Glucose den Analyten zu sich nehmen und nachfolgend der zeitliche Verlauf des Anstiegs der Konzentration des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut beobachtet werden. In einer anderen oder zusätzlichen Variante wird zur Festlegung eines Wertes der Messgröße des Analyten auf eine externe Kalibrierung zurückgegriffen. Beispielsweise kann dem Körper eine Körperflüssigkeit oder ein Körpergewebe mit einer bestimmten Konzentration eines Analyten entnommen und extern mit der für das angegebene Verfahren vorgesehenen Messapparatur untersucht werden. Bei der nicht-invasiven Messung unmittelbar am lebenden Körper wird dann ein Bezug zwischen dem erfassten Messsignal und dem aus der externen Messung bekannten Messsignal hergestellt und hieraus auf den konkreten Wert der im Körper erfassten Messgröße des Analyten geschlossen.The determination of the value of the measured variable in a specific structure of the body preferably comprises an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at another observation location of the body. For example, for an analyte in blood, the various concentrations in arteries and veins may provide a convenient way to calibrate. It is also possible to exploit the fact that the concentrations of the analyte in interstitial water and in blood are correlated with one another. Also, for internal calibration, especially in the case of glucose, the patient may take the analyte and subsequently observe the time course of the increase in the concentration of the analyte in the interstitial water and in blood. In another or additional variant, an external calibration is used to establish a value of the measured variable of the analyte. For example, a body fluid or a body tissue with a certain concentration of an analyte can be taken from the body and examined externally with the measuring apparatus provided for the specified method. In the non-invasive measurement directly on the living body, a relationship between the detected measurement signal and the measurement signal known from the external measurement is then established, and from this, the actual value of the measured variable of the analyte detected in the body is deduced.

Zur Detektion der Wärmestrahlung wird im einfachsten Falle ein Temperaturmessgerät oder eine Wärmebildkamera eingesetzt. Die Wärmestrahlung kann aber auch mit einer multispektralen Kamera zum Beispiel einem QWIP-Detektor (Quantum-Well-Infrared Photodetector) oder einem MCT-Detektor (Mercury Cadmium Telluride Photodetector) spektral aufgelöst erfasst werden.For the detection of heat radiation, a temperature measuring device or a thermal imaging camera is used in the simplest case. However, the thermal radiation can also be spectrally resolved with a multispectral camera, for example a QWIP detector (Quantum-Well-Infrared Photodetector) or an MCT detector (Mercury Cadmium Telluride Photodetector).

Die Temperaturerhöhung wird, falls man den Einfluss des Emissionsgrades durch einen multispektralen Ansatz quantifizieren kann, gegen die Plancksche Strahlungskurve gemessen. Hierbei wird insbesondere die Normaltemperatur des Körpers beachtet, infolgedessen stets eine intrinsische Wärmeabstrahlung als Basiskennlinie erfolgt. Die Temperaturerhöhung ist bei gegebener Geometrie ein direktes Maß für die im beobachteten Messvolumen enthaltene Konzentration des Analyten. Durch Leistungsvariation, Wellenlängenvariation und ortsaufgelöste, flächige Bildaufnahme erhält man einen deutlich überbestimmten Datensatz für die Auswertung der Konzentration des Analyten, der eine genügend nummerische Stabilität gewährleistet.The temperature increase, if the influence of the emissivity can be quantified by a multispectral approach, is measured against the Planckian radiation curve. In this case, in particular the normal temperature of the body is taken into account, as a result of which an intrinsic heat radiation always takes place as a basic characteristic curve. With a given geometry, the temperature increase is a direct measure of the concentration of the analyte contained in the observed measurement volume. By power variation, wavelength variation and spatially resolved, areal image acquisition one obtains a significantly overdetermined data set for the evaluation of the concentration of the analyte, which ensures sufficient numerical stability.

