DE102015007871B4

DE102015007871B4 - Method and device for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body

Info

Publication number: DE102015007871B4
Application number: DE102015007871.2A
Authority: DE
Inventors: Hans Dieter Tholl; Mathias Glasmacher
Original assignee: SAMTD & Co KG GmbH
Current assignee: Samtd & Co Kg De GmbH
Priority date: 2014-08-09
Filing date: 2015-06-20
Publication date: 2022-10-20
Anticipated expiration: 2035-06-21
Also published as: DE102015007871A1

Abstract

Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), wobei automatisiert der Körper (3) lokal mit Licht (12) eines zur Anregung wenigstens einer Fundamentalschwingung des Analyten abgestimmten ersten Wellenlängenbereichs bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts (12) in den Körper (3) eindringt und vom Analyten unter Anregung der wenigstens einen Fundamentalschwingung absorbiert wird, wobei vom Körper (3) ausgehendes Licht detektiert und darin die Signatur wenigstens einer mit der angeregten Fundamentalschwingung gekoppelten Kombinationsschwingung des Analyten identifiziert wird, und wobei aus einer Eigenschaft der Signatur auf den Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.Method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body (3), wherein the body (3) is automatically irradiated locally with light (12) of a first wavelength range tuned to excite at least one fundamental oscillation of the analyte, wherein at least part of the Light (12) penetrates into the body (3) and is absorbed by the analyte with excitation of the at least one fundamental oscillation, light emanating from the body (3) being detected and the signature of at least one combination oscillation of the analyte coupled to the excited fundamental oscillation being identified therein, and whereby the value of the measured variable of the analyte is inferred from a property of the signature.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, und wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird. Die Erfindung betrifft weiter eine zur Durchführung des Verfahrens entsprechend ausgebildete Vorrichtung. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit einer nicht-invasiven Bestimmung des Blutzuckerspiegels.The invention relates to a method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, the body being automatically irradiated locally with light from a wavelength range tailored to an absorption signature of the analyte, and at least part of the light penetrating the body and is absorbed by the analyte. The invention further relates to a device designed accordingly for carrying out the method. In particular, the invention deals with a non-invasive determination of the blood sugar level.

Grundsätzlich ist es wünschenswert, biomedizinische Parameter in-vivo und nicht-invasiv bestimmen zu können. Damit können insbesondere für eine Diagnose erforderliche und wiederkehrend oder häufig zu überprüfende Parameter schmerzfrei und ohne einen Eingriff an einem menschlichen oder tierischen Körper ermittelt werden. Gerade eine nicht-invasive Bestimmung einer Messgröße eines im Körper enthaltenen Analyten gestaltet sich jedoch schwierig, da durch die Vielzahl von sich in ihren physikalischen und chemischen Parametern unterscheidenden Strukturen eines biologischen Körpers, wie Haut, Muskeln, Sehnen, Knochen, Gefäße, Fettgewebe und Organgewebe, der Erhalt von konkret einem Analyten zuordenbaren Messsignalen erschwert ist. Zudem sind Messsignale aus dem Körperinneren grundsätzlich mit einem vergleichsweise schlechten Signal-zu-Rausch-Verhältnis belegt. Muss die Messgröße des Analyten für eine konkrete Struktur, beispielsweise in einem Blutgefäß ermittelt werden, so wird das Messergebnis zusätzlich durch die Umgebung verfälscht, wenn dort die Messgröße des Analyten einen anderen Wert aufweist. Interessierende Analyten sind beispielsweise Zucker, insbesondere Glucose, Alkohol, Drogen, Fette und Wasser, aber auch Hormone, Botenstoffe, Enzyme, Spurenelemente, Mineralien, Metalle, Medikamente und toxische Substanzen. Die Analyten können hierbei in fester, gasförmiger oder flüssiger Form vorliegen, wobei der Analyt insbesondere als eine Lösung in Körperflüssigkeiten oder in Körpergewebe gegeben sein kann.In principle, it is desirable to be able to determine biomedical parameters in vivo and non-invasively. In this way, in particular, parameters that are required for a diagnosis and are to be checked repeatedly or frequently can be determined painlessly and without an intervention on a human or animal body. However, a non-invasive determination of a measured variable of an analyte contained in the body is difficult because of the large number of structures in a biological body that differ in their physical and chemical parameters, such as skin, muscles, tendons, bones, vessels, fatty tissue and organ tissue , the receipt of measurement signals that can be specifically assigned to an analyte is made more difficult. In addition, measurement signals from inside the body generally have a comparatively poor signal-to-noise ratio. If the measured variable of the analyte has to be determined for a specific structure, for example in a blood vessel, the measurement result is also falsified by the environment if the measured variable of the analyte has a different value there. Interesting analytes are, for example, sugar, especially glucose, alcohol, drugs, fats and water, but also hormones, messenger substances, enzymes, trace elements, minerals, metals, drugs and toxic substances. The analytes can be present in solid, gaseous or liquid form, in which case the analyte can be present in particular as a solution in body fluids or in body tissue.

Zu einer nicht-invasiven Ermittlung von biomedizinischen Parametern eignen sich bekanntermaßen insbesondere optische Methoden, die durch Streuung, Transmission, Absorption, Reflexion, Polarisation, Phasenänderung, Fluoreszenz, photoakustische Anregung oder photothermische Anregung in der Lage sind, die Anwesenheit des gesuchten Analyten zu detektieren. Je nach Methode kann aus dem Detektionssignal dann mit einer entsprechenden Messgenauigkeit ein Wert für die gewünschte Messgröße, wie beispielsweise ein Wert für eine Konzentration, bestimmt werden. Insbesondere kann nach einer spezifischen Absorption durch Einstrahlung eines auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Lichts bestimmter Wellenlänge ein für den Analyten selektives Messsignal erhalten werden, das eine quantitative Erfassung erlaubt.As is known, optical methods are particularly suitable for a non-invasive determination of biomedical parameters, which are able to detect the presence of the sought-after analyte through scattering, transmission, absorption, reflection, polarization, phase change, fluorescence, photoacoustic excitation or photothermal excitation. Depending on the method, a value for the desired measured variable, such as a value for a concentration, can then be determined from the detection signal with a corresponding measurement accuracy. In particular, after a specific absorption, a measurement signal that is selective for the analyte and allows quantitative detection can be obtained by irradiating a light of a specific wavelength that is matched to an absorption signature of the analyte.

Beispielsweise ist aus M.A. Pleitez et al., „In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy“, Analytical Chemistry 2013, Bd. 85 (2), S. 1013 - 1020 eine photoakustische Methode zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in menschlicher Epidermis bekannt. Dabei wird die Haut im Fingerprint-Bereich der Glucose mit Licht von Wellenlängen zwischen 8 µm und 10 µm, also im Bereich der Anregungsenergien von charakteristischen Ringdeformationsschwingungen, gepulst bestrahlt. Als Messsignal werden aus dem Körper austretende akustische Schwingungen detektiert, die als Folge der Absorption durch in interstitieller Flüssigkeit im Gewebe enthaltener Glucose entstehen. Licht in diesem Wellenlängenbereich dringt hierbei einige 10 µm in die Haut ein, so dass im interstitiellen Wasser die in der Epidermis enthaltene Glucose detektiert und bestimmt werden kann. Aus Z. Zalevsky, J. Garcia, „Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen - simultan und kontaktlos“, BioPhotonic 3, 2012, S. 30 - 33 ist weiter eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung des Alkohol- und des Glucosespiegels in Blut bekannt, wobei durch Beobachtung von Speckle-Mustern Hautvibrationen vermessen werden. Dazu wird die Haut mit einem Laser diffus beleuchtet und die durch Interferometrie gebildeten Speckle-Muster nachverfolgt. Ferner ist aus K.-U. Jagemann et al., „Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks“, Zeitschrift für Physikalische Chemie, Bd. 191, 1995, S. 179 - 190 eine nicht-invasive Bestimmung von Glucose in Blut oder Gewebe mittels NIR-Spektroskopie bekannt. Dort wird mit Licht im nahen infraroten Spektralbereich eingestrahlt. Als Messsignal werden Spektren in diffuser Reflexion beobachtet. Zur Verbesserung des Messsignals ist weiter aus K. Yamakoshi et al. „Pulse Glucometry: A new Approach for Non-invasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry“, Journal of Biomedical Optics, Bd. 11 (5), 2006, S.1-11 bekannt, NIR-Spektren mit dem Herzschlag zu korrelieren. Aus Xinxin Guo et al., „Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry“, Biomedical Optics Express, Bd. 3(11), 2012, S. 3012 - 3021 ist es ferner bekannt, die Glucose-Konzentration in Haut mittels eines photothermischen Up-Convertierungs-Prozesses durch gleichzeitige Einstrahlung von Laserlicht zweier diskreter Wellenlängen unter Beobachtung des differentiellen Emissionsspektrums zu ermitteln.For example, M.A. Pleitez et al., "In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy", Analytical Chemistry 2013, Vol. 85 (2), pp. 1013 - 1020 a photoacoustic method for determining the concentration of glucose known in human epidermis. The skin in the fingerprint area of the glucose is irradiated in a pulsed manner with light of wavelengths between 8 µm and 10 µm, i.e. in the range of the excitation energies of characteristic ring deformation oscillations. Acoustic oscillations emerging from the body are detected as a measurement signal, which arise as a result of absorption by glucose contained in interstitial fluid in the tissue. Light in this wavelength range penetrates a few 10 µm into the skin, so that the glucose contained in the epidermis can be detected and determined in the interstitial water. From Z. Zalevsky, J. Garcia, "Laser-based biomedical examinations - simultaneously and without contact", BioPhotonic 3, 2012, p Skin vibrations can be measured by observing speckle patterns. For this purpose, the skin is illuminated diffusely with a laser and the speckle patterns formed by interferometry are tracked. Furthermore, from K.-U. Jagemann et al., "Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks", Journal of Physical Chemistry, Vol. 191, 1995, pp. 179-190 a non-invasive determination of glucose in blood or tissue using NIR spectroscopy. There, light in the near infrared spectral range is irradiated. Spectra in diffuse reflection are observed as a measurement signal. To improve the measurement signal, K. Yamakoshi et al. "Pulse Glucometry: A new Approach for Non-invasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry", Journal of Biomedical Optics, Vol. 11 (5), 2006, p.1-11, associates NIR spectra with the heartbeat correlate. From Xinxin Guo et al., "Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry", Biomedical Optics Express, Vol. 3(11), 2012, pp. 3012 - 3021 it is also known that the glucose concentration in skin using a photothermal up-conversion process by simultaneous irradiation of laser light of two discrete wavelengths while observing the differential emission spectrum.