Die zweitgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, umfassend eine Lichtquelle zur Bestrahlung des Körpers mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich, einen Detektor zu einer Erfassung einer vom Körper ausgehenden Wärmestrahlung außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs, und eine Steuereinheit, die eingerichtet ist, aus der detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten zu schließen.The second object is achieved according to the invention by a device for the non-invasive determination of a measured quantity of an analyte in a biological body, comprising a light source for irradiating the body with light from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, a detector for detecting one from the body outgoing heat radiation outside of the irradiated Wavelength range, and a control unit which is adapted to close from the detected heat radiation to a value of the measured variable of the analyte.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den auf die Vorrichtung gerichteten Unteransprüchen. Dabei können die für das Verfahren jeweils genannten Vorteile sinngemäß auf die Vorrichtung übertragen werden.Further advantageous embodiments will become apparent from the dependent claims directed to the device. The advantages mentioned in each case for the method can be transferred analogously to the device.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt die einzige 1 schematisch eine Vorrichtung 1 zur nichtinvasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem menschlichen Körper mittels des vorbeschriebenen Verfahrens. Insbesondere ist die dargestellte Vorrichtung 1 zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in Blut ausgebildet. Als Teil des menschlichen Körpers 3 wird ein Unterarm 4 mit auf eine spezifische Abosorptionssignatur des Analyten, hier Glucose, abgestimmten Licht bestrahlt. Alternativ kann auch eine Fingerkuppe bestrahlt werden.An embodiment of the invention will be explained in more detail with reference to a drawing. The only one shows 1 schematically a device 1 for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a human body by means of the method described above. In particular, the illustrated device 1 designed to determine the concentration of glucose in blood. As part of the human body 3 becomes a forearm 4 with irradiated to a specific Abosorptionssignatur of the analyte, here glucose, matched light. Alternatively, a fingertip can be irradiated.

Die Vorrichtung 1 umfasst als eine Lichtquelle 6 zur Bestrahlung des Körpers 3 mit Licht 16 im IR-Spektralbereich einen durchstimmbaren Quantenkaskadenlaser 7. Der Quantenkaskadenlaser 7 emittiert durchstimmbar Licht mit Wellenlängen zwischen 8 μm und 10 μm, also im Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls. In diesem Bereich werden charakteristische Ringdeformationsschwingungen angeregt. Zur Beobachtung des Messsignals ist weiter ein Detektor 10 umfasst, der als eine multispektrale Wärmebildkamera 11 ausgebildet ist. Eine Steuereinheit 13 wertet das erfasste Messsignal des Detektors 10 aus, und ermittelt hieraus einen Wert für die Konzentration des Analyten, vorliegend einen Konzentrationswert für Glucose. Die Glucose-Konzentration wird über eine Ausgabeeinheit 14 angezeigt. Die infolge der Einstrahlung durch Absorption erfolgte lokale Temperaturerhöhung kann als direktes Maß für die Konzentration des Analyten, insbesondere der Glucose, herangezogen werden.The device 1 includes as a light source 6 for irradiation of the body 3 with light 16 in the IR spectral range a tuneable quantum cascade laser 7 , The quantum cascade laser 7 Transmissibly emits light with wavelengths between 8 μm and 10 μm, ie in the fingerprint range of the glucose molecule. In this area characteristic ring deformation vibrations are excited. To observe the measurement signal is further a detector 10 includes, as a multi-spectral thermal imager 11 is trained. A control unit 13 evaluates the detected measurement signal of the detector 10 from and determines therefrom a value for the concentration of the analyte, in this case a concentration value for glucose. The glucose concentration is via an output unit 14 displayed. The local increase in temperature as a result of the absorption by absorption can be used as a direct measure of the concentration of the analyte, in particular of the glucose.