Die bisher bekannten Methoden zu einer in-vivo nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper erreichen nicht die für klinische Anwendungen gewünschte Sensitivität und Spezifität. Einige dieser Methoden sind zudem aufgrund der Komplexität der erforderlichen Messapparaturen und aufgrund der für die Messung benötigten Zeit nicht geeignet, von Patienten zu einer eigenen regelmäßigen Kontrolle der entsprechenden Messgröße des Analyten herangezogen bzw. benutzt zu werden. Insbesondere gibt es zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration noch kein nicht-invasives Verfahren, welches von an Diabetes erkrankten Personen selbst zu einer regelmäßigen Kontrolle zuhause eingesetzt werden könnte. Gleichwohl wäre dies wünschenswert, da die bisherigen Verfahren regelmäßig eine gegebenenfalls schmerzhafte Blutentnahme erforderlich machen, bzw. eine in gewissen Situationen sinnhafte, in kurzen Zeitabständen wiederholte Messung nicht praktikabel ist.The previously known methods for an in vivo non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body do not achieve the sensitivity and specificity desired for clinical applications. In addition, due to the complexity of the measuring equipment required and the time required for the measurement, some of these methods are not suitable for use by patients for their own regular monitoring of the corresponding measured variable of the analyte. In particular, there is still no non-invasive method for determining the blood sugar concentration that people suffering from diabetes could use themselves for regular checks at home. Nonetheless, this would be desirable, since the previous methods regularly necessitate a possibly painful blood sampling, or a measurement repeated at short time intervals, which makes sense in certain situations, is not practicable.

Aus der DE 198 41 217 B4 sind ein Gerät und ein Verfahren zur spektroskopischen Analyse von menschlichem oder tierischem Gewebe oder von Körperfluiden bekannt, bei denen Infrarotstrahlung zwischen 3 µm und 20 µm mittels einer faseroptischen Sonde das Gewebe oder Körperfluid im Modus einer gedämpften Totalreflexion beleuchtet und die vom Gewebe oder Körperfluid reflektierte Strahlung mittels Fourier-Transformations-Infrarotspektrometer empfangen und ausgewertet wird, um nichtinvasive In-vivo-Diagnosen von normalem, präkarzeriösem und karzeriösem Gewebe zu ermöglichen.From the DE 198 41 217 B4 discloses an apparatus and method for the spectroscopic analysis of human or animal tissue or body fluids, in which infrared radiation between 3 µm and 20 µm illuminates the tissue or body fluid in an attenuated total reflection mode by means of a fiber optic probe and the radiation reflected from the tissue or body fluid is received and evaluated using a Fourier transform infrared spectrometer to enable non-invasive in vivo diagnosis of normal, pre-cancerous and cancerous tissue.

In der EP 1 734 359 A1 ist ein Raman-spektroskopisches Analyseverfahren zur Ermittlung des Vorhandenseins bzw. der Konzentration eines Analyten in einer Probe beschrieben, bei dem die Probe mit schmalbandigem Primärlicht im nahen infraroten, sichtbaren oder ultravioletten Spektralbereich bestrahlt und durch Wechselwirkung des Primärlichts mit der Probe entstehendes Sekundärlicht, dessen Spektrum mindestens eine Raman-Linie enthält, ausgewertet wird.In the EP 1 734 359 A1 describes a Raman spectroscopic analysis method for determining the presence or concentration of an analyte in a sample, in which the sample is irradiated with narrow-band primary light in the near infrared, visible or ultraviolet spectral range and secondary light produced by the interaction of the primary light with the sample, whose spectrum contains at least one Raman line, is evaluated.

Die DE 691 04 203 T2 offenbart ein Verfahren und ein Gerät zur Messung des Blut-Glucose-Gehaltes in-vivo, wobei das Gewebe mit Infrarotlicht einer Messwellenlänge, bei welcher Glucose eine ausgeprägte Absorption zeigt, und mit Infrarotlicht einer davon verschiedenen Referenzwellenlänge, bei der Glucose eine geringe Absorption zeigt, bestrahlt und die durch die Glucose hervorgerufene Absorption ausgewertet wird.the DE 691 04 203 T2 discloses a method and a device for measuring the blood glucose content in vivo, the tissue being treated with infrared light of a measurement wavelength at which glucose exhibits pronounced absorption and with infrared light of a different reference wavelength at which glucose exhibits low absorption, irradiated and the absorption caused by the glucose is evaluated.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein alternatives nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper anzugeben, welches das Potential für eine Anwendung im Consumer-Markt oder im klinischen Alltag bietet, so dass der Patient eigenständig Messungen zur Kontrolle der jeweiligen Messgröße durchführen kann.The invention has for its object to provide an alternative non-invasive method for determining a measured variable of an analyte in a biological body, which offers the potential for use in the consumer market or in everyday clinical practice, so that the patient can independently take measurements to control the respective measurand can perform.

Weiter liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine zur Durchführung des angegebenen Verfahrens geeignete Vorrichtung anzugeben, die die Möglichkeit zu einer Weiterentwicklung in ein Consumer-Produkt oder für den klinischen Alltag bietet.The invention is also based on the object of specifying a device which is suitable for carrying out the specified method and which offers the possibility of further development into a consumer product or for everyday clinical use.

Die erstgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper gelöst, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht eines zur Anregung wenigstens einer Fundamentalschwingung des Analyten abgestimmten ersten Wellenlängenbereichs bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten unter Anregung der wenigstens einen Fundamentalschwingung absorbiert wird, wobei vom Körper ausgehendes Licht detektiert und darin die Signatur wenigstens einer mit der angeregten Fundamentalschwingung gekoppelten Kombinationsschwingung des Analyten identifiziert wird, und wobei aus einer Eigenschaft der Signatur auf den Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.The first-mentioned object is achieved according to the invention by a method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, the body being automatically irradiated locally with light of a first wavelength range tailored to excite at least one fundamental oscillation of the analyte, with at least part of the light penetrates into the body and is absorbed by the analyte with excitation of the at least one fundamental oscillation, light emanating from the body being detected and the signature of at least one combination oscillation of the analyte coupled to the excited fundamental oscillation being identified therein, and a property of the signature being used to determine the value of the Measured variable of the analyte is closed.

Die Erfindung geht dabei in einem ersten Schritt von der Überlegung aus, dass sich das Absorptionsspektrum eines insbesondere organischen Analyten in seinem Fingerprint-Bereich, der grob zwischen 6 µm und 16 µm liegt, charakteristisch von dem von Wasser unterscheidet. Allerdings sind die Absorptionskoeffizienten von Wasser auch in diesem Wellenlängenbereich sehr hoch. Insofern dringt nur ein geringer Anteil des auf eine charakteristische Absorptionssignatur im Fingerprint-Bereich des Analyten abgestimmten Lichts in den biologischen Körper ein, um dort mit dem tieferliegenden Analyten wechselwirken zu können. Ein noch deutlich geringerer Anteil an Licht verlässt infolge der mit der Absorption verbundenen charakteristischen Rückstreuung den Körper und steht zur Detektion zur Verfügung. Das gewünschte Messsignal weist demnach grundsätzlich ein sehr niedriges Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf.In a first step, the invention is based on the consideration that the absorption spectrum of an analyte, in particular an organic one, differs characteristically from that of water in its fingerprint range, which is roughly between 6 μm and 16 μm. However, the absorption coefficients of water are also very high in this wavelength range. In this respect, only a small proportion of the light, which is tuned to a characteristic absorption signature in the fingerprint area of the analyte, penetrates into the biological body in order to be able to interact there with the underlying analyte. A significantly smaller proportion of light leaves the body as a result of the characteristic backscatter associated with absorption and is available for detection. The desired measurement signal therefore basically has a very low signal-to-noise ratio.

In einem zweiten Schritt geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass das beobachtbare, für den Analyten an sich charakteristische Absorptionsspektrum bei Betrachtung in einer Streu-, Reflexions-, Emissions- oder Transmissionsgeometrie durch Wechselwirkung des Beobachtungslichts mit dem Körper an Aussagekraft verliert. Das Beobachtungslicht erfährt eine wellenlängenabhängige Dämpfung. Die Selektivität hinsichtlich des Analyten verringert sich.In a second step, the invention is based on the finding that the observable absorption spectrum, which is characteristic of the analyte per se, loses significance when viewed in a scattering, reflection, emission or transmission geometry due to the interaction of the observation light with the body. The observation light experiences a wavelength-dependent attenuation. The selectivity for the analyte decreases.

In einem dritten Schritt gelangt die Erfindung zur Erkenntnis, dass das Problem des niedrigen Signal-zu-Rausch-Verhältnisses und der geringen Selektivität bei Beobachtung der an sich charakteristischen Absorption des Analyten umgangen werden kann, wenn die Signatur einer Kombinationsschwingung des Analyten beobachtet wird, die mit einer für den Analyten charakteristischen Fundamentalschwingung gekoppelt ist. Dazu wird die Fundamentalschwingung, also eine für den Analyten charakteristische, weil das gesamte Molekül betreffende Schwingung, durch Einstrahlung von Licht abgestimmter Wellenlänge selektiv angeregt. Als Folge ändert sich die Besetzungszahl der Fundamentalschwingung und es ändern sich durch Schwingungskopplung zugleich die Grundschwingungen der Gerüststruktur. Diese spezifisch den Analyten betreffenden Änderungen können nun durch Beobachtung oder Anregung der Signatur einer mit der betrachteten Fundamentalschwingung gekoppelten Kombinationsschwingung erkannt und interpretiert werden. Durch das eingestrahlte Licht wird somit der Analyt selektiv angeregt. In einem anderen Wellenlängenbereich wird wiederum selektiv eine durch diese Einstrahlung bedingte spezifische Änderung des Analyten abgefragt. Die gegenüber dem Abfragestrahl zu kürzeren Wellenlängen verschobene Kombinationsschwingung kann in einem biologischen Körper wegen eines erhöhten Transmissionsgrades besser abgefragt werden. Der Anregungsstrahl selbst wird nicht zur Analyse des Analyten herangezogen.In a third step, the invention arrives at the finding that the problem of the low signal-to-noise ratio and the low selectivity when observing the characteristic absorption of the analyte can be circumvented if the signature of a combination vibration of the analyte is observed which is coupled to a fundamental vibration characteristic of the analyte. For this purpose, the fundamental vibration, ie a vibration that is characteristic of the analyte because it affects the entire molecule, is selectively excited by irradiation with light of a tuned wavelength. As a result, the occupation number of the fundamental vibration changes and the fundamental vibrations of the framework structure change at the same time due to vibrational coupling. These changes, which are specific to the analyte, can now be recognized and interpreted by observing or exciting the signature of a combination oscillation coupled to the fundamental oscillation under consideration. The analyte is thus selectively excited by the incident light. In another wavelength range, a specific change in the analyte caused by this irradiation is again selectively queried. The combination oscillation, which is shifted to shorter wavelengths compared to the interrogation beam, can be interrogated better in a biological body because of an increased degree of transmission. The excitation beam itself is not used to analyze the analyte.

Die Erfindung weist demnach gegenüber bekannten nicht-invasiven Methoden eine verbesserte Spezifität und ein verbessertes Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf. Die Abfrage der Signatur einer Kombinationsschwingung kann rasch und mit vergleichsweise einfachen spektroskopischen Mitteln erfolgen. Der Hub der zeitlichen Änderung des Messsignals als Folge der Anregung der Fundamentalschwingung ist zur Konzentration des Analyten innerhalb des Mess- bzw. Absorptionsvolumen proportional.The invention therefore has an improved specificity and an improved signal-to-noise ratio compared to known non-invasive methods. The signature of a combination oscillation can be queried quickly and with comparatively simple spectroscopic means. The range of the change in the measurement signal over time as a result of the excitation of the fundamental oscillation is proportional to the concentration of the analyte within the measurement or absorption volume.

Das Spektrum der Kombinationsschwingung kann sich insbesondere über eine Kopplung der Moden in den verschiedenen Wellenlängenbereichen infolge der Veränderung der Bindungslänge zwischen den schwingenden Atomen oder infolge einer Temperaturerhöhung durch das Bestrahlungslicht verschieben. Zusätzlich kann auch die Symmetrie der Schwingungsbande der Kombinationsschwingung verändert werden. Auch eine Analyse dieser Veränderungen lässt Rückschluss auf eine quantitative Messgröße des Analyten zu.The spectrum of the combination vibration can shift in particular via a coupling of the modes in the different wavelength ranges as a result of the change in the bond length between the oscillating atoms or as a result of a temperature increase due to the irradiation light. In addition, the symmetry of the vibration band of the combination vibration can also be changed. An analysis of these changes also allows conclusions to be drawn about a quantitative measured variable of the analyte.

Die entsprechende Signatur der Kombinationsschwingung kann in einem thermischen Emissionsspektrum ebenso erkannt wie durch eine Rückstreu-, Reflexions- oder Transmissions- bzw. Absorptionsmethode abgefragt werden. Das Messsignal kann eine spezifische Signalform aufweisen, ein spektrales Summensignal, eine Intensität oder Amplitude sein, oder in einer Änderung eines Signal- oder Rauschpegels bestehen. Zur Verbesserung des Signal-zu-Rauschverhältnisses können unterschiedliche Modulationsverfahren, Differentialverfahren oder Lock-in-Techniken eingesetzt werden. Die Einkopplung des Einstrahlungslichts in den Körper kann mit optischen Wellenleitern und/oder Faserbündeln verbessert werden.The corresponding signature of the combination oscillation can be detected in a thermal emission spectrum as well as be queried by a backscatter, reflection or transmission or absorption method. The measurement signal can have a specific signal form, be a spectral sum signal, have an intensity or amplitude, or consist of a change in a signal or noise level. Different modulation methods, differential methods or lock-in techniques can be used to improve the signal-to-noise ratio. The coupling of the incident light into the body can be improved with optical waveguides and/or fiber bundles.

Bevorzugt wird der Körper zur Abfrage der Signatur der Kombinationsschwingung des Analyten zusätzlich mit Probelicht bestrahlt, dessen Wellenlänge auf die Energie der mit der angeregten Fundamentalschwingung gekoppelten Kombinationsschwingung (zweiter Wellenlängenbereich) und/oder auf die Energie einer mit der Kombinationsschwingung gekoppelten weiteren Fundamentalschwingung (dritter Wellenlängenbereich) angepasst ist. Die Signatur der Kombinationsschwingung wird dann im vom Körper ausgehenden Licht im zweiten und/oder im dritten Wellenlängenbereich identifiziert. Vorteilhafterweise geschieht die Messung in Bezug zum Probelicht in einer Reflexions-, Rückstreu- oder Transmissionsgeometrie. Die durch selektive Anregung der Fundamentalschwingung des Analyten hervorgerufenen Änderungen in der der entsprechenden Kombinationsschwingung zugeordneten Schwingungsbande und/oder in der der weiteren mit der Kombinationsschwingung gekoppelten Fundamentalschwingung zugeordneten Bande kann dann in einfacher Art und Weise mit dem Probestrahl abgefragt werden.In order to query the signature of the combination vibration of the analyte, the body is preferably additionally irradiated with test light, the wavelength of which corresponds to the energy of the combination vibration coupled to the excited fundamental vibration (second wavelength range) and/or to the energy of a further fundamental vibration coupled to the combination vibration (third wavelength range). is adjusted. The signature of the combination vibration is then identified in the light emanating from the body in the second and/or in the third wavelength range. The measurement advantageously takes place in relation to the sample light in a reflection, backscatter or transmission geometry. The changes caused by selective excitation of the fundamental vibration of the analyte in the vibration band assigned to the corresponding combination vibration and/or in the band assigned to the further fundamental vibration coupled to the combination vibration can then be queried in a simple manner with the probe beam.