Der Körper 3 wird mit gepulstem Licht 16 des Quantenkaskadenlasers 7 bestrahlt. Die Pulswiederholfrequenz beträgt hierbei einige 10 kHz. Die Pulsdauer ist mit einigen 100 ns gewählt. Die Pulsleistung beträgt einige 10 mW. Das Licht 16 dringt etwa 50 μm bis 100 μm tief in den Körper 3 bzw. Unterarm 4 ein und wird dort von im interstitiellen Wasser der Epidermis oder in Blut von oberflächennahen Gefäßen enthaltenen Glucose-Molekülen absorbiert. In Gewebebereichen des Körpers 3 ohne Glucose, beispielsweise in der Oberhaut oder in Knochen, findet keine selektive Absorption statt. Der lokal bestrahlte Bereich am Körper 3 weist eine Größe von wenigen mm auf. Infolge der lokalen Absorption durch Glucose-Moleküle findet eine lokale Erwärmung des umgebenden Gewebes im Körper 3 statt. Durch Wärmeleitung, Konvektion und Wärmetransport über bewegte Medien strahlt der Körper 3 schließlich an seiner Oberfläche als Sekundäreffekt der Absorption Wärmestrahlung 18 ab. Die nach Absorption resultierende Wärmestrahlung 18 wird extern durch den Detektor 10 breitbandig integriert und einer Temperaturerhöhung gegenüber der Normaltemperatur des Körpers zugeordnet. Alternativ wird die Wärmestrahlung spektral aufgelöst aufgenommen, und hierbei aus dem enthaltenen Emissionsspektrum weitere selektive Information zur Auswertung herangezogen. Insbesondere kann hierbei die Temperaturerhöhung durch Abgleich mit der Planckschen Strahlungskurve des bei Normaltemperatur abstrahlenden Körpers ermittelt werden. Zur Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses ist im Detektorstrahlengang ein Spektralfilter 20 und ein Polarisationsfilter 21 angeordnet. Der Spektralfilter 20 blendet den Wellenlängenbereich des eingestrahlten Lichts 16 aus. Infolge des streifenden Einfalls gerät auch kaum oder nur äußerst wenig Reflektionslicht in den Detektor 10.The body 3 is using pulsed light 16 of the quantum cascade laser 7 irradiated. The pulse repetition frequency is a few 10 kHz. The pulse duration is chosen with some 100 ns. The pulse power is a few 10 mW. The light 16 penetrates about 50 μm to 100 μm deep into the body 3 or forearm 4 and is absorbed there by the glucose molecules contained in the interstitial water of the epidermis or in blood of near-surface vessels. In tissue areas of the body 3 without glucose, for example in the epidermis or in bone, no selective absorption takes place. The locally irradiated area on the body 3 has a size of a few mm. As a result of local absorption by glucose molecules local heating of the surrounding tissue takes place in the body 3 instead of. Through heat conduction, convection and heat transport via moving media radiates the body 3 finally on its surface as a secondary effect of absorption heat radiation 18 from. The heat radiation resulting after absorption 18 is externally by the detector 10 integrated broadband and associated with a temperature increase compared to the normal temperature of the body. Alternatively, the heat radiation is recorded spectrally resolved, and in this case used for the evaluation of the contained emission spectrum more selective information. In particular, in this case the temperature increase can be determined by comparison with the Planck's radiation curve of the body radiating at normal temperature. To improve the signal-to-noise ratio in the detector beam path is a spectral filter 20 and a polarizing filter 21 arranged. The spectral filter 20 Hides the wavelength range of the incident light 16 out. As a result of the grazing incidence hardly or only very little reflection light gets into the detector 10 ,

Von der Steuereinheit 13 sind weiter ein Lock-In-Verstärker 22a und ein Lock-In-Verstärker 22b umfasst. Der Lock-In-Verstärker 22a korreliert das vom Detektor 10 empfangene Messsignal mit der Pulswiederholfrequenz der Lichtquelle 6. Der Lock-In-Verstärker 22b korreliert das erhaltene Messsignal mit der Herzschlagfrequenz des untersuchten Patienten, die über einen geeigneten Drucksensor erfasst wird. In einer bevorzugten Variante korreliert der Lock-In-Verstärker 22b nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren das erhaltene Ausgangssignal des Lock-In-Verstärkers 22a mit der Herzschlagfrequenz.From the control unit 13 are still a lock-in amplifier 22a and a lock-in amplifier 22b includes. The lock-in amplifier 22a this correlates with the detector 10 received measurement signal with the pulse repetition frequency of the light source 6 , The lock-in amplifier 22b the measurement signal obtained correlates with the heartbeat frequency of the examined patient, which is detected by a suitable pressure sensor. In a preferred variant, the lock-in amplifier correlates 22b after a double lock-in process, the obtained output signal of the lock-in amplifier 22a with the heart rate.