Bei einer Einstrahlung eines zur Anregung wenigstens einer Fundamentalbande abgestimmten ersten Wellenlängenbereichs werden bevorzugt die Verfahrensvarianten durchgeführt, wobei a) zusätzlich Probelicht eines zur Anregung der Kombinationsschwingung abgestimmten zweiten Wellenlängenbereichs eingestrahlt wird, und wobei die Signatur der Fundamentalschwingung im vom Körper ausgehenden Licht im zweiten und/oder dritten Wellenlängenbereich identifiziert wird, also insbesondere die Emission im Bereich der weiteren Fundamentalschwingung alleine oder zusätzlich gemessen wird, wobei b) zusätzlich Probelicht eines zur Anregung der weiteren Fundamentalschwingung abgestimmten dritten Wellenlängenbereichs eingestrahlt wird, und wobei die Signatur der Fundamentalschwingung im vom Körper ausgehenden Licht im zweiten und/oder dritten Wellenlängenbereich identifiziert, also insbesondere die Emission im Bereich der Kombinationsschwingung alleine oder zusätzlich gemessen wird, oder wobei c) zusätzlich Probelicht im zweiten und dritten Wellenlängenbereich eingestrahlt wird, und wobei die Signatur der Fundamentalschwingung im vom Körper ausgehenden Licht im zweiten und dritten Wellenlängenbereich identifiziert wird.When irradiating a first wavelength range tuned to excite at least one fundamental band, the method variants are preferably carried out, wherein a) test light of a second wavelength range tuned to excite the combination vibration is also radiated in, and the signature of the fundamental vibration in the light emanating from the body in the second and/or third wavelength range is identified, i.e. in particular the emission in the range of the further fundamental oscillation is measured alone or additionally, b) additional test light of a third wavelength range tuned to excite the further fundamental oscillation being irradiated, and the signature of the fundamental oscillation in the light emanating from the body in the second and/or third wavelength range identified, ie in particular the emission in the range of the combination oscillation alone or in addition is measured, or where c) test light in the second and third wavelength range is additionally irradiated, and where the signature of the fundamental oscillation is identified in the light emanating from the body in the second and third wavelength range.

In den Varianten a) und b) erfolgt die Messung der Emissionen bevorzugt breitbandig über die jeweils beobachtete Bande oder spektral aufgelöst mittels eines geeigneten Spektrometers. In Variante c) erfolgt die Beobachtung der Änderung im vom Körper ausgehenden Licht abhängig von der Anregung der Fundamentalschwingung bevorzugt mittels einer Transmissions- und/oder Reflexionsmessung unter Analyse der Streucharakteristik und der Polarisation analog einer Dreiwellenmischung in der nichtlinearen Optik.In variants a) and b), the emissions are preferably measured in a broadband manner across the band observed in each case, or resolved spectrally using a suitable spectrometer. In variant c), the change in the light emanating from the body is observed as a function of the excitation of the fundamental oscillation, preferably by means of a transmission and/or reflection measurement with analysis of the scattering characteristic and the polarization analogous to a three-wave mixture in nonlinear optics.

In allen Varianten werden vorteilhaft die Wellenlängen des eingestrahlten Lichts und des eingestrahlten Probelichts zueinander fest eingestellt, so dass Kombinationsbedingungen der Wellenzahlen (Energieerhaltung) zueinander gegeben sind. Beispielsweise werden die Wellenlängen aus den drei Wellenlängenbereich derart eingestellt, dass die Summe der Wellenzahlen im ersten und dritten Wellenlängenbereich (Fundamentalschwingungsbanden) der Wellenzahl aus dem zweiten Wellenlängenbereich (Kombinationsschwingungsbande) entspricht. Auch andere Kopplungen sind vorstellbar und möglich. Bei fest eingestellten Bedingungen der Wellenzahlen (synchroner Modus) hängt das beobachtete Emissionssignal bei Variation der abhängigen Wellenlängen insbesondere von dem eingestrahlten Licht zur Anregung der Fundamentalschwingung ab und zeigt einen vom Analyten abhängigen charakteristischen Verlauf. In einer alternativen Variante werden die Wellenlängen des eingestrahlten Lichts und des eingestrahlten Probelichts unabhängig voneinander durchgestimmt, was weitergehende Auswertungen des Messsignals bzw. Emissionssignals erlaubt.In all variants, the wavelengths of the irradiated light and the irradiated test light are advantageously set to one another in a fixed manner, so that combination conditions of the wave numbers (conservation of energy) are given in relation to one another. For example, the wavelengths from the three wavelength ranges are adjusted in such a way that the sum of the wave numbers in the first and third wavelength range (fundamental oscillation bands) corresponds to the wave number from the second wavelength range (combination oscillation band). Other couplings are also conceivable and possible. With fixed wave number conditions (synchronous mode), the observed emission signal depends in particular on the incident light for exciting the fundamental oscillation when the dependent wavelengths are varied and shows a characteristic curve dependent on the analyte. In an alternative variant, the wavelengths of the irradiated light and the irradiated test light are tuned independently of one another, which allows further evaluations of the measurement signal or emission signal.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens wird ein organischer Analyt betrachtet, wobei als erster Wellenlängenbereich der Fingerprint-Bereich des Analyten gewählt ist. In diesem Fingerprint-Bereich unterscheidet sich der Absorptionsgrad des Analyten hinlänglich gegenüber Wasser, so dass eine selektive Anregung erfolgen kann. Licht aus diesem Wellenlängenbereich dringt etwa 10 µm bis 100 µm in Haut ein, so dass der in diesem Bereich beispielsweise in interstitiellem Wasser enthaltene Analyt sowohl qualitativ als auch quantitativ bestimmt werden kann. In Rückstreugeometrie kann eine quantitative Bestimmung eines organischen Analyten beispielsweise über eine Fingermanschette oder dergleichen erfolgen.In a further preferred embodiment of the method, an organic analyte is considered, with the fingerprint range of the analyte being selected as the first wavelength range. In this fingerprint area, the degree of absorption of the analyte differs sufficiently from that of water so that selective excitation can take place. Light from this wavelength range penetrates about 10 µm to 100 µm into the skin, so that the analyte contained in this range, for example in interstitial water, can be determined both qualitatively and quantitatively. In backscatter geometry, a quantitative determination of an organic analyte can be carried out, for example, using a finger cuff or the like.

Vorteilhafterweise wird der Körper zur Anregung der Fundamentalschwingung des Analyten mit Licht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich zwischen 6 µm und 16 µm, also aus einem Bereich des mittleren bis langwelligen Infrarots (MWIR bis LWIR), bestrahlt. Weiter bevorzugt ist hierbei ein Bereich zwischen 8 µm und 11 µm, der den Fingerprint-Bereich von organischen Molekülen überstreicht.The body is advantageously irradiated with light from an IR sub-range, in particular from a wavelength range between 6 μm and 16 μm, ie from a range of medium to long-wave infrared (MWIR to LWIR) to stimulate the fundamental vibration of the analyte. A range between 8 μm and 11 μm, which covers the fingerprint range of organic molecules, is more preferred here.

Bevorzugt wird auch der Körper mit Probelicht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich zwischen 2 µm und 3 µm, also mit kurzwelligem Infrarot (SWIR), bestrahlt. In diesem Bereich, insbesondere unterhalb von 2,4 µm, ist gegenüber dem Anregungslicht der Transmissionsgrad in wasserhaltigem Gewebe erhöht. Die Abfrage der Kombinationsschwingung des Analyten erfolgt in einem Wellenlängenbereich außerhalb des Anregungsstrahls.The body is preferably also irradiated with test light from an IR sub-range, in particular from a wavelength range between 2 μm and 3 μm, ie with short-wave infrared (SWIR). In this range, in particular below 2.4 μm, the transmittance in water-containing tissue is increased compared to the excitation light. The interrogation of the combination vibration of the analyte takes place in a wavelength range outside the excitation beam.

Zweckmäßigerweise wird die Eigenschaft der Signatur der wenigsten einen Kombinationsschwingung im ausgehenden Licht abwechselnd mit und ohne Bestrahlung des Körpers mit Licht analysiert. Dadurch kann eine intrinsische Kalibration durchgeführt werden, die das Untergrundrauschen unterdrückt. In den Zeitabschnitten ohne Anregungslicht kann zusätzlich der zeitliche Verlauf des Messsignals herangezogen werden, um den Abbau der Beeinflussung durch die Absorption des Anregungslichts zu analysieren.The property of the signature of the at least one combination oscillation in the outgoing light is expediently analyzed alternately with and without irradiation of the body with light. In this way, an intrinsic calibration can be carried out that suppresses the background noise. In the periods without excitation light, the time profile of the measurement signal can also be used to analyze the reduction in the influence of the absorption of the excitation light.

In einer vorteilhaften weiteren Ausgestaltung wird das Licht gepulst eingestrahlt. Ebenso ist es bevorzugt, den Körper mit gepulstem Probelicht zu bestrahlen. Durch die gepulste Einstrahlung wird eine zu hohe Wärmebelastung des biologischen Körpers bzw. der Haut vermieden. Auch können Differenzialverfahren für die Auswertung der Messsignale genutzt werden.In an advantageous further embodiment, the light is irradiated in a pulsed manner. It is also preferred to irradiate the body with pulsed test light. The pulsed irradiation avoids excessive thermal stress on the biological body or the skin. Differential methods can also be used to evaluate the measurement signals.

Bevorzugt wird der Körper gepulst simultan oder abwechselnd mit Licht und Probelicht bestrahlt. Die alternierende Bestrahlung des Körpers bietet eine weitere Möglichkeit zur Verbesserung der Entkopplung zwischen Probelicht und Anregungslicht. Bei gleichzeitiger Bestrahlung wiederum können Differential- oder Lock-in-Techniken zur Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses eingesetzt werden.The body is preferably irradiated in a pulsed manner simultaneously or alternately with light and test light. The alternating irradiation of the body offers a further possibility to improve the decoupling between the sample light and the excitation light. On the other hand, with simultaneous irradiation, differential or lock-in techniques can be used to improve the signal-to-noise ratio.

In einer besonders geeigneten Messmethode wird das vom Körper ausgehende Licht nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts und/oder Probelichts detektiert. Mit anderen Worten ist ein Lock-In-Verstärker auf die entsprechende Pulswiederholfrequenz eingestellt. Hierdurch können störende Untergründe im Messsignal eliminiert und die gewünscht zur detektierenden Veränderungen separiert werden. Da eine weitere periodische Eigenschaft in einem biologischen Körper eines Tieres oder Menschen die Herzschlagfrequenz ist, wird bevorzugt das vom Körper ausgehende Licht zusätzlich oder alternativ nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert. Durch ein solches Lock-In-Verfahren wird Bezug genommen auf die pulsierende Eigenschaft des Systems als Folge des Herzschlags, was sich in variierenden Geometrien, Drücken und Temperaturen sowie in sich daraus ergebenden variierenden Konzentrationen des Analyten niederschlägt. Insbesondere wird das vom Körper ausgehende Licht nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren sowohl korreliert zur Pulswiederfrequenz des eingestrahlten Probelichts als auch korreliert zur Herzschlagfrequenz detektiert.In a particularly suitable measurement method, the light emanating from the body is detected according to a lock-in method, correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed light and/or sample light. In other words, a lock-in amplifier is set to the appropriate pulse repetition rate. This allows interfering backgrounds in the measurement signal eliminated and the desired to be separated for detecting changes. Since another periodic property in a biological body of an animal or human is the heartbeat rate, the light emanating from the body is preferably additionally or alternatively detected according to a lock-in method correlated to a heart rate of the biological body. Such a lock-in procedure references the pulsatile nature of the system as a result of the heartbeat, which is reflected in varying geometries, pressures and temperatures and resulting varying concentrations of the analyte. In particular, the light emanating from the body is detected both correlated to the pulse repetition frequency of the irradiated test light and correlated to the heartbeat frequency according to a double-lock-in method.

Bevorzugt wird der Körper mit einer durchstimmbaren Lichtquelle, insbesondere mit einem Halbleiterlaser, z.B. einem Quantenkaskadenlaser oder einem Interbandkaskadenlaser, bestrahlt. Auch für das Probelicht wird zweckmäßigerweise eine durchstimmbare Lichtquelle, insbesondere ein Quantenkaskadenlaser herangezogen. Insbesondere ein Quantenkaskadenlaser ist in der Lage, mit hoher Güte schmalbandig eine Wellenlänge zu emittieren. Zugleich weist ein derartiger Laser eine Durchstimmbarkeit von etwa 20% der Zentralwellenlänge auf. Beispielsweise kann ein Quantenkaskadenlaser als Anregungslichtquelle eingesetzt sein, der durchstimmbar Licht mit einer Wellenlänge zwischen 8 µm und 10 µm emittiert. Als Probelichtquelle kann ein Halbleiterlaser eingesetzt werden, der beispielsweise im Bereich zwischen 2 µm und 3 µm emittieren kann. Es können aber auch Lichtquellen mit Festwellenlängen insbesondere für die Probelichtquelle verwendet werden.The body is preferably irradiated with a tunable light source, in particular with a semiconductor laser, e.g. a quantum cascade laser or an interband cascade laser. A tunable light source, in particular a quantum cascade laser, is also expediently used for the test light. In particular, a quantum cascade laser is able to emit a narrow-band wavelength with high quality. At the same time, such a laser has a tunability of about 20% of the central wavelength. For example, a quantum cascade laser can be used as the excitation light source, which emits tunable light with a wavelength between 8 μm and 10 μm. A semiconductor laser can be used as the test light source, which can emit, for example, in the range between 2 μm and 3 μm. However, light sources with fixed wavelengths can also be used, in particular for the test light source.

In einer anderen Variante wird zur Beleuchtung des Körpers eine breitbandig emittierende Lichtquelle eingesetzt. Der jeweils einzustrahlende Wellenlängenbereich kann dann beispielsweise durch Filterung selektiv ausgewählt werden. Als eine im IR-Bereich oder in einem IR-Teilbereich emittierende Lichtquelle kann insbesondere eine Wärmequelle eingesetzt sein. Eine solche Wärmequelle erlaubt eine ad hoc Einstrahlung eines ganzen Wellenlängenbereichs. Allerdings sind die Intensitäten breitbandig emittierender Lichtquellen in der Regel gegenüber durchstimmbaren, bei einer konkreten Wellenlänge emittierenden Lichtquelle niedriger und zeigen eine geringere Güte.In another variant, a broadband light source is used to illuminate the body. The respective wavelength range to be irradiated can then be selected selectively, for example by filtering. In particular, a heat source can be used as a light source emitting in the IR range or in an IR sub-range. Such a heat source allows ad hoc irradiation of an entire wavelength range. However, the intensities of broadband emitting light sources are generally lower than tunable light sources emitting at a specific wavelength and show a lower quality.

Vorteilhafterweise wird als Analyt Glucose betrachtet und als Messgröße der Glucose deren Konzentration bestimmt. Insbesondere kann das Verfahren insofern angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel, also die Konzentration von Glucose im Blut, zu ermitteln. Zur jeweiligen Messung am Körper eignet sich insbesondere das Handgelenk, ein Unterarm, ein Unterschenkel oder das Ohrläppchen, da dort Blutgefäße einfach zugänglich sind. Durch Einstrahlung von Licht im Fingerprint-Bereich gelangt man über verschiedene Hautschichten ohne Glucose in Bereiche mit interstitiellem Wasser, also mit Glucose, durch Fettgewebe (ohne Glucose) und durch Gefäße (mit Glucose). Es hat sich gezeigt, dass die Konzentration von Glucose im interstitiellen Wasser mit einer gewissen Zeitverzögerung der Konzentration von Glucose in Blut, also dem Blutzuckerspiegel, entspricht. Soll Glucose als Analyt bestimmt werden, so ist zweckmäßigerweise zur Anregung ein Bereich zwischen 6 µm und 11 µm gewählt, in dem das Glucose-Molekül charakteristische Ringdeformationsschwingungen zeigt. Durch eine insbesondere schmalbandige, spektral durchstimmbare Wahl des eingestrahlten Lichts, die auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten ausgerichtet ist, kann die Selektivität des Verfahrens weiter verbessert werden. Zur Abfrage der Signaturen der entsprechenden Kombinationsschwingungen wird das ausgehende Licht bevorzugt bei Wellenlängen zwischen 2,2 µm und 2,4 µm analysiert. Dort liegen für das Glucose-Molekül Kombinationsschwingungen aus Ringdeformationsschwingungen und C-H-Streckschwingungen. Zudem ist hier ein erhöhter Transmissionsgrad in wasserhaltigen Geweben gegeben.Advantageously, glucose is considered as the analyte and its concentration is determined as the measured variable of the glucose. In particular, the method can be used to determine the blood sugar level, ie the concentration of glucose in the blood. The wrist, a forearm, a lower leg or the earlobe are particularly suitable for the respective measurement on the body, since blood vessels are easily accessible there. By irradiating light in the fingerprint area, you can reach areas with interstitial water, i.e. with glucose, through fatty tissue (without glucose) and through vessels (with glucose) via different skin layers without glucose. It has been shown that the concentration of glucose in the interstitial water corresponds to the concentration of glucose in the blood, i.e. the blood sugar level, with a certain time lag. If glucose is to be determined as the analyte, a range between 6 μm and 11 μm is expediently selected for excitation, in which the glucose molecule shows characteristic ring deformation oscillations. The selectivity of the method can be further improved by selecting, in particular, a narrow-band, spectrally tunable choice of the incident light, which is aligned with a specific absorption signature of the analyte. To query the signatures of the corresponding combination vibrations, the outgoing light is preferably analyzed at wavelengths between 2.2 μm and 2.4 μm. There are combination vibrations of ring deformation vibrations and C-H stretching vibrations for the glucose molecule. In addition, there is an increased degree of transmission in water-containing tissues.