Im Unterarm 4 sind Unterarmknochen 23, Venen 24, Arterien 26 oder Muskeln und Sehnen 27 sichtbar, die sich in ihrem Glucose-Anteil unterscheiden. Bei einer Variation des Beobachtungsraums wird sich die beobachtete lokale Temperaturerhöhung verändern, da einmal mehr und einmal weniger der Glucose-haltigen Strukturen oder Gewebe überstrichen bzw. beobachtet werden. Aus diesen Variationen kann in Kenntnis der Anatomie des untersuchten Körpers 3 eine intrinsische Kalibration durch die Steuereinheit 13 vorgenommen werden.In the forearm 4 are forearm bones 23 , Veins 24 , Arteries 26 or muscles and tendons 27 visible, which differ in their glucose content. In a variation of the observation space, the observed local temperature increase will change, since once more and once less of the glucose-containing structures or tissues are covered or observed. From these variations, knowing the anatomy of the body being examined 3 an intrinsic calibration by the control unit 13 be made.

Die Steuereinheit 13 ist auch dazu eingerichtet, durch Variation der Leistungsdichte und der Wellenlänge des Lichts 16 mehrfach die Wärmestrahlung 18 zu beobachten. Dadurch liegt zur Bestimmung der Konzentration des Analyten ein überbestimmter Datensatz vor, welches zu einer numerisch stabilen Auswertung herangezogen werden kann.The control unit 13 is also set up by varying the power density and the wavelength of the light 16 several times the heat radiation 18 to observe. As a result, there is an overdetermined data set for determining the concentration of the analyte, which can be used for a numerically stable evaluation.

Bezugszeichenliste LIST OF REFERENCE NUMBERS

11: Vorrichtungcontraption
33: biologischer Körperbiological body
44: Armpoor
66: Lichtquellelight source
77: QuantenkaskadenlaserQuantum Cascade Lasers
1010: Detektordetector
1111: multispektrale Wärmebildkameramultispectral thermal imaging camera
1313: Steuereinheitcontrol unit
1414: Ausgabeeinheitoutput unit
1616: Lichtlight
1818: Wärmestrahlungthermal radiation
2020: Spektralfilterspectral
2121: Polarisationsfilterpolarizing filter
22a22a: Lock-In-VerstärkerLock-in amplifier
22b22b: Lock-in-VerstärkerLock-in amplifier
2323: Unterarmknochenforearm bones
2424: Venevein
2626: Arterieartery
2727: Muskel, SehneMuscle, tendon

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

MA Pleitez et al., "In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy", Analytical Chemistry 2013, Vol. 85 (2), pp. 1013-1020 [0004]
Z. Zalevsky, J. Garcia, "Laser Based Biomedical Studies - Simultaneous and Contactless", BioPhotonic 3, 2012, pp. 30-33 [0004]
K.-U. Jagemann et al., "Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Blood / Tissue Glucose Using Neural Networks," Journal of Physical Chemistry, Vol. 191, 1995, pp. 179-190 [0004]
K. Yamakoshi et al. "Pulse Glucometry: A New Approach to Noninvasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry", Journal of Biomedical Optics, Vol. 11 (5), 2006, pp. 1-11 [0004]
Xinxin Guo et al., "Noninvasive gucose detection in human skin using wavelength-modulated differential photothermal radiometry", Biomedical Optical Express, Vol. 3 (11), 2012, pp. 3012-3021 [0004]

Claims

Method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body ( 3 ), whereby automatically the body ( 3 ) locally with light ( 16 ) of a light source ( 6 ) is irradiated from a wavelength range tuned to an absorbance signature of the analyte, wherein at least a portion of the light enters the body ( 3 ) and is absorbed by the analyte, whereby the body ( 3 ) is at least locally heated due to absorption by the analyte, 3 ) radiated heat radiation ( 18 ) is detected outside the irradiated wavelength range, and wherein from the thus detected thermal radiation ( 18 ) is closed to a value of the measured variable of the analyte.

The method of claim 1, wherein the body ( 3 ) with light ( 16 ) is irradiated from an IR subregion, in particular from a wavelength range with wavelengths between 8 μm and 11 μm.

Method according to claim 1 or 2, wherein the wavelength of the irradiated light ( 16 ) is varied during the measurement, and wherein for different wavelengths in each case the radiated heat radiation ( 18 ) is detected.

Method according to one of the preceding claims, wherein the power density of the incident light ( 16 ) is varied during the measurement, and wherein for different power densities each of the radiated heat radiation ( 18 ) is detected.

Method according to one of the preceding claims, wherein the light ( 16 ) is pulsed.