In einer zweckmäßigen Ausgestaltung wird zusätzlich Probelicht bei Wellenlängen 2,2 µm und 2,4 µm (Kombinationsschwingungen des Glucose-Moleküls) und/oder Probelicht zwischen 3,1 µm und 3,6 µm (weitere Fundamentalschwingung = C-H-Streckschwingungen des Glucose-Moleküls), wodurch das Messsignal für die Beobachtung der Signatur der Kombinationsschwingung wie vorbeschrieben weiter verbessert wird. Die Auswertungen und Durchführungen erfolgen hierbei bevorzugt entsprechend den vorbeschriebenen Varianten a), b) oder c), wobei also insbesondere die Emissionen im Bereich der C-H-Streckschwingungen oder im Bereich der entsprechenden Kombinationsschwingungen des Glucose-Moleküls beobachtet und analysiert werden.In an expedient embodiment, additional test light at wavelengths of 2.2 µm and 2.4 µm (combination vibrations of the glucose molecule) and/or test light between 3.1 µm and 3.6 µm (further fundamental vibration = C-H stretching vibrations of the glucose molecule ), whereby the measurement signal for the observation of the signature of the combination vibration is further improved as described above. The evaluations and implementations are preferably carried out according to the variants a), b) or c) described above, with the emissions in the area of the C-H stretching vibrations or in the area of the corresponding combination vibrations of the glucose molecule being observed and analyzed in particular.

Bevorzugt umfasst die Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers. Bei einem Analyten in Blut bieten hierzu gegebenenfalls die verschiedenen Konzentrationen in Arterien und Venen eine geeignete Möglichkeit zu einer Kalibrierung. Auch kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die Konzentrationen des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut zueinander korreliert sind. Auch kann der Patient zu einer inneren Kalibrierung insbesondere im Falle von Glucose den Analyten zu sich nehmen und nachfolgend der zeitliche Verlauf des Anstiegs der Konzentration des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut beobachtet werden. In einer anderen oder zusätzlichen Variante wird zur Festlegung eines Wertes der Messgröße des Analyten auf eine externe Kalibrierung zurückgegriffen. Beispielsweise kann dem Körper eine Körperflüssigkeit oder ein Körpergewebe mit einer bestimmten Konzentration eines Analyten entnommen und extern mit der für das angegebene Verfahren vorgesehenen Messapparatur untersucht werden. Bei der nicht-invasiven Messung unmittelbar am lebenden Körper wird dann ein Bezug zwischen dem erfassten Messsignal und dem aus der externen Messung bekannten Messsignal hergestellt und hieraus auf den konkreten Wert der im Körper erfassten Messgröße des Analyten geschlossen.The determination of the value of the measured variable in a specific structure of the body preferably includes an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at a different observation site on the body. In the case of an analyte in blood, the different concentrations in arteries and veins may offer a suitable option for calibration. The fact that the concentrations of the analyte in the interstitial water and in blood are correlated to one another can also be exploited. Also, the patient can undergo an internal calibration particularly in the case of glucose, ingest the analyte and then monitor the time course of the increase in the concentration of the analyte in interstitial water and blood. In another or additional variant, an external calibration is used to determine a value of the measured variable of the analyte. For example, a body fluid or body tissue with a specific concentration of an analyte can be removed from the body and examined externally using the measuring apparatus provided for the specified method. In the case of the non-invasive measurement directly on the living body, a relationship is established between the measurement signal recorded and the measurement signal known from the external measurement, and from this the specific value of the measurement variable of the analyte recorded in the body is inferred.

Die zweite Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, umfassend eine Lichtquelle zur Bestrahlung des Körpers mit Licht eines zur Anregung wenigstens einer Fundamentalschwingung des Analyten abgestimmten ersten Wellenlängenbereichs, einen Detektor zur Erfassung von vom Körper ausgehenden Lichts, und eine Steuereinheit, die eingerichtet ist, im erfassten Licht die Signatur wenigstens einer mit der angeregten Fundamentalschwingung gekoppelten Kombinationsschwingung des Analyten zu identifizieren und aus einer Eigenschaft der Signatur auf die Messgröße des Analyten zu schließen.The second object is achieved according to the invention by a device for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, comprising a light source for irradiating the body with light of a first wavelength range tuned to excite at least one fundamental oscillation of the analyte, a detector for detecting from Body of outgoing light, and a control unit that is set up to identify the signature of at least one coupled to the excited fundamental vibration combination vibration of the analyte in the detected light and to infer the measured variable of the analyte from a property of the signature.

Bevorzugt ist zusätzlich eine Probelichtquelle umfasst, die zur Bestrahlung des Körpers mit Probelicht aus einem zur Anregung der wenigstens einen Kombinationsschwingung abgestimmten zweiten Wellenlängenbereich eingerichtet ist und/oder eine Probelichtquelle umfasst, die zur Bestrahlung des Körpers mit Probelicht aus einem zur Anregung einer weiteren Fundamentalschwingung der Kombinationsschwingung abgestimmten dritten Wellenlängenbereich eingerichtet ist.A test light source is preferably also included, which is set up for irradiating the body with test light from a second wavelength range tuned to excite the at least one combination oscillation and/or includes a test light source which is used for irradiating the body with test light from a range for exciting a further fundamental oscillation of the combination oscillation tuned third wavelength range is set up.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den auf die Vorrichtung gerichteten Unteransprüchen. Dabei können die für das Verfahren jeweils genannten Vorteile sinngemäß auf die Vorrichtung übertragen werden.Further advantageous configurations emerge from the dependent claims directed to the device. The advantages mentioned in each case for the method can be transferred analogously to the device.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt:

1: schematisch eine Vorrichtung 1 zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper und
2: die Absorptionscharakteristik von Glucose im LWIR- und im SWIR-Bereich.

An embodiment of the invention is explained in more detail with reference to a drawing. It shows:

1 : schematically a device 1 for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body and
2 : the absorption characteristics of glucose in the LWIR and in the SWIR region.

1 zeigt schematisch eine Vorrichtung 1 zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem menschlichen Körper mittels des vorbeschriebenen Verfahrens. Insbesondere ist die dargestellte Vorrichtung 1 zur Bestimmung der Konzentration von Glucose ausgebildet. Als Teil des menschlichen Körpers 3 wird zur Untersuchung Haut mit einer Lichtquelle 6 und mit einer Probelichtquelle 7 bestrahlt. Sowohl die Lichtquelle 6 als auch die Probelichtquelle 7 sind als durchstimmbare Halbleiterlaser 8 ausgebildet. Zur Erfassung eines von der bestrahlten Haut 4 ausgehenden Messsignals ist ein Detektor 10 vorgesehen. Dieser Detektor 10 ist einmal in Rückstreu- bzw. Reflexionsgeometrie R und einmal in Transmissionsgeometrie T dargestellt. 1 1 schematically shows a device 1 for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a human body by means of the method described above. In particular, the device 1 shown is designed to determine the concentration of glucose. As part of the human body 3, skin is irradiated with a light source 6 and with a test light source 7 for examination. Both the light source 6 and the sample light source 7 are designed as tunable semiconductor lasers 8 . A detector 10 is provided for detecting a measurement signal emanating from the irradiated skin 4 . This detector 10 is shown once in backscatter or reflection geometry R and once in transmission geometry T. FIG.

Die Lichtquelle 6 erzeugt zur Messung von Glucose in der Haut 4 gepulstes Licht 12, welches im Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls zwischen 8 µm und 11 µm durchstimmbar ist. Mittels der Probelichtquelle 7 wird zusätzlich gepulstes Probelicht 14 erzeugt, welches um eine Wellenlänge von 2,3 µm durchstimmbar ist. Insbesondere wird über die Probelichtquelle 7 Licht 14 erzeugt, welches auf die Zentralwellenlängen 2280 nm und 2326 nm der Kombinationsschwingungen des Glucose-Moleküls von Ringdeformations- und C-H-Streckschwingungen eingestellt ist. Licht 12 der Lichtquelle 6 und Probelicht 14 der Probelichtquelle 7 werden über einen Abbildungsstrahlengang 17 gemeinsam in die Haut 4 fokussiert. Über die Fokuslage ergibt sich das Absorptions- bzw. Messvolumen. Vom Körper 3 ausgehendes Licht, insbesondere Probelicht 14, wird in Transmissionsgeometrie T oder in Reflexions- bzw. Rückstreugeometrie R mit dem Detektor 10 beobachtet. Zusätzlich oder alternativ zum Probelicht 14 wird ein mittels der Probelichtquelle 9 erzeugtes Probelicht 13 eingestrahlt. Auch die Probelichtquelle 9 ist beispielsweise als ein Halbleiterlaser 8 ausgebildet. Das Probelicht 13 ist um eine Wellenlänge von 3,4 µm durchstimmbar. Das Probelicht 13 ist insofern auf die den C-H-Streckschwingungen zugeordneten Banden abgestimmt. Zur Abtrennung des Messlichts 14 gegenüber dem Licht 12 oder dem Licht 13, oder zur Selektion der Wellenlängen von Messlicht 14, Probelicht 12 oder Probelicht 13 sind geeignete Filterelemente bzw. Strahlteiler eingesetzt, die nicht separat kenntlich gemacht sind.To measure glucose in the skin 4, the light source 6 generates pulsed light 12, which can be tuned between 8 μm and 11 μm in the fingerprint region of the glucose molecule. By means of the test light source 7, additional pulsed test light 14 is generated, which can be tuned by a wavelength of 2.3 μm. In particular, light 14 is generated via the sample light source 7, which is adjusted to the central wavelengths 2280 nm and 2326 nm of the combination vibrations of the glucose molecule of ring deformation and C-H stretching vibrations. Light 12 from the light source 6 and test light 14 from the test light source 7 are focused together into the skin 4 via an imaging beam path 17 . The absorption or measurement volume results from the focal position. Light emanating from the body 3, in particular sample light 14, is observed with the detector 10 in transmission geometry T or in reflection or backscatter geometry R. In addition or as an alternative to the test light 14, a test light 13 generated by the test light source 9 is irradiated. The test light source 9 is also designed as a semiconductor laser 8, for example. The sample light 13 can be tuned by a wavelength of 3.4 μm. In this respect, the test light 13 is tuned to the bands assigned to the C-H stretching vibrations. To separate the measuring light 14 from the light 12 or the light 13, or to select the wavelengths of the measuring light 14, test light 12 or test light 13, suitable filter elements or beam splitters are used, which are not marked separately.

Das Licht 12 der Lichtquelle 6 dringt in die Haut 4 bis etwa 100 µm ein. Dort im Gewebe bzw. im interstitiellen Wasser enthaltene Glucose wird selektiv im Fingerprint-Bereich angeregt. Infolgedessen ändert sich die Besetzungszahl der Fundamental- bzw. Gerüstschwingungen des Glucose-Moleküls. Insbesondere werden CCH/OCH-Ringdeformationsschwingungen des Glucose-Moleküls angeregt. Diese wechselwirken mit den Streckschwingungen der C-H-Bindungen des Glucose-Moleküls und erzeugen Kombinationsschwingungen. Über das Probelicht 14 werden die Absorptions- und Streueigenschaften des Glucose-Moleküls im Bereich einer Kombinationsschwingung aus einer Ringdeformationsschwingung und C-H-Streckschwingungen abgefragt. Über das Probelicht 13 werden die Schwingungsbanden der C-H-Streckschwingungen abgefragt. Insbesondere werden die Veränderungen des Probelichts 14 und/oder des Probelichts 12 bzw. von Emissionslicht dieser Wellenlängen im Detektor 10 infolge der Einstrahlung des Lichts 12 beobachtet und als Messsignal verwendet, aus dem die Glucose-Konzentration extrahiert wird. Die Messung kann mit durchstimmbaren Lichtquellen durchgeführt werden, wobei die entsprechenden Wellenzahlen aufeinander mit einer festen Beziehung eingestellt sind (synchroner Fall) oder unabhängig voneinander durchgestimmt werden (asynchroner Fall).The light 12 from the light source 6 penetrates the skin 4 to about 100 μm. Glucose contained in the tissue or in the interstitial water is selectively stimulated in the fingerprint area. As a result, the occupation number of the fundamental or framework vibrations of the glucose molecule changes. In particular, CCH/OCH ring deformation vibrations of the glucose molecule are excited. These interact with the stretching vibrations of the CH bonds of the glucose molecule and generate combination vibrations gen. About the test light 14, the absorption and scattering properties of the glucose molecule are queried in the range of a combination vibration from a ring deformation vibration and CH stretching vibrations. The vibration bands of the CH stretching vibrations are queried via the test light 13 . In particular, the changes in the test light 14 and/or the test light 12 or emission light of these wavelengths are observed in the detector 10 as a result of the irradiation of the light 12 and used as a measurement signal from which the glucose concentration is extracted. The measurement can be performed with tunable light sources, with the respective wavenumbers tuned to each other with a fixed relationship (synchronous case) or tuned independently (asynchronous case).

Um die Variation des Probestrahls 14 extrahieren zu können, wird die Lichtquelle 6 abwechselnd ein- und ausgeschaltet, wobei das Probelicht 14 in dem Detektor 10 beobachtet wird. Die Veränderung des Probelichts 14 bei eingeschalteter Lichtquelle 6 wird gegenüber dem Probelicht 14 bei ausgeschalteter Lichtquelle 6 beobachtet. Die festgestellte Variation wird zur quantitativen Ermittlung der Konzentration der Glucose verwendet. Je mehr Glucose im beobachteten Gewebebereich vorhanden ist, desto größer wird die Variation des Probelichts 14 gegenüber dem ausgeschalteten Zustand der Lichtquelle 6 sein.In order to be able to extract the variation of the sample beam 14, the light source 6 is alternately switched on and off, with the sample light 14 being observed in the detector 10. The change in the test light 14 when the light source 6 is switched on is observed compared to the test light 14 when the light source 6 is switched off. The variation found is used to quantify the concentration of glucose. The more glucose is present in the observed tissue area, the greater the variation of the sample light 14 compared to the switched-off state of the light source 6 will be.

Zur Bestimmung der Glucose-Konzentration kann eine externe Kalibration vorgenommen werden. Auch kann durch Veränderung der Fokuslage in der Haut 4 bzw. durch Verschiebung des Beobachtungsortes mit dem sich ändernden Messsignal eine intrinsische Kalibration in Kenntnis der anatomischen Gegebenheiten erfolgen. Aus der Glucose-Konzentration in interstitiellem Wasser kann bei Berücksichtigung einer entsprechenden Zeitverzögerung insbesondere unmittelbar auf die Glucose-Konzentration in Blut und somit auf den Blutzuckerspiegel geschlossen werden.An external calibration can be performed to determine the glucose concentration. By changing the focal position in the skin 4 or by shifting the observation site with the changing measurement signal, an intrinsic calibration can also take place with knowledge of the anatomical conditions. Taking into account a corresponding time delay, the glucose concentration in the blood and thus the blood sugar level can be inferred directly from the glucose concentration in the interstitial water.

Zur Bestimmung der Konzentration der Glucose und zur Ansteuerung der Lichtquellen 6, 7 und des Detektors 10 ist eine Steuereinheit 18 vorgesehen. In dieser sind z.B. ein Lock-in-Verstärker 20 zur korrelierten Erfassung des Messsignals in Bezug auf die Pulswiederholfrequenz der Lichtquelle 6 und/oder der Probelichtquelle 7 bzw. 9 und ein Lock-in-Verstärker 21 zur korrelierten Erfassung des Messsignals mit der Herzschlagfrequenz des untersuchten Patienten vorgesehen.A control unit 18 is provided to determine the concentration of the glucose and to control the light sources 6 , 7 and the detector 10 . This includes, for example, a lock-in amplifier 20 for correlated acquisition of the measurement signal in relation to the pulse repetition frequency of the light source 6 and/or the test light source 7 or 9 and a lock-in amplifier 21 for correlated acquisition of the measurement signal with the heartbeat frequency of the examined patients provided.