Method according to claim 4, wherein the heat radiation ( 18 ) after a lock-in process in synchronism with the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light ( 16 ) is detected.

Method according to one of the preceding claims, wherein the heat radiation ( 18 ) is detected in synchronism with a heart rate of the biological body after a lock-in procedure.

Method according to one of the preceding claims, wherein the heat radiation ( 18 ) is detected broadband integrated, in particular a local temperature of the body is determined.

Method according to one of the preceding claims 1 to 8, wherein the heat radiation ( 18 ) is detected spectrally resolved, and wherein the emission spectrum of the analyte is additionally taken into account for determining the value of the measured variable.

Method according to one of the preceding claims, wherein the body ( 3 ) with polarized light ( 16 ) is irradiated, and wherein the heat radiation ( 18 ) with a polarizing filter ( 21 ) is observed.

Method according to one of the preceding claims, wherein the heat radiation ( 18 ) with the incident light ( 16 ) hiding spectral filter ( 20 ) is observed.

Method according to one of the preceding claims, wherein the body ( 3 ) grazing with the light ( 16 ) is irradiated.

Method according to one of the preceding claims, wherein the body ( 3 ) with a tunable light source ( 6 ), in particular with a quantum cascade laser ( 7 ), is irradiated.

Method according to one of the preceding claims, wherein glucose is considered as the analyte and the concentration of glucose is determined as its concentration.

Method according to one of the preceding claims, wherein the determination of the value of the measured variable in a specific structure of the body ( 3 ) an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at another observation location of the body ( 3 ).

Contraption ( 1 ) for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body ( 3 ) comprising a light source ( 6 ) for irradiation of the body ( 3 ) with light ( 16 ) from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, a detector ( 10 ) for detecting one of the body ( 3 ) outgoing heat radiation ( 18 ) outside the irradiated wavelength range, and a control unit ( 13 ), which is set up, from the detected thermal radiation ( 18 ) to conclude a value of the measured variable of the analyte.

Contraption ( 1 ) according to claim 16, wherein the light source ( 6 ) in an IR subregion, in particular in a wavelength range with wavelengths between 6 and 16 microns, is tunable.

Contraption ( 1 ) according to claim 16 or 17, wherein the light source ( 6 ), light ( 16 ) with variable wavelength, and wherein the control unit ( 13 ), the light source ( 6 ) to a variation of the wavelength of the incident light ( 16 ) to control during the measurement and to detect the radiated heat radiation for different wavelengths.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 18, wherein the light source ( 6 ), light ( 16 ) with variable power density, and wherein the control unit ( 13 ), the light source ( 6 ) to a variation of the power density of the incident light ( 16 ) during the measurement and to detect the radiated heat radiation for different power densities.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 19, wherein the light source ( 6 ) is pulsed operable.

Contraption ( 1 ) according to claim 20, wherein the detector ( 10 ) a lock-in amplifier ( 22a ), which is set up, the heat radiation ( 18 ) correlates to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light ( 16 ) to detect.

Method according to one of claims 16 to 21, wherein the detector ( 10 ) a lock-in amplifier ( 22b ), which is set up, the heat radiation ( 18 ) correlates to a heart rate of the biological body ( 3 ) to detect.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 22, wherein the detector ( 10 ), the heat radiation ( 18 ) broadband, in particular the temperature of the body ( 3 ) to detect locally.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 22, wherein the detector ( 10 ), the heat radiation ( 18 ) spectrally resolved, in particular as a multispectral camera ( 11 ) is trained.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 24, wherein the light source ( 6 ) for the emission of polarized light ( 16 ), and wherein in the detection beam path a polarization filter ( 21 ) is arranged.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 25, wherein in the detection beam path the wavelength of the incident light ( 16 ) hiding spectral filter ( 20 ) is arranged.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 26, wherein the light source ( 6 ) to a grazing illumination of the body ( 3 ) is aligned.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 27, wherein as light source ( 6 ) a tunable light source ( 6 ), in particular a quantum cascade laser ( 7 ) is included.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 27, wherein the control unit ( 13 ) is set up to determine the concentration of glucose as a measured variable.

Contraption ( 1 ) according to one of claims 16 to 28, wherein the control unit ( 13 ) for determining the value of the measured variable in a specific structure of the body ( 3 ) an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at another observation location of the body ( 3 ).