In 2 ist die Absorptionscharakteristik von Glucose im LWIR-Bereich und im SWIR-Bereich dargestellt. Im Bereich zwischen 8 µm und 11 µm bzw. zwischen 1200 cm^-1 und 900 cm^-1 wird im LWIR-Bereich der Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls ersichtlich. Etwa symmetrisch um 1400 cm^-1 erscheinen zwei Banden, die fundamentalen Ringdeformationsschwingungen entsprechen. Es hat sich gezeigt, dass die Kombinationsschwingungen dieser beiden Banden mit C-H-Streckschwingungen zu den Schwingungsbanden im SWIR-Bereich bei 2,28 µm und bei 2,32 µm führen. Diese Kombinationsschwingungen werden mit dem Probelicht 14 abgefragt. In diesem Bereich ist die Absorption von Wasser vergleichsweise gering, so dass der Verlust an Messsignal infolge von Absorption in Körper 3 verringert ist.In 2 shows the absorption characteristics of glucose in the LWIR region and in the SWIR region. In the range between 8 µm and 11 µm or between 1200 cm ^-1 and 900 cm ^-1 the fingerprint area of the glucose molecule can be seen in the LWIR area. Roughly symmetrically around 1400 cm ^-1 two bands appear which correspond to fundamental ring deformation modes. It has been shown that the combination vibrations of these two bands with CH stretching vibrations lead to the vibrational bands in the SWIR region at 2.28 µm and at 2.32 µm. These combination vibrations are interrogated with the test light 14 . In this area, the absorption of water is comparatively low, so that the loss of the measurement signal as a result of absorption in body 3 is reduced.

BezugszeichenlisteReference List

11: Vorrichtungcontraption
33: biologischer Körperbiological body
44: Hautskin
66: Lichtquellelight source
77: Probelichtquellesample light source
88th: Halbleiterlasersemiconductor laser
99: Probelichtquellesample light source
1010: Detektordetector
1212: Lichtlight
1313: Probelichttest light
1414: Probelichttest light
1717: Abbildungsstrahlengangimaging beam path
1818: Steuereinheitcontrol unit
2020: Lock-In-Verstärkerlock-in amplifier
2121: Lock-in-Verstärker lock-in amplifier
RR: Reflexions-, RückstreugeometrieReflection, backscatter geometry
TT: Transmissionsgeometrietransmission geometry

Claims

Method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body (3), wherein the body (3) is automatically irradiated locally with light (12) of a first wavelength range tuned to excite at least one fundamental oscillation of the analyte, wherein at least part of the Light (12) penetrates into the body (3) and is absorbed by the analyte with excitation of the at least one fundamental oscillation, light emanating from the body (3) being detected and the signature of at least one combination oscillation of the analyte coupled to the excited fundamental oscillation being identified therein, and whereby the value of the measured variable of the analyte is inferred from a property of the signature.

procedure after claim 1 , wherein the body (3) is additionally irradiated with test light (14) of a second wavelength range tuned to excite the at least one combination vibration and/or with test light (13) of a third wavelength range tuned to excite another fundamental vibration coupled to the combination vibration, and wherein the Signature of the combination vibration in the body (3) emanating light of the second wavelength range and / or the third wavelength range is identified.

procedure after claim 2 , wherein the light emanating from the body is detected in relation to the sample light (14) in a reflection, backscatter or transmission geometry.

Method according to one of the preceding claims, wherein an organic analyte is considered and wherein the fingerprint range of the analyte is selected as the first wavelength range.

Method according to one of the preceding claims, in which the body (3) is irradiated with light (12) from a wavelength range between 6 µm and 16 µm.

Procedure according to one of claims 2 until 5 , wherein the body (3) is irradiated with test light (14) from a wavelength range between 2 µm and 3 µm, and/or with test light (13) from a wavelength range between 3 µm and 4 µm.

Method according to one of the preceding claims, in which the property of the signature of the at least one combination oscillation in the outgoing light is analyzed alternately with and without irradiation of the body (3) with light (12).

Method according to one of the preceding claims, in which the body (3) is irradiated with pulsed light (12).

Procedure according to one of claims 2 until 8th , wherein the body (3) is irradiated with pulsed test light (14).

procedure after claim 8 and 9 , wherein the body (3) is pulsed simultaneously or alternately with light (12) and sample light (14) is irradiated.

Procedure according to one of Claims 8 until 10 , wherein the light emanating from the body (3) is detected correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light (12) and/or to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated test light (14).

Method according to one of the preceding claims, wherein the light emanating from the body (3) is detected correlated to a heart rate of the biological body (3).

Method according to one of the preceding claims, wherein the wavelength of the incident light (12) and/or the wavelength of the sample light (14) varies during the measurement and the property of the signature of the at least one combination oscillation is analyzed for each variation.

Method according to one of the preceding claims, in which a tunable light source, namely a semiconductor laser (8), is used as the light source and/or as the test light source (6, 7).

Method according to one of the preceding claims, in which the light emanating from the body (3) is analyzed spectrally, and in which further spectral signatures of the analyte are taken into account to determine the value of the measured variable.

Method according to one of the preceding claims, wherein glucose is considered as the analyte and its concentration is determined as the measured variable of the glucose.

procedure after Claim 16 , where the body (3) is irradiated with light between 6 µm and 11 µm with the excitation of ring deformation oscillations of the glucose molecule, and where in the outgoing light at wavelengths between 2.2 µm and 2.4 µm the signatures of combination oscillations of ring deformation oscillations and CH stretching vibrations of the glucose molecule are analyzed.

procedure after Claim 17 , wherein the body (3) with additional test light (14) at wavelengths between 2.2 µm and 2.4 µm for exciting combination vibrations from ring deformation vibrations and CH stretching vibrations of the glucose molecule and/or with additional test light at wavelengths between 3, 1 µm and 3.6 µm to excite CH stretching vibrations of the glucose molecule.

Device (1) for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body (3), comprising a light source (6) for irradiating the body (3) with light (12) of a first wavelength range tuned to excite at least one fundamental oscillation of the analyte , a detector (10) for detecting light emanating from the body (3), and a control unit (18) which is set up, in the detected light, the signature of at least one coupled with the excited fundamental oscillation To identify the combination vibration of the analyte and to conclude from a property of the signature on the measured variable of the analyte.

Device (1) after claim 19 , wherein a test light source (7) is additionally included, which is set up for irradiating the body (3) with test light (14) from a second wavelength range tuned to excite the at least one combination oscillation, and/or an additional test light source (9) is included , which is set up for irradiating the body (3) with test light (13) from a third wavelength range tuned to excite another fundamental oscillation of the combination oscillation.

Device (1) after claim 19 or 20 , The light source (6) being tunable in a wavelength range with wavelengths between 6 μm and 16 μm.

Device (1) after claim 20 or 21 , wherein the test light source (7) can be tuned in a wavelength range with wavelengths between 2 μm and 3 μm, and/or the further test light source can be tuned in a wavelength range with wavelengths between 3 μm and 4 μm.

Device (1) according to one of claims 19 until 22 , wherein the control unit (18) is set up to analyze the property of the signature of the at least one combination oscillation in the outgoing light alternately with and without irradiation of the body with light (12).

Device (1) according to one of claims 19 until 23 , wherein the light source (6) and/or the sample light source (7) can be operated in a pulsed manner.

Device (1) after Claim 24 , wherein the control unit (18) is set up to control the light and sample light source (6, 7) in such a way that the body (3) is irradiated in a pulsed manner simultaneously or alternately with light (12) and sample light (18).

Device (1) according to one of claims 19 until 25 , wherein the detector (10) is assigned a lock-in amplifier (20) which is set up to correlate the light emanating from the body (3) with the pulse repetition frequency of the pulsed light (12) and/or the pulsed test light (14 ) to detect.

Device (1) according to one of claims 19 until 26 , wherein the detector (10) is assigned a lock-in amplifier (21) which is set up to detect the light emanating from the body (3) correlated to a heart rate of the biological body (3).

Device (1) according to one of claims 19 until 27 , wherein the control unit (18) is set up to vary the wavelength of the incident light (12) and/or the wavelength (14) of the sample light (14) during the measurement and to analyze the property of the signature of the at least one combination oscillation for each variation .

Device (1) according to one of claims 19 until 28 , A tunable light source, namely a quantum cascade laser (8), being used as the light source and/or as the test light source (6, 7).

Device (1) according to one of claims 19 until 29 , wherein the control unit (18) is set up to determine the concentration of glucose as a measured variable.

Device (1) after Claim 30 , wherein the control unit (18) is set up to irradiate the body (3) with light (12) between 6 µm and 11 µm with the stimulation of ring deformation oscillations of the glucose molecule, and in the outgoing light at wavelengths between 2.2 µm and 2 .4 µm and/or at wavelengths between 3.1 µm and 3.6 µm to analyze the signatures of combination vibrations from ring deformation vibrations and CH stretching vibrations of the glucose molecule.

Device (1) after Claim 31 , wherein the control unit (18) is set up, the body (3) with additional test light (14) at wavelengths between 2.2 microns and 2.4 microns to excite combination vibrations of ring deformation vibrations and CH stretching vibrations of the glucose molecule and / or between 3.1 µm and 3.6 µm to excite CH stretching vibrations of the glucose molecule